SK284204B6

SK284204B6 - Použitie inhibítora H+, K+-ATPázy

Info

Publication number: SK284204B6
Application number: SK1655-98A
Authority: SK
Inventors: Christer Cederberg; George Sachs
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2004-10-05
Also published as: BR9709838A; RU2203662C2; HUP9901794A2; NO985964L; ATE252885T1; EE9800435A; HK1018590A1; CN1178648C; SK165598A3; US20070276007A1; EE04606B1; HUP9901794A3; IS4923A; DK0921787T3; YU56698A; AU726859B2; UA64715C2; JP2000512993A; IL127542A0; CA2257405A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia inhibitorov protónovej pumpy, t. j. inhibitorov H⁺, K⁺-ATPázy. Použitie poskytuje v krvnej plazme rozšírený koncentračný profil liečiva, t. j. inhibitorov protónovej pumpy, čím sa zlepší inhibícia vylučovania žalúdočnej kyseliny a zvýši sa terapeutický účinok. Presnejšie, vynález sa zaoberá použitím farmaceutických prípravkov s riadeným uvoľňovaním na liečbu chorôb spojených s vylučovaním žalúdočnej kyseliny. Výhodná je forma dávkovania farmaceutického prípravku, ktorá vedie k predĺženému a konštantnému uvoľňovaniu inhibítora H⁺, K⁺-ATPázy, nestabilného v kyslom prostredí, v tenkom a/alebo hrubom čreve (ale nie v žalúdku) alebo forma dávkovania, ktorá poskytuje dva alebo viac diskrétnych impulzov, počas ktorých sa uvoľňuje inhibítor H⁺, K⁺-ATPázy v tenkom a/alebo hrubom čreve (ale nie v žalúdku), oddelených 0,5 až 4 hodinovými časovými intervalmi.

Doterajší stav techniky

Inhibitory H⁺, K⁺-ATPázy, nestabilné v kyslom prostredí, ktoré nazývame aj inhibítormi protónovej pumpy, sú napríklad zlúčeniny známe pod všeobecnými názvami omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol. Niektoré z týchto látok sú napríklad uvedené v EP-Al-0005129, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 a GB 2163747.

Tieto liečivá sú vhodné na inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny u cicavcov vrátane človeka, prostredníctvom riadenia sekrécie žalúdočnej kyseliny v konečnom kroku cesty vylučovania kyseliny a takto znižujú bazálnu a stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny bez ohľadu na stimul. Všeobecnejšie, možno ich použiť na prevenciu a liečbu chorôb spojených s produkciou žalúdočnej kyseliny u cicavcov a človeka, ako sú napríklad refluxná ezofagitída, gastritída, duodenitida, žalúdočný vred, dvanástnikový vred a Zollingerov-Ellisonov syndróm. Okrem toho tieto prípravky možno použiť na liečbu ďalších gastrointestinálnych porúch, pri ktorých je žiaduci účinok inhibicie produkcie žalúdočnej kyseliny, napríklad u pacientov s NSAID terapiou (liečených nesteroidnými antireumatikami), u pacientov s nevredovou dyspepsiou a u pacientov so symptomatickou ezofagiálnou refluxnou chorobou. Možno ich použiť aj u pacientov vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť, u pacientov s akútnym horným gastrointestinálnym krvácaním, pred operáciou a po operácii na zabránenie ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu vzniku a liečbu vredov vyvolaných stresom. Ďalej ich možno využiť na liečbu psoriázy, ako aj na liečbu infekcií vyvolaných Helicobacíerom a chorôb s nimi spojených.

Terapeutické riadenie sekrécie žalúdočnej kyseliny je pri všetkých týchto chorobách podstatné, ale stupeň a trvanie inhibicie kyseliny, požadované pre optimálny klinický účinok, nie je úplne pochopené.

Trvanie inhibicie kyseliny jedným inhibitorom protónovej pumpy, ako je napríklad omeprazol, je 3 až 4 dní, napriek tomu, že jeho biologický polčas v plazme je iba 0,5 až 1 h (Lind et al., Gut 1983;24:270-276). Táto neexistencia časového vzťahu medzi koncentráciou omeprazolu v plazme a stupňom inhibicie kyseliny je spôsobená dlhotrvajúcou väzbou aktívneho inhibítora k žalúdočnej pumpe.

Inhibitory protónovej pumpy, ako je spomínaný omeprazol, sú všeobecne podávané v jednorazovej dennej dávke 20 mg až 40 mg, v závislosti od gastrointestinálnej poruchy a stavu choroby. Pri liečbe Zollingerovho-Ellisonovho syn drómu sa používajú vyššie dávky omeprazolu 60 až 120 mg/denne až 360 mg/denne. Vo všeobecnosti sa inhibitor protónovej pumpy podáva pacientovi počas 2 až 4 týždňov, v niektorých prípadoch až 8 týždňov. Omeprazol sa využíva aj pri udržiavacej terapii peptického vredu a refluxnej ezofagitídy počas viacerých rokov.

Napriek takejto dlhej dobe trvania inhibicie kyseliny výsledkom dávkovania raz denne je nie viac ako 70 až 80 % inhibícia maximálnej produkcie kyseliny pred ďalšou dávkou. Výsledky štúdii vyničenia Helicobacteru pylori ukázali zlepšenú účinnosť pri dávkovaní dvakrát denne v kombinácii s antimikrobiálne pôsobiacimi liečivami. Liečba ťažkej GORD (gastroezofagiálnej refluxnej choroby) sa zlepšuje aj prostredníctvom rozdelených dávok v porovnaní so zvýšením jednorazovej dennej dávky. Tieto zlepšené klinické účinky sú spôsobené dlhšími periódami vysokej inhibicie kyseliny.

Hoci činnosť inhibitorov protónovej pumpy je kovalentná, účinnosť závisí od aktívnych púmp, pričom existujú dva stavy pumpy, aktívny a neaktívny. Kovalentne inhibované sú iba aktívne pumpy. Neaktívne pumpy pribúdajú počas celého dňa, takže účinnosť inhibicie kyseliny sa zlepšuje počas 72 h pri liečbe raz za deň, stav dynamickej rovnováhy sa dosiahne ako rovnováha medzi inhibíciou aktívnych púmp a biosyntézou de novo alebo zvratom inhibicie.

Kompozície s predĺženým uvoľňovaním na zabezpečenie dosiahnutia hladín v krvnej plazme predlžujúcich sa z 6-12 hodín (akýmkoľvek z viacerých prostriedkov) budú viesť k tomu, žc väčšia časť púmp bude inhibovaná, čim by malo dôjsť k účinnejšej inhibícii uvoľňovania kyseliny vedúcej k zlepšenej účinnosti pri GORD, rýchlejšiemu hojeniu žalúdočného vredu a zlepšenej eradikácii H. pylori.

Podstata vynálezu

Pri režime podávania raz za deň je maximálny účinok omeprazolu približne 75 % až 80 % 24 h po podaní (Lind et al 1986, Scand J Gastroenterol (Suppl 118):137-8 a Lind et al 1988, Scand J Gastroenterol 23:1259-66), t. j. približne 20 % až 25 % maximálnej sekrečnej kapacity žalúdočnej kyseliny je prítomných 24 h po podaní. Dokonca aj pri použití zvýšenej dávky inhibítora protónovej pumpy (pozri Lind et al) je maximálna inhibícia žalúdočnej kyseliny obmedzená na približne 80 %.

Výsledkom známej závislosti inhibicie žalúdočnej kyseliny od dávky bolo dosiaľ odporúčanie počiatočného zvýšenia dávky inhibítora protónovej pumpy, ak reakcia na terapiu je nízka alebo ak reakcia chýba.

Podľa tohto vynálezu sa navrhuje rozšíriť koncentračný profil inhibitorov protónovej pumpy v plazme a týmto spôsobom zlepšiť ich terapeutický účinok. Podľa jedného aspektu tohto vynálezu sa rozšírený profil v plazme dosiahne prostredníctvom podávania dávky raz denne vo forme, ktorá uvoľňuje inhibítor protónovej pumpy s takmer konštantnou rýchlosťou počas dlhšieho časového obdobia. Podľa iného aspektu vynálezu sa dosiahne rozšírený profil v plazme prostredníctvom podávania dávky raz denne vo forme, ktorá uvoľní v tenkom a/alebo hrubom čreve (ale nie v žalúdku) inhibítor protónovej pumpy v diskrétnych impulzoch oddelených 0,5 až 4 hodinovými časovými intervalmi. Rozšírený profil inhibítora protónovej pumpy v plazme možno získať aj prostredníctvom následných podávaní dvoch alebo viacerých jednotkových dávok v 0,5 až 4 hodinových časových intervaloch.

Podrobný opis vynálezu

Vylučovanie kyseliny žalúdočnou sliznicou je vlastnosť parietálnej bunky. Vzhľadom na to, že funkčná regulácia tejto bunky je komplikovaný proces zahrnujúci niekoľko rôznych typov buniek s rôznymi receptormi, transport kyseliny per seje vlastnosťou jediného P-typu ATPázy, žalúdočnej H⁺, K⁺-ATPázy. Preto účinné terapeutické riadenie sekrécie kyseliny zahrnuje buď blokádu receptora alebo inhibíciu H⁺, K⁺-ATPázy. Tento vynález sa týka inhibítorov protónovej pumpy a ich reakcie s pumpou žalúdočnej kyseliny. Biologický polčas inhibítorov protónovej pumpy v plazme je dosť krátky. Podaný inhibítor protónovej pumpy reaguje s aktívnymi pumpami žalúdočnej kyseliny dostupnými na inhibíciu počas tejto doby. V tejto dobe budú prítomné neinhibované, neaktívne pumpy a pumpy sa obnovia po prebehnutí biosyntézy a zvrate inhibície. Preto pri opakovanom podávaní alebo forme dávkovania, ktorá poskytuje rozšírený profil inhibítorov protónovej pumpy v plazme budú regenerované pumpy vrátane neinhibovaných púmp, ktoré predtým neboli dostupné, reagovať s novopodanou dávkou alebo impulzom liečiva alebo nepretržite uvoľňovanou látkou.

Prostredníctvom podávania liekovej formy s rozšíreným uvoľňovaním môže byť koncentrácia liečiva v plazme udržiavaná na vysokej hladine počas predĺženej doby. Výsledkom bude zvýšenie počtu púmp inhibovaných inhibítorom protónovej pumpy a dosiahnutie účinnejšej terapeutickej kontroly vylučovania kyseliny.

Podľa tohto vynálezu sú zlúčeninami zaujímavými z hľadiska použitia v opakovaných dávkach, rovnako ako aj z hľadiska prípravkov/kompozícií na riadené uvoľňovanie, ktoré poskytujú rozšírený profil v plazme, zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

O

Het-X-S-Hetj 'l kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z uhlíkových atómov kruhu substituovaný R⁶ až R⁵ môže byť ľubovoľne vymenený za atóm dusíka bez substituentov;

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka a skupín alkyl, alkoxy ľubovoľne substituované fluórom, alkyltio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogénom, fenylom a fenylalkoxy;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka a skupín alkyl a aralkyl;

R⁶ je vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka a skupín alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, triíluoroalkyl alebo susedné skupiny R⁶ až R⁹ vytvárajú kruhové štruktúry, ktoré možno ďalej substituovať;

R^loje vodík alebo vytvára alkylénový reťazec spolu s R³ a R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylu.

Príklady špecificky zaujímavých zlúčenín podľa vzorca (I) sú

f H

kde

Het¹ je

X= —CH—

1/.

Podľa tohto vynálezu môže byť použitá zlúčenina, rovnako ako aj zlúčenina v prípravkoch na riadené uvoľňovanie, v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako napríklad soli Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ alebo K⁺, výhodne soli Mg²⁺. Zlúčeniny možno použiť aj vo forme jednotlivých enantiomérov alebo alkalickej soli jediného enantioméru.

Podľa tohto vynálezu výhodnými zlúčeninami na použitie a farmaceutický prípravok na perorálne podávanie sú omeprazol, horečnatá soľ omeprazolu alebo horcčnatá soľ (-)-enantioméru omeprazolu.

Uvedené zlúčeniny sú náchylné na degradáciu/transformáciu v kyslom a neutrálnom prostredí. Vo všeobecnosti je degradácia katalyzovaná kyslo reagujúcimi zlúčeninami a aktívne zlúčeniny sú stabilizované alkalický reagujúcimi zlúčeninami. Takže zlúčeniny - inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú nestabilné v kyslom prostredí, sú najlepšie chránené od kontaktu s kyslou žalúdočnou šťavou prostredníctvom enterosolventného obalu. Existujú prípravky s rôznymi enterosolventnými obalmi, ktoré obsahujú omeprazol rovnako aj iné inhibítory protónových púmp opísané v doterajšom stave techniky, napríklad US-A 4 853 230. Enterosolventná tableta horečnatej soli omeprazolu je opísaná vo WO 95/01783. Forma viacnásobného jednotkového dávkovania omeprazolu v tabletách je opísaná vo WO 96/01623. Farmaceutické prípravky vyrobené podľa známych princípov tak, ako je to uvedené v opisoch US-A 4 853 230, WO 95/01783 a WO 96/01623, týmto zaradené ako celok prostredníctvom citácií, môžu byť použité na podávanie so zvýšenou frekvenciou dávkovania podľa tohto vynálezu. Jednotková dávka inhibítora protónovej pumpy, napríklad 1

500 mg sa podáva najmenej dvakrát denne. Jednotková dávka sa môže podávať s frekvenciou dávkovania približne 0,5 až 4 hodiny, výhodné je dávkovanie, pri ktorom sa podajú dve dávky v priebehu 2 až 3 hodín. Vhodné dávky obsahujú napríklad 5,10, 15, 20, 30 a 40 mg liečiva.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sa získa rozšírený profil v plazme prostredníctvom podávania jednotkovej dávky inhibítora protónovej pumpy, ktorá uvoľňuje liečivo na adsorpciu v tenkom a/alebo hrubom čreve v diskrétnych impulzoch oddelených 0,5 až 4 hodinovými časovými intervalmi.

Ďalšou možnosťou je podávanie perorálneho farmaceutického prípravku s predĺženým uvoľňovaním liečiva počas 2 až 12 h, výhodne 4 až 8 h. Takýto prípravok s predĺženým uvoľňovaním môže obsahovať až do 500 mg látky, výhodné sú dávky s obsahom 5 až 100 mg látky a výhodnejšie 10 až 80 mg.

Rôzne techniky výroby rozličných prípravkov s riadeným uvoľňovaním sú napríklad opísané v Aulton M. E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage formdesign (1988), p.316-321.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obrázku 1 sú zobrazené dva grafy. Tieto dokumentujú rozdiely medzi podávaním raz denne a podávaním dvoch následných dávok do 3 hodín.

Tento vynález je podrobnejšie opísaný prostredníctvom nasledujúcich príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Bolo porovnané podávanie 40 mg Omeprazolu (kapsuly Prilosec®) raz denne (podávaný o 8.00 hod) a 20 mg podávaných dvakrát denne (podávaný o 8.00 hod a o 11.00 hod) počas piatich po sebe nasledujúcich dní vzhľadom na účinok na vylučovanie žalúdočnej šťavy stimulované peptónom a na vnútrožalúdočnú kyslosť meranú v 1. až 3. dni a na 5. deň na ôsmich zdravých jedincoch. Počas prvých dvoch dní liečby bol zaznamenaný signifikantné (p>0,05) nižší počet hodín s vysokou aciditou (pH>l), keď bol omeprazol podávaný dvakrát denne, 20 mg podávaných s 3 hodinovým intervalom medzi dávkami, v porovnaní s jednorazovou rannou dávkou 40 mg. Počas prvých dní liečby bol zaznamenaný aj signifikantné vyšší stupeň inhibície produkcie kyseliny stimulovanej peptónom 24 hodín po podaní dávky počas prvých troch dní liečby. Pozri obrázok

1. Tieto výsledky zreteľne podporujú koncepciu rozšírených profilov omeprazolu v plazme, ktoré sú vhodné na optimalizovanie riadenia sekrécie kyseliny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie inhibítora H⁺, K⁺-ATPázy, na výrobu liečiva na perorálne podávanie, na získanie rozšíreného profilu v krvnej plazme, podávaním dvoch alebo viacerých po sebe nasledujúcich perorálnych jednotkových dávok inhibítora H⁺, K⁺-ATPázy v 0,5 až 4 hodinových intervaloch, na zlepšenú inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny, pričom inhibítor H⁺, K⁺-ATPázy je zlúčenina vzorca (I) kde

0 K Heij—X^-S^-rleí₂ č)

Heť je •CH( alebo alebo

H

6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že inhibítor H⁺, K⁺-ATPázy je zlúčenina vybraná zo skupiny omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu.

1 výkres a kde

N v benzimidazolovej časti znamená, že jeden z uhlíkových atómov kruhu substituovaný R⁶ až R⁹ môže byť ľubovoľne vymenený za atóm dusíka bez substituentov;

R', R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka a skupín alkyl, alkoxy ľubovoľne substituovaných fluórom, alkyltio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogénom, fenylom a fenylakoxy;

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka a skupín alkyl a aralkyl;

R⁶ je vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy;

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka a skupín alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, aikoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo susedné skupiny R⁶ až R⁹ vytvárajú štruktúry kruhov, ktoré možno ďalej substituovať;

R¹⁰ je vodík alebo vytvára alkylénový reťazec spolu s R³ a R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylu.
2. Použitie inhibítora H⁺, K’-ATPázy, na výrobu liečiva na perorálne podávanie, na získanie rozšíreného profilu v krvnej plazme, podávaním dvoch alebo viacerých po sebe nasledujúcich perorálnych jednotkových dávok inhibítora H⁺, K⁺-ATPázy v 0,5 až 4 hodinových intervaloch, na zlepšenie terapeutického účinku pri liečení gastrointestinálnych porúch spojených s nadbytočným vylučovaním žalúdočnej kyseliny, pričom inhibítor H⁺, K⁺-ATPázy je zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1.
3. Použitie inhibítora H⁺, K-ATPázy, na výrobu liečiva na perorálne podávanie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že sa získa rozšírený profil v krvnej plazme, podávaním farmaceutického prípravku, ktorý uvoľňuje liečivo na absorpciu v dvoch alebo viacerých diskrétnych impulzoch oddelených 0,5 až 4 hodinovými intervalmi, pričom inhibítor H', K⁺-ATPázy je zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že rozšírený profil v plazme sa získava perorálnym podaním jednotkovej dávky farmaceutického prípravku, ktorý uvoľňuje inhibítor ľT, K⁺-ATPázy na absorpciu takmer konštantnou rýchlosťou počas predĺženej doby.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že rozšírený plazmový profil sa udržiava počas 2 až 12 hodín.