RU2203662C2 - РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ Н+, К+-АТФазы - Google Patents
РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ Н+, К+-АТФазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203662C2 RU2203662C2 RU99101081/14A RU99101081A RU2203662C2 RU 2203662 C2 RU2203662 C2 RU 2203662C2 RU 99101081/14 A RU99101081/14 A RU 99101081/14A RU 99101081 A RU99101081 A RU 99101081A RU 2203662 C2 RU2203662 C2 RU 2203662C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- halogen
- atpase
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 0 CC1=Cc2c(*)c(C)c(CS)c(*)c2C1 Chemical compound CC1=Cc2c(*)c(C)c(CS)c(*)c2C1 0.000 description 4
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены: способ введения ингибиторов Н+, К+-АТФазы и способ подавления секреции желудочной кислоты путем введения ингибиторов Н+, К+-АТФазы вышеуказанным способом. В качестве ингибиторов Н +, К+-АТФазы используют, в частности, омепразол, его соли, энантиомеры или соли его энантиомеров. Изобретение позволяет обеспечить продолжительные профили ингибиторов Н+, К+-АТФазы в плазме крови с более высокой степенью ингибирования выброса кислоты в желудке на протяжении 24 ч. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 ил.
Description
Изобретение относится к новому режиму введения ингибиторов протонного насоса, т. е. ингибиторов Н+, К+ -АТФазы. Новый режим введения приводит к продолжительному профилю концентрации фармацевтического вещества в плазме крови, т. е. ингибиторов протонного насоса, приводя таким образом к улучшенному ингибированию секреции желудочной кислоты и улучшенному терапевтическому эффекту. В частности, изобретение относится к использованию фармацевтических препаратов с регулируемым высвобождением при лечении заболеваний, связанных с желудочной кислотой. Фармацевтический препарат находится преимущественно в виде лекарственной формы, которая обеспечивает продолжительное и постоянное высвобождение неустойчивого в кислой среде ингибитора Н+, К+-АТФазы в тонком и/или толстом кишечнике (но не в желудке) или в форме дозировки, которая обеспечивает два или более дискретных импульса высвобождения ингибитора Н+, К+- АТФазы в тонком и/или толстом кишечнике (но не в желудке), разделенных во времени 0,5 - 4 часами. Далее, настоящее изобретение относится к производству таких препаратов.
Предпосылки изобретения
Неустойчивыми в кислой среде ингибиторами H+, К+-АТФазы, называемыми также ингибиторами желудочного протонного насоса, являются, например, соединения, известные под общими названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол. Некоторые из этих соединений описаны, например, в ЕР-А1-0005129, WO 94/27988, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 и GB 2163747.
Неустойчивыми в кислой среде ингибиторами H+, К+-АТФазы, называемыми также ингибиторами желудочного протонного насоса, являются, например, соединения, известные под общими названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол. Некоторые из этих соединений описаны, например, в ЕР-А1-0005129, WO 94/27988, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 и GB 2163747.
Эти фармацевтические вещества полезны для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем контролирования секреции желудочной кислоты на конечной стадии секреторного пути кислоты и таким образом уменьшают базальную и стимулированную секрецию желудочной кислоты независимо от стимула. В более общем смысле, они могут быть использованы для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с желудочной кислотой у млекопитающих и человека, включающих в себя, например, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и синдром Золлингера-Эллисона (ульцерогенная аденома поджелудочной железы). Кроме того, они могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например, у пациентов с терапией НСПВС (нестероидными противовоспалительными средствами), у пациентов с неязвенной диспепсией и у пациентов с заболеванием симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксом. Они могут также быть использованы для пациентов в случаях интенсивной терапии, у пациентов с острым желудочно-кишечным кровотечением верхних отделов, пред- и послеоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предотвращения и лечения стрессового образования язвы. Далее, они могут быть использованы при лечении псориаза, также как и для лечения Helicobacter инфекций и заболеваний, связанных с ними.
Терапевтический контроль секреции желудочной кислоты является основным при всех этих заболеваниях, но степень и длительность ингибирования кислоты, необходимые для оптимального клинического эффекта, не полностью понятны.
Длительность ингибирования кислоты одним ингибитором протонного насоса, таким как, например, омепразол, составляет 3-4 дня, несмотря на то, что период полувыведения препарата из плазмы составляет только 0,5-1 час (Lind et al. , Gut 1983; 24:270-276). Этот недостаток временного соотношения между концентрацией омепразола в плазме и степенью ингибирования кислоты происходит из-за длительно продолжающегося связывания активного ингибитора с желудочным насосом.
Ингибиторы протонного насоса, такие как вышеописанный омепразол, обычно вводятся в виде разовой суточной дозы от 20 до 40 мг в зависимости от желудочно-кишечного расстройства, также как и от тяжести заболевания. При лечении синдрома Золлингера-Эллисона применяются более высокие дозировки 60-120 мг/сутки и до 360 мг/сутки. Обычно ингибитор протонного насоса вводится пациенту в течение 2-4 недель, в некоторых случаях до 8 недель. Омепразол используется также для поддерживающей терапии при заболевании пептической язвой и гастроэзофагеальным рефлюксом в течение многих лет.
Несмотря на это, продолжительная длительность ингибирования кислоты при дозировании один раз в сутки приводит не более чем к 70-80% ингибированию максимального выброса кислоты перед следующей дозой. Результаты изучения уничтожения Helicobacter pylori показали улучшенную эффективность при дозировании дважды в сутки при комбинировании с противомикробными агентами. Лечение тяжелого GORD также улучшается при разделении доз по сравнению с увеличением разовой суточной дозы. Эти улучшенные клинические эффекты возникают благодаря более продолжительным периодам сильного ингибирования кислоты.
Хотя действие ингибиторов протонного насоса ковалентно, эффективность зависит от активных насосов и существует два пула насосов, активные и неактивные. Только активные насосы ковалентно ингибируются. Количество неактивных насосов пополняется в течение дня, поэтому эффективность ингибирования кислоты повышается в течение 72 часов при лечении один раз в сутки, стабильное состояние достигается как баланс между ингибированием активных насосов и de novo биосинтезом или обращением ингибирования.
Препараты с продолжительным высвобождением, дающие уровни в плазме крови, продолжающиеся от 6-12 часов (посредством любого из нескольких способов), приведут к тому, что гораздо большая часть насосов будет ингибирована и далее это приведет к более эффективному ингибированию секреции кислоты, приводящему к улучшенной эффективности при GORD, более быстрому заживлению язвы желудка и улучшенному уничтожению Н. Pylori.
Подробное описание графических материалов.
На чертеже показаны два графика. Эти графики демонстрируют разницу между назначением один раз в сутки и назначением двух последовательных доз в течение 3 часов.
Краткое изложение сущности изобретения.
При режиме введения один раз в сутки максимальный эффект омепразола составляет от около 75% до 80% через 24 часа после дозы (Lind et al., 1986, Scand. J. Gastroenterol (Suppl. 118):137-8 and Lind et al., 1988. Scand. J. Gastroenterol. 23:1259-66), то есть от около 20% до 25% максимальной секреторной емкости желудочной кислоты присутствует через 24 часа после дозы. Даже если используется увеличенное дозовое количество ингибитора протонного насоса (см. Lind et al.), максимальное ингибирование желудочной кислоты ограничивается приблизительно 80%.
Известная дозовая зависимость ингибирования желудочной кислоты до настоящего времени приводила к рекомендации изначально увеличивать дозу ингибитора протонного насоса, если получен низкий ответ на терапию или отсутствие ответа.
В соответствии с настоящим изобретением теперь предлагается продолжить профиль концентрации в плазме крови ингибиторов протонного насоса и таким образом улучшить их терапевтический эффект. В соответствии с одним аспектом изобретения продолжительный профиль в плазме обеспечивается введением один раз в сутки формы дозировки, которая высвобождает ингибитор протонного насоса с почти постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени. В соответствии с другим аспектом изобретения продолжительный профиль в плазме обеспечивается введением один раз в день формы дозировки, которая в тонком или/и толстом кишечнике (но не в желудке) высвобождает ингибитор протонного насоса дискретными импульсами, разделенными во времени 0,5-4 часами. Возможно также получить продолжительный профиль в плазме ингибитора протонного насоса путем последовательного введения двух или более стандартных доз с интервалами 0,5-4 часа.
Подробное описание изобретения.
Секреция кислоты слизистой оболочкой желудка является свойством париетальной клетки. В то время как функциональное регулирование этой клетки является сложным процессом, включающим в себя несколько различных типов клеток с различными рецепторами, транспорт кислоты сам по себе является свойством одной АТФазы Р-типа, желудочной H+, K+-АТФазы. Поэтому эффективный терапевтический контроль секреции кислоты включает в себя или блокаду рецептора, или ингибирование желудочной H+, K+-АТФазы. Это изобретение относится к ингибиторам протонного насоса и их взаимодействию с насосом желудочной кислоты. Период полувыведения из плазмы ингибиторов протонного насоса относительно короток. Вводимый ингибитор протонного насоса взаимодействует с активными насосами желудочной кислоты, доступными к ингибированию в это время. Неингибируемые, неактивные насосы будут присутствовать в течение этого времени и насосы будут восстановлены после биосинтеза и обращения ингибирования. Поэтому с помощью повторного режима или лекарственной формы, которая обеспечивает продолжительный профиль в плазме ингибиторов протонного насоса, восстановленные насосы, также как и неингибируемые насосы, ранее недоступные, будут взаимодействовать с вновь введенной дозой, или импульсом фармацевтического вещества, или постоянно высвобождаемым веществом.
Посредством введения фармацевтической формы дозировки с продолжительным высвобождением концентрация фармацевтического вещества в плазме может поддерживаться на высоком уровне в течение продолжительного времени. Как результат, количество насосов, ингибируемых ингибитором протонного насоса, будет увеличиваться и будет достигаться более эффективный терапевтический контроль секреции кислоты.
Интересующими соединениями для нового введения с режимом повторного дозирования, также как для препаратов/композиций с регулируемым высвобождением, дающими продолжительный профиль в плазме в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения общей формулы l
где Het1 является
Het2 является
где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R6-R9, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6' является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галоалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или примыкающие группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3 и
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.
где Het1 является
Het2 является
где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R6-R9, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6' является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галоалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или примыкающие группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3 и
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.
Примерами особенно интересных соединений формулы 1 являются
Соединение, использованное в данном режиме введения, также как и в препаратах с регулируемым высвобождением, в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в нейтральной форме или в форме щелочной соли, такой как например соли Мg2+, Са2+, Na+ или К+, преимущественно солей Мg2+. Соединения могут также быть использованы в форме одного из их индивидуальных энантиомеров или щелочной соли одного индивидуального энантиомера.
Соединение, использованное в данном режиме введения, также как и в препаратах с регулируемым высвобождением, в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в нейтральной форме или в форме щелочной соли, такой как например соли Мg2+, Са2+, Na+ или К+, преимущественно солей Мg2+. Соединения могут также быть использованы в форме одного из их индивидуальных энантиомеров или щелочной соли одного индивидуального энантиомера.
Предпочтительными соединениями для данного режима введения и фармацевтического препарата для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением являются омепразол, магниевая соль омепразола или магниевая соль (-)-энантиомера омепразола.
Вышеуказанные соединения подвержены деградации/трансформации в кислой и нейтральной среде. Как правило, деградация катализируется имеющими кислую реакцию соединениями, а активные соединения стабилизируются имеющими щелочную реакцию соединениями. Таким образом, соединения, являющиеся неустойчивыми в кислой среде ингибиторами протонного насоса, лучше всего защищены от контакта с кислотным желудочным соком путем покрытия энтеросолюбильной оболочкой. Существуют различные препараты, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, включающие в себя омепразол, также как и другие ингибиторы протонного насоса, описанные в предпосылках изобретения, смотри, например, US-A 4853230. Покрытая энтеросолюбильной оболочкой таблетка магниевой соли омепразола описана в WO 95/01783. Таблетированная множественная стандартная лекарственная форма омепразола описана в WO 96/01623. Фармацевтические препараты, изготовленные в соответствии с известными принципами, как описано в описаниях US-A 4853230, WO 95/01783 и WO 96/01623, включенных сюда в целом путем ссылок, могут быть применены для введения с увеличенной частотой дозирования в соответствии с настоящим изобретением. Стандартная дозировка ингибитора протонного насоса, например 1-500 мг, вводится по меньшей мере дважды в день. Стандартная дозировка может даваться с частотой дозирования около 0,5-4 часов, преимущественно две дозы даются в течение периода от 2 до 3 часов. Подходящие дозы включают в себя, например, 5, 10, 15, 20, 30 и 40 мг фармацевтического вещества.
В другом воплощении изобретения продолжительный профиль в плазме достигается путем введения стандартной дозы ингибитора протонного насоса, которая высвобождает лекарственное средство для всасывания в тонком и/или толстом кишечнике дискретными импульсами, разделенными во времени 0,5-4 часами.
Альтернативно может вводиться фармацевтический препарат для перорального введения с продолжительным высвобождением фармацевтического вещества в течение 2-12 часов, преимущественно 4-8 часов. Такой препарат с продолжительным высвобождением может включать в себя до 500 мг указанного вещества, преимущественно дозы включают в себя около 5-100 мг вещества, а наиболее преимущественно 10-80 мг.
Различные способы изготовления различных препаратов с регулируемым высвобождением описаны, например, в Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), p. 316-321.
Изобретение описано более детально в следующих примерах.
Пример 1.
Омепразол (капсулы Prilosec®) 40 мг один раз в день (вводится в 8.00 утра) или 20 мг, вводимые дважды в сутки (вводимые в 8.00 утра и в 11.00 утра), применяемые в течение 5 последующих суток, сравнивались в отношении влияния на секрецию желудочной кислоты, стимулированную пептоном и внутрижелудочную кислотность, измеряемые на 1-3 сутки и 5-е сутки у восьми здоровых субъектов. В течение первых двух дней лечения наблюдалось значительно (р>0,05) меньшее количество часов с высокой кислотностью (рН>1), когда омепразол применялся дважды в день, 20 мг вводились с разделением в 3 часа по сравнению с разовой утренней дозой 40 мг. В течение первых трех дней лечения наблюдалась также значительно более высокая степень ингибирования стимулированного пептоном выброса кислоты в течение 24 часов после дозы, см. чертеж. Эти результаты поддерживают идею полезности продолжительных профилей омепразола в плазме при оптимизировании контроля секреции кислоты.
Claims (4)
1. Способ перорального введения неустойчивого в кислой среде ингибитора Н+, К+- АТФазы для ингибирования секреции желудочной кислоты, отличающийся тем, что его вводят по меньшей мере дважды в день в количестве 5-100 мг с интервалами 0,5-4 ч и указанный ингибитор является соединением формулы I
где Het1 является
Het2 является
и где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R6-R9, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6' является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогено-алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или примыкающие группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3;
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,
или щелочной солью соединения формулы l, или его энантиомером, или щелочной солью этих энантиомеров.
где Het1 является
Het2 является
и где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R6-R9, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R6' является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогено-алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или примыкающие группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3;
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,
или щелочной солью соединения формулы l, или его энантиомером, или щелочной солью этих энантиомеров.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор Н+, К+ -АТФазы является соединением, выбранным из группы омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что ингибитор Н+, К+-- АТФазы вводят в форме разовой дозы.
4. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты пероральным введением ингибитора Н+, К+--АТФазы, отличающийся тем, что его вводят по меньшей мере дважды в день в количестве 5-100 мг с интервалами 0,5-4 ч и указанный ингибитор является соединением формулы I
где Het1 является
Het2 является
и где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R6-R9, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогено-алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или примыкающие группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3;
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,
или щелочной солью соединения формулы I, или его энантиомером, или щелочной солью этих энантиомеров.
где Het1 является
Het2 является
и где N в группировке бензимидазола означает, что один из атомов углерода в кольце, замещенный R6-R9, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогено-алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или примыкающие группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3;
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,
или щелочной солью соединения формулы I, или его энантиомером, или щелочной солью этих энантиомеров.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602442-7 | 1996-06-20 | ||
| SE9602442A SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Administration of pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99101081A RU99101081A (ru) | 2001-01-27 |
| RU2203662C2 true RU2203662C2 (ru) | 2003-05-10 |
Family
ID=20403092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99101081/14A RU2203662C2 (ru) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ Н+, К+-АТФазы |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010008900A1 (ru) |
| EP (1) | EP0921787B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000512993A (ru) |
| CN (1) | CN1178648C (ru) |
| AT (1) | ATE252885T1 (ru) |
| AU (1) | AU726859B2 (ru) |
| BR (1) | BR9709838A (ru) |
| CA (1) | CA2257405A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ298213B6 (ru) |
| DE (1) | DE69725860T2 (ru) |
| DK (1) | DK0921787T3 (ru) |
| EE (1) | EE04606B1 (ru) |
| ES (1) | ES2208921T3 (ru) |
| HK (1) | HK1018590A1 (ru) |
| HU (1) | HUP9901794A3 (ru) |
| IL (2) | IL127542A0 (ru) |
