PL189716B1 - Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy - Google Patents
Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazyInfo
- Publication number
- PL189716B1 PL189716B1 PL97330910A PL33091097A PL189716B1 PL 189716 B1 PL189716 B1 PL 189716B1 PL 97330910 A PL97330910 A PL 97330910A PL 33091097 A PL33091097 A PL 33091097A PL 189716 B1 PL189716 B1 PL 189716B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- halogen
- different
- omeprazole
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 17
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie inhibitora H+, K +-ATPazy, do wytwarzania lelcu do podawania doustnego do uzyskania rozszerzonego profilu w osoczu krwi przez podawanie dwu lub wiekszej liczby kolejnych doustnych dawek jednostkowych tego inhibitora H+, K+-ATPazy co 0, 5 - 4 godziny do polepszenia hamowania wydzielan ia soku zoladkowego, przy czym ten inhibitor H*, K*-ATPazy stanowi zwiazek o wzorze I przy czym N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, ze jeden z atomów wegla w pierscieniu podstawiony R6-R9 moze byc ewentualnie zastapiony atomem azotu bez zadnych podstawników; R 1, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane sposród atomu wodoru, alkilu, aikoksylu ewentualnie podstawionego atomem fluoru, grupy alkilotio, alkoksyalkoksylu, grupy dialkiloaminowej, grupy piperydynowej, grupy morfolinowej, atomu chlorowca, fenylu i fenyloalkoksylu; R 4 i R5 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane sposród atomu wodoru, alkilu i aralkilu; R6 oznacza atom wodom, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl; R4-R9 sa jed- nakowe lub rózne i sa wybrane sposród atomu wodoru, alkilu, aikoksylu, atomu chlorowca, chlorowcoalkoksylu, alkilokarbonylu, alkoksykarbonylu, oksazolilu i trifluoroalkilu, albo sasiadujace grupy R6-R9 tworza struktury pierscieniowe, które m oga byc dodat- kowo podstawione; R 10 oznacza atom wodoru albo razem z R 3 tworzy lancuch alkilenowy, a R 11 i R12 sa jednakowe lub rózne i sa wybrane sposród atomu wodoru, atom chlorowca i alkilu.2 189 716 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy.
Inhibitory H+, K+-ATPazy wrażliwe na kwas, określane także jako inhibitory żołądkowej pompy protonowej, są przykładowo związkami znanymi pod generycznymi nazwami omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol. Niektóre z tych związków ujawniono np. w EP-A1-0005129, WO 94/27988, EP-Al-174726, EP-A1-166287 i GB 2163747.
Te substancje farmaceutyczne są użyteczne w hamowaniu wydzielania soku żołądkowego u ssaków, w tym człowieka, gdyż kontrolują wydzielanie soku żołądkowego w końcowym etapie szlaku wydzielania kwasu, a zatem obniżają podstawowe i stymulowane wydzielanie kwasu w żołądku niezależnie od bodźców. Ogólnie mogą być one użyteczne w profilaktyce i leczeniu związanych z wydzielaniem soku żołądkowego chorób u ssaków, w tym człowieka, takich jak np. zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy i zespół Zollingera-Ellisona. Ponadto związki te mogą być użyteczne w leczeniu innych chorób układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego, np. u pacjentów leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, u pacjentów z niestrawnością niewrzodową i u pacjentów z objawami choroby zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej (w skrócie GORD - od gastro-oesophageal reflux disease). Można je także stosować u pacjentów w sytuacjach wymagających intensywnej opieki, u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnej części układu żołądkowo-jelitowego, przed operacją i po operacji w celu zapobieżenia aspirowaniu soku żołądkowego oraz w profilaktyce i leczeniu owrzodzenia wywołanego ostrym stresem. Ponadto mogą one być użyteczne w leczeniu łuszczycy, jak również w leczeniu infekcji Helicobacter oraz z nimi związanych chorób.
Terapeutyczna kontrola wydzielania kwasu w żołądku odgrywa znaczącą rolę w tych wszystkich chorobach, lecz w celu osiągnięcia optymalnego działania klinicznego nie ustalono w pełni wpływu wymaganego stopnia i czasu trwania hamowania jego wydzielania.
Czas trwania hamowania kwasu przez jeden inhibitor pompy protonowej, taki jak np. omeprazol, wynosi 3-4 dni przy tylko 0,5 - 1 godzinnym okresie półtrwania w osoczu (Lind i inni, Gut 1983; 24: 270-276). Ten brak zależności czasowej pomiędzy stężeniem omeprazolu w osoczu i stopniem hamowania kwasu jest wynikiem długo trwającego wiązania aktywnego inhibitora do pompy żołądkowej.
Inhibitory pompy protonowej, takie jak wyżej omówiony omeprazol, są na ogół podawane jako pojedyncza dzienna dawka 20 mg - 40 mg, w zależności od zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego, jak również nasilenia choroby. W leczeniu zespołu Zollingera-Ellisona stosuje się większe dawki wynoszące 60 - 120 mg/na dzień i tak duże jak 360 mg/na dzień. Na ogół inhibitory pompy protonowej podaje się pacjentowi przez 2-4 tygodnie, w niektórych przypadkach do 8 tygodni. Omeprazol stosuje się również od wielu lat w terapii podtrzymującej w leczeniu wrzodu trawiennego i zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej.
Pomimo tego długiego czasu trwania hamowania kwasu, w wyniku podania raz dziennie następuje co najwyżej 70-80% hamowanie maksymalnej ilości wydzielanego kwasu przed
189 716 podaniem następnej dawki. Wyniki badań nad wyniszczeniem Helicobacter pylori wykazują lepszą skuteczność przy podawaniu dwa razy dziennie w połączeniu ze środkami przeciwdrobnoustrojowymi. W wyniku zastosowania dawek podzielonych zamiast pojedynczej dawki dziennej uzyskuje się także polepszenie leczenia ostrej postaci choroby GORD. Te polepszone efekty kliniczne wynikają z dłuższych okresów większego hamowania kwasu.
Chociaż działanie inhibitorów pompy protonowej jest kowalentne, to skuteczność zależy od aktywnych pomp, przy czym istnieją dwa rodzaje pomp, aktywne i nieaktywne. Tylko pompy aktywne są hamowane kowalencyjnie. Nieaktywne pompy włączają się podczas dnia, a zatem skuteczność hamowania kwasu polepsza się do 72 godzin przy podawaniu raz dziennie, przy czym trwały stan jest osiągany w wyniku równowagi pomiędzy hamowaniem aktywnych pomp a biosyntezą de novo lub odwróceniem hamowania.
Środki o przedłużonym uwalnianiu zapewniające poziom stężenia leku w osoczu krwi przez 6-12 godzin (dowolnym z szeregu sposobów) powodują hamowanie większej części pomp, wskutek czego powinno nastąpić bardziej skuteczne hamowanie wydzielania kwasu, co umożliwia osiągnięcie lepszej skuteczności w leczeniu GORD, szybszego wyleczenia wrzodu żołądka i polepszenie wyniszczenia H Pylori.
Przy trybie podawania raz dziennie maksymalny efekt działania omeprazolu wynosi około 75 - 80%, 24 godziny po podaniu dawki (Lind i inni 1986, Scand J. Gastroenterol (Suppl 118) : 137-8 oraz Lind i inni 1988, Scand J. Gastroenterol 23: 1259-66), to znaczy że w 24 godziny po podaniu dawki stwierdzono obecność około 20 - 25% maksymalnej ilości wydzielanego kwasu w żołądku. Nawet w przypadku zwiększenia wielkości dawki inhibitora pompy protonowej (patrz Lind i inni) maksymalne hamowanie kwasu żołądkowego jest ograniczone do około 80%.
Na podstawie znanej zależności hamowania kwasu w żołądku od dawki zaleca się początkowo zwiększyć dawkę inhibitora pompy protonowej w przypadku uzyskania słabej reakcji na leczenie lub braku takiej reakcji.
Obecnie proponuje się zgodnie z wynalazkiem rozszerzony profil stężenia w osoczu inhibitorów pompy protonowej, a zatem polepszenie ich terapeutycznego działania.
Wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora H+, K-ATPazy do wytwarzania leku do podawania doustnego do uzyskania rozszerzonego profilu w osoczu krwi przez podawanie dwu lub większej liczby kolejnych doustnych dawek jednostkowych tego inhibitora H+, K+-ATPazy co 0,5 - 4 godziny do polepszenia hamowania wydzielania soku żołądkowego, przy czym ten inhibitor H , K+-ATPazy stanowi związek o wzorze I
X oznacza lub
189 716 przy czym N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla w pierścieniu podstawiony R^-Rę może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnych podstawników; Ri R2 i R3 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu ewentualnie podstawionego atomem fluoru, grupy alkilotio, alkoksyalkoksylu, grupy aialkiloaminowej, grupy piperydynowej, grupy morfolinowej, atomu chlorowca, fenylu i fenyloalkoksylu; R4 i R5 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu i aralkilu; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl; R6-R9 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu, atomu chlorowca, chlorowcoalkoksylu, alkilokarbonylu, alkoksykarbonylu, oksazolilu i trifluoroalkilu, albo sąsiadujące grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione; Rd oznacza atom wodoru albo razem z R3 tworzy łańcuch alkilenowy, a Ri i R12 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, atom chlorowca i alkilu.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania inhibitora H+, K+-ATPazy do wytwarzania leku do podawania doustnego do uzyskania rozszerzonego profilu w osoczu krwi przez podawanie dwu lub większej liczby kolejnych doustnych dawek jednostkowych tego inhibitora H+, K+-ATPazy co 0,5 - 4 godziny do polepszenia działania terapeutycznego w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego związanych z nadmiernym wydzielaniem soku żołądkowego, przy czym ten inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi powyżej zdefiniowany związek o wzorze I.
Korzystnie zgodnie z wynalazkiem rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się przez doustne podawanie dawki jednostkowej preparatu farmaceutycznego, który uwalnia lek dla wchłonięcia w dwóch lub większej liczbie odrębnych rzutów co 0,5 - 4 godziny, przy czym ten inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi określony powyżej związek o wzorze I.
Korzystniej zgodnie z wynalazkiem rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się przez doustne podawanie dawki jednostkowej preparatu farmaceutycznego, który uwalnia inhibitor H+, K+-ATPazy dla wchłonięcia z prawie stałą szybkością w przedłużonym okresie czasu. Jeszcze korzystniej rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się w ciągu 2-12 godzin.
Korzystnie zgodnie z wynalazkiem inhibitor H+, K-ATPazy stanowi związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól alkaliczną omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól alkaliczną (-)-enancjomeru omeprazolu.
Przykładowymi szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są
189 716
189 716
Związki o wzorze I można stosować w postaci obojętnej lub w postaci soli alkalicznej, takiej jak np. Mg2+, Ca2+, Na+ lub K+, korzystnie w postaci soli Mg2+. Związki te można również stosować w postaci jednego z ich poszczególnych enancjomerów lub soli alkalicznej danego enancjomeru.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są omeprazol, sól magnezowa omeprazolu lub sól magnezowa (-)-enancjomeru omeprazolu.
Wydzielanie kwasu przez błonę śluzową żołądka jest właściwością komórek okładzinowych. Zważywszy, że regulacja czynnościowa tych komórek jest skomplikowanym procesem wymagającym kilku różnych typów komórek z różnymi receptorami, to transport kwasu jako taki jest właściwością jednego typu P ATPazy, H+, K+-ATPazy żołądkowej. Zatem skuteczna kontrola terapeutyczna wydzielania kwasu wymaga albo hamowania receptora albo hamowania H+, K+-ATPazy żołądkowej. Wynalazek dotyczy inhibitorów pompy protonowej i ich reakcji z pompą kwasu w żołądku. Okres półtrwania w osoczu inhibitorów pompy protonowej jest raczej krótki. Podawany inhibitor pompy protonowej reaguje z aktywnymi pompami kwasu w żołądku dostępnymi dla hamowania w tym czasie. Nie hamowane nieaktywne pompy będą obecne w tym czasie i zostaną odzyskane pompy po biosyntezie i odwróceniu hamowania. Zatem przy powtarzaniu trybu czyli podawaniu postaci dawkowanej, która zapewnia rozszerzony profil w osoczu inhibitorów pompy protonowej, odzyskane pompy, jak również te nie hamowane i wcześniej niedostępne, będą reagowały ze świeżo podaną dawką lub odrębnym rzutem substancji farmaceutycznej albo z ciągle uwalnianą substancją.
Poprzez podawanie farmaceutycznej postaci dawkowanej o przedłużonym uwalnianiu można utrzymywać stężenie farmaceutycznej substancji w osoczu na wysokim poziomie przez dłuższy czas. W rezultacie zwiększa się liczba pomp hamowanych przez inhibitor pompy protonowej i uzyskuje się bardziej skuteczną kontrolę terapeutyczną wydzielania kwasu.
Powyżej podane związki są podatne na rozkład/przemianę w kwaśnych oraz obojętnych środowiskach. