DE69725860T2

DE69725860T2 - PLAN ZUR VERABREICHUNG VON H+, K+-ATPase INHIBITOREN

Info

Publication number: DE69725860T2
Application number: DE69725860T
Authority: DE
Inventors: Christer Cederberg; George Sachs
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2017-06-19
Also published as: CZ298213B6; EE9800435A; SK165598A3; ATE252885T1; NO323295B1; DE69725860D1; IL127542A0; RS49590B; IL127542A; JP2000512993A; PL189716B1; CZ420398A3; US20090036494A1; RU2203662C2; SK284204B6; BR9709838A; WO1997048380A1; TR199802647T2; IS2216B; HK1018590A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neues Verabreichungsprogramm für Protonenpumpen-Inhibitoren, d. h. H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitoren. Das neue Verabreichungsprogramm ergibt ein verlängertes Blutplasmakonzentrationsprofil der pharmazeutischen Substanz, d. h. der Protonenpumpen-Inhibitoren, und dadurch eine verbesserte Inhibierung der Magensäuresekretion und eine verbesserte therapeutische Wirkung. Im einzelnen betrifft die Erfindung die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe bei der Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten. Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Form einer Dosisform, die für eine verlängerte und konstante Freisetzung im Dünn- und/oder Dickdarm (aber nicht im Magen) sorgt, oder einer Dosisform, die den säurelabilen H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitor in zwei oder mehr diskreten Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 4 Stunden im Dünn- und/oder Dickdarm (aber nicht im Magen) freigibt. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung derartigeer Zubereitungen.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
Beispiele für säurelabile H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitoren, die auch als Protonenpumpen-Inhibitoren bezeichnet werden, sind unter den Freinamen Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol und Leminoprazol bekannte Verbindungen. Einige dieser Verbindungen werden in EP-A1-0005129, WO94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 und GB 2163747 beschrieben.
Diese pharmazeutischen Substanzen eignen sich zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen durch Regulierung der Magensäuresekretion im letzten Schritt des säuresekretorischen Wegs und reduzieren somit die basale und stimulierte Magensäuresekretion unabhängig vom Stimulus. In allgemeinerem Sinne können sie zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und Menschen verwendet werden, einschließlich z. B. Refluxoesophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und Zollinger-Ellison-Syndrom. Des weiteren können sie zur Behandlung von anderen gastrointestinalen Störungen verwendet werden, bei denen eine magensäurehemmende Wirkung wünschenswert ist, z. B. bei Patienten unter NSAID-Therapie, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non Ulcer Dyspepsia) und bei Patienten mit symptomatischem gastrooesophagealem Reflux. Sie können auch bei Intensivpatienten, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ zur Verhinderung von Magensäureaspiration und zur Prävention und Behandlung von Streßulcusbildung verwendet werden. Ferner können sie bei der Behandlung von Psoriasis sowie bei der Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten verwendet werden.
Bei allen diesen Krankheiten ist die therapeutische Regulierung der Magensäuresekretion von grundlegender Bedeutung, jedoch sind der Grad und die Dauer der Säurehemmung, die für eine optimale klinische Wirkung erforderlich sind, noch nicht ganz verstanden.
Die Dauer der Säurehemmung eines Protonenpumpen-Inhibitors, wie beispielsweise Omeprazol, beläuft sich trotz einer Halbwertszeit von nur 0,5 – 1 Stunde auf 3 – 4 Tage (Lind et al., Gut 1983; 24: 270–276). Dieser fehlende zeitliche Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Omeprazol und dem Grad der Säurehemmung ist auf die lange anhaltende Bindung des aktiven Inhibitors an die Magensäurepumpe zurückzuführen.
Protonenpumpen-Inhibitoren, wie das oben besprochene Omeprazol, werden im allgemeinen je nach der gastrointestinalen Störung sowie der Schwere der Krankheit in Form einer einzigen Tagesdosis von 20 mg bis 40 mg verabreicht. Bei der Behandlung von Zollinger-Ellison-Syndrom sind höhere Dosierungen von 60–120 mg/Tag und bis zu 360 mg/Tag verwendet worden. Im allgemeinen verabreicht man dem Patienten den Protonenpumpen-Inhibitor über einen Zeitraum von 2–4 Wochen, manchmal bis zu 8 Wochen. Omeprazol wird auch schon viele Jahre lang als Erhaltungstherapie für peptische Ulkuskrankheit und Refluxoesophagitis eingesetzt.
Trotz der langen Dauer der Säurehemmung führt eine einmalige tägliche Verabreichung zu einer nur 70– 80%igen Inhibierung des maximalen Säureausstoßes vor der nächsten Dosis. Die Ergebnisse aus Helicobacterpylori-Eradikationsstudien haben eine verbesserte Wirksamkeit bei zweimaliger täglicher Verabreichung in Kombination mit antimikrobiellen Mitteln gezeigt. Auch die Behandlung von schwerem GORD wird durch geteilte Dosen im Vergleich zu einmaliger täglicher Verabreichung verbessert. Diese verbesserten klinischen Wirkungen sind auf längere Zeiträume hoher Säurehemmung zurückzuführen.
Wenngleich Protonenpumpen-Inhibitoren kovalent wirken, hängt die Wirksamkeit von aktiven Pumpen ab, und es gibt zwei Arten von Pumpen, aktive und passive. Nur aktive Pumpen werden kovalent inhibiert. Die inaktiven Pumpen werden im Lauf des Tages rekrutiert, so daß die Wirksamkeit eines Säureinhibitors sich bei einmaliger täglicher Behandlung 72 Stunden lang verbessert, wobei ein stationärer Zustand als Balance zwischen der Inhibierung von aktiven Pumpen und der de-novo-Biosynthese oder Aufhebung der Hemmung erreicht wird.
Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreigabe, die Blutplasmaspiegel von 6–12 Stunden ergibt (auf einem von mehreren Wegen), werden zur Hemmung eines größeren Teils der Protonenpumpen führen und sollten eine wirksamere Hemmung der Säuresekretion ergeben, was zu verbesserter Wirksamkeit bei GORD, einer schnelleren Heilung von Magengeschwüren und einer verbesserten Eradikation von H. pylori führt.
Nähere Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt zwei Graphen. Diese zeigen die Unterschiede zwischen der einmaligen täglichen Verabreichung und der Verabreichung von zwei aufeinanderfolgenden Dosen innerhalb von 3 Stunden.
Kurze Darstellung der Erfindung
Die Erfindung ist wie in den Ansprüchen definiert.
Bei einem Programm mit einmaliger täglicher Verabreichung beläuft sich der Maximaleffekt von Omeprazol 24 Stunden nach Verabreichung auf etwa 75 bis 80% (Lind et al., 1986, Scand. J. Gastroenterol. (Suppl. 118): 137–8 und Lind et al., 1988, Scand. J. Gastroenterol. 13; 1259–66), d. h. 24 Stunden nach Verabreichung sind etwa 20 bis 25% des maximalen Magensäuresekretionsvermögens vorhanden. Selbst bei Verwendung einer erhöhten Dosismenge des Protonenpumpen-Inhibitors (siehe Lind et al.) ist die maximale Magensäurehemmung auf etwa 80% beschränkt.
Aufgrund der bekannten Dosisabhängigkeit der Magensäurehemmung ist bisher empfohlen worden, die Dosis des Protonenpumpen-Inhibitors anfangs zu erhöhen, wenn sich eine schwache oder gar keine Reaktion auf die Therapie ergibt.
Es wurde nun erfindungsgemäß vorgeschlagen, das Plasmakonzentrationsprofil von Protonenpumpen-Inhibitoren zu verlängern und dadurch deren therapeutische Wirkung zu verbessern. Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung wird das verlängerte Plasmaprofil durch einmalige tägliche Verabreichung einer Dosisform, die den Protonenpumpen-Inhibitor in diskreten Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 4 Stunden im Dünn- und/oder Dickdarm (aber nicht im Magen) freigibt. Ein verlängertes Plasmaprofil eines Protonenpumpen-Inhibitors kann man auch durch aufeinanderfolgende Verabreichungen von zwei oder mehr Einheitsdosen mit Intervallen von 0,5 bis 4 Stunden erreichen.
Nähere Beschreibung der Erfindung
Die Säuresekretion durch die Magenschleimhaut ist eine Eigenschaft der Parietalzelle. Während die funktionelle Regulierung dieser Zelle ein komplizierter Prozeß ist, an dem mehrere verschiedene Zelltypen mit verschiedenen Rezeptoren beteiligt sind, ist der Säuretransport per se die Eigenschaft einer einzigen ATPase vom P-Typ, der Magen-H⁺, K⁺-ATPase. Daher beinhaltet eine wirksame therapeutische Kontrolle der Säuresekretion entweder die Blockade von Rezeptoren oder die Hemmung der Magen-H⁺,K⁺-ATPase. Die vorliegende Erfindung betrifft Protonenpumpen-Inhibitoren und deren Reaktion mit der Magensäurepumpe. Die Plasmahalbwertszeit der Protonenpumpen-Inhibitoren ist recht kurz. Der verabreichte Protonenpumpen-Inhibitor reagiert mit den aktiven Magensäurepumpen, die während dieser Zeit für die Inhibierung verfügbar sind. Während dieser Zeit werden nicht inhibierte, inaktive Pumpen vorhanden sein, und Pumpen werden sich nach Biosynthese und Aufhebung der Hemmung erholen. Daher werden durch ein wiederholtes Programm oder eine Dosisform, die für ein verlängertes Plasmaprofil der Protonenpumpen-Inhibitoren sorgt, erholte Pumpen sowie nicht inhibierte Pumpen, die zuvor nicht verfügbar waren, mit der neu verabreichten Dosis oder dem Puls pharmazeutischer Substanz oder der kontinuierlich freigegegebenen Substanz reagieren.
Durch Verabreichung einer pharmazeutischen Dosisform mit verlängerter Wirkstofffreigabe kann die Plasmakonzentration der pharmazeutischen Substanz über einen verlängerten Zeitraum auf einem hohen Niveau gehalten werden. Infolgedessen wird sich die Zahl der durch den Protonenpumpen-Inhibitor gehemmten Pumpen erhöhen und eine effizientere therapuetische Kontrolle der Säuresekretion erhalten werden.
Von Interesse für die neue Verabreichung mit einem Programm mit wiederholter Verabreichung sowie für die ein verlängertes Plasmaprofil ergebenden Zubereitungen/Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
Het₁ für
oder
steht,
Het₂ für
steht,
X =
worin
N in der Benzimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R₆-R₉ substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann;
R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
R₆' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht;
R₆-R₉ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R₆-R₉ gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden;
R₁₀ für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R₃ eine Alkylenkette bildet und
R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
Die bei dem Verabreichungsprogramm sowie in den Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung kann in neutraler Form oder in Form eines alkalischen Salzes, wie beispielsweise der Mg²⁺-, Ca²⁺-, Na⁺- oder K⁺- Salze, vorzugsweise der Mg²⁺-Salze, verwendet werden. Ferner können die Verbindungen in Form eines ihrer Einzelenantiomere oder als alkalisches Salz des Einzelenantiomers verwendet werden.
Bevorzugte Verbindungen für das erfindungsgemäße Verabreichungsprogram und die erfindungsgemäße orale pharmazeutische Zubereitung sind Omeprazol, ein Magnesiumsalz von Omeprazol oder ein Magnesiumsalz des (-)-Enantiomers von Omeprazol.
Die obigen Verbindungen sind gegenüber Abbau/Transformation in sauren und neutralen Medien empfindlich. Der Abbau wird im allgemeinen durch sauer reagierende Verbindungen katalysiert, und die Wirkstoffe werden mit alkalisch reagierenden Verbindungen stabilisiert. Daher werden die Substanzen, bei denen es sich ja um säurelabile Protonenpumpen-Inhibitoren handelt, am besten durch eine magensaftresistente Schicht vor saurem Magensaft geschützt. Im Stand der Technik werden verschiedene magensaftresistent beschichtete Zubereitungen mit Omeprazol sowie anderen Protonenpumpen-Inhibitoren beschrieben, siehe beispielsweise US-A-4,853,230. In der WO 95/01783 wird eine magensaftresistent beschichtete Tablette von Omeprazol-Magnesiumsalz beschrieben. In der WO 96/01623 wird eine tablettierte Multiple-Unit-Dosisform von Omeprazol beschrieben. Nach bekannten Prinzipien gemäß den Patentschriften US-A-4,853,230, WO 95/01783 und WO 96/01623 hergestellte pharmazeutische Zubereitungen können zur erfindungsgemäßen Verabreichung mit erhöhter Verabreichungsfrequenz verwendet werden.
Eine Einheitsdosis des Protonenpumpen-Inhibitors, beispielsweise 1 – 500 mg, wird mindestens zweimal täglich verabreicht. Die Einheitsdosis kann mit einer Verabreichungsfrequenz von etwa 0,5 – 4 Stunden verabreicht werden; vorzugsweise werden zwei Dosen über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden verabreicht. Geeignete Dosen enthalten beispielsweise 5, 10, 15, 20, 30 und 40 mg der pharmazeutischen Substanz.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung erhält man ein verlängertes Plasmaprofil durch Verabreichung einer Einheitsdosis eines Protonenpumpen-Inhibitors, die den Arzneistoff zwecks Resorption in Dünn- und/oder Dickdarm in diskreten Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5–4 Stunden freigibt.
Alternativ dazu kann man eine orale pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freigabe der pharmazeutischen Substanz über einen Zeitraum von 2– 12 Stunden, vorzugsweise 4–8 Stunden, verabreichen. Eine derartige Zubereitung mit verlängerter Wirkstofffreigabe kann bis zu 500 mg der Substanz enthalten; die Dosen enthalten vorzugsweise etwa 5–100 mg der Substanz und besonders bevorzugt 10–80 mg.
Eine Beschreibung verschiedener Techniken zur Herstellung verschiedener Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe findet sich beispielsweise in M. E. Aulton (Hrsg. Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), S. 316–321).
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele
Die Verabreichung von Omeprazol (Prilosec^®-Kapseln) in einer Menge von 40 mg einmal täglich (um 8.00 Uhr vormittags) bzw. 20 mg zweimal täglich (um 8.00 und 11.00 Uhr vormittags) über einen Zeitraum von fünf aufeinanderfolgenden Tagen wurde hinsichtlich der Wirkung auf die peptonstimulierte Magensäuresekretion und Magenacidität, gemessen an den Tagen 1 bis 3 und an Tag 5 in acht gesunden Probanden verglichen. An den ersten zwei Behandlungstagen war die Zahl der Stunden mit hoher Acidität (pH > 1) bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 20 mg Omeprazol in einem Abstand von 3 Stunden signifikant (p > 0,05) geringer als bei einer einzigen Morgendosis von 40 mg. Außerdem war der Grad der Hemmung des peptonstimulierten Säureausstoßes 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis an den ersten drei Behandlungstagen signifikant höher. Siehe 1. Diese Ergebnisse stützen klar das Konzept, daß verlängerte Plasmaprofile von Omeprazol bei der Optimierung der Kontrolle der Säuresekretion vorteilhaft sind.

Claims

Verwendung eines H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur derartigen oralen Verabreichung, daß durch Verabreichung einer oder mehrerer aufeinanderfolgender oraler Einheitsdosen des H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitors in einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 4 Stunden ein verlängertes Blutplasmaprofil zwecks verbesserter Inhibierung der Magensäuresekretion erhalten wird, wobei es sich bei dem H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor um eine Verbindung der Formel I
worin Het₁ für
steht, Het₂ für
steht, X =
worin N in der Bezimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R₆-R₉ substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann; R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind; R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind; R₆' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht; R₆-R₉ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R6-R9 gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden; R₁₀ für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R₃ eine Alkylenkette bildet und R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind; handelt.
Verwendung eines H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur derartigen oralen Verabreichung, daß durch Verabreichung einer oder mehrerer aufeinanderfolgender oraler Einheitsdosen des H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitors in einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 4 Stunden ein verlängertes Blutplasmaprofil zwecks verbesserter therapeutischer Wirkung bei der Behandlung von mit übermäßiger Magensäuresekretion einhergehenden gastrointestinalen Störungen erhalten wird, wobei es sich bei dem H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitor um eine Verbindung der Formel I gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition handelt.
Verwendung eines H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das verlängerte Blutplasmaprofil dadurch erhalten wird, daß man eine pharmazeutische Zubereitung verabreicht, die das Arzneimittel zur Resorption in zwei oder mehr diskreten Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 4 Stunden freisetzt, wobei es sich bei dem H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitor um eine Verbindung der Formel I gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das verlängerte Blutplasmaprofil dadurch erhalten wird, daß man eine pharmazeutische Zubereitung verabreicht, die den H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitor zur Resorption mit fast konstanter Rate über einen längeren Zeitraum freisetzt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das verlängerte Blutplasmaprofil über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden empfangen wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem H⁺, K⁺-ATPase-Inhibitor um eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Omeprazol, einem alkalischen Salz von Omeprazol, dem (–)-Enantiomer von Omeprazol und einem alkalischen Salz des (–)-Enantiomers von Omeprazol handelt.