| IS (1) | IS2216B (ru) |
| NO (1) | NO323295B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332990A (ru) |
| PL (1) | PL189716B1 (ru) |
| PT (1) | PT921787E (ru) |
| RS (1) | RS49590B (ru) |
| RU (1) | RU2203662C2 (ru) |
| SE (1) | SE9602442D0 (ru) |
| SK (1) | SK284204B6 (ru) |
| TR (1) | TR199802647T2 (ru) |
| UA (1) | UA64715C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997048380A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| WO1999055157A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| CA2330324A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
| JP4346243B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-21 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグ |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| DK1105105T3 (da) | 1998-08-12 | 2006-07-17 | Altana Pharma Ag | Oral administrationsform til pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoler |
| US20050048077A1 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-03 | George Sachs | Compositions, test kits and methods for detecting helicobacter pylori |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | Ｐｐｉ多回剤形 |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| JPH08509736A (ja) * | 1993-04-27 | 1996-10-15 | セプラコー，インコーポレイテッド | 光学的に純粋な（−）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成 |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| DE29522419U1 (de) * | 1994-07-08 | 2003-07-03 | AstraZeneca AB, Södertälje | Tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
-
1996
- 1996-06-20 SE SE9602442A patent/SE9602442D0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-18 SK SK1655-98A patent/SK284204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 HU HU9901794A patent/HUP9901794A3/hu unknown
- 1997-06-18 ES ES97930933T patent/ES2208921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 PL PL97330910A patent/PL189716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 WO PCT/SE1997/001098 patent/WO1997048380A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-18 TR TR1998/02647T patent/TR199802647T2/xx unknown
- 1997-06-18 UA UA99010150A patent/UA64715C2/uk unknown
- 1997-06-18 CZ CZ0420398A patent/CZ298213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 BR BR9709838A patent/BR9709838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 NZ NZ332990A patent/NZ332990A/xx unknown
- 1997-06-18 US US08/945,425 patent/US20010008900A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 DE DE69725860T patent/DE69725860T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 RU RU99101081/14A patent/RU2203662C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 JP JP10502822A patent/JP2000512993A/ja active Pending
- 1997-06-18 CA CA002257405A patent/CA2257405A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 AU AU34690/97A patent/AU726859B2/en not_active Ceased
- 1997-06-18 PT PT97930933T patent/PT921787E/pt unknown
- 1997-06-18 AT AT97930933T patent/ATE252885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 IL IL12754297A patent/IL127542A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-18 EE EE9800435A patent/EE04606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 EP EP97930933A patent/EP0921787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 CN CNB971955387A patent/CN1178648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 DK DK97930933T patent/DK0921787T3/da active
-
1998
- 1998-12-09 RS YUP-566/98A patent/RS49590B/sr unknown
- 1998-12-13 IL IL127542A patent/IL127542A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 IS IS4923A patent/IS2216B/is unknown
- 1998-12-18 NO NO19985964A patent/NO323295B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-06 HK HK99103406A patent/HK1018590A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-18 US US10/871,506 patent/US20050113418A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-05 US US11/544,956 patent/US20070276007A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-30 US US12/242,006 patent/US20090036494A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Реферат из АБД Medline:Huber R et al. Review article: the conti-nuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole, Aliment-Pharmacol-Ther 1995 Aug; 9(4): 363-78. Реферат АБД Medline: Yasuda S. et al. Clin-Pharmacol-Ther 1995 Aug 5892: 143-54. * |
| РЫСС Е.С. и др. Фармакотерапия основных гастроэнтерологических заболеваний. - М.: Советская медицина, 1989, №11, c.37-41. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2203662C2 (ru) | РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ Н+, К+-АТФазы | |
| JP4818516B2 (ja) | 化合物の抗菌剤としての新規な使用 | |
| RU2000116011A (ru) | Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением | |
| US20030008903A1 (en) | R-lansoprazole compositions and methods | |
| KR20050090375A (ko) | 테나토프라졸 및 항염증제를 배합한 약학 조성물 | |
| JP4610086B2 (ja) | 改善された化学的方法および医薬処方物 | |
| KR100483092B1 (ko) | H+,k+-atp아제억제제의투여방법 | |
| EP1353624B1 (en) | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination | |
| CA2503215C (fr) | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine | |
| UA77812C2 (en) | Anelated pyrrol substances as proton pump inhibitors for treating gastric ulcer | |
| JP2003517434A (ja) | ヒドロキシオメプラゾール組成物及びその使用 | |
| US20060142346A1 (en) | S-lansoprazole compositions and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100619 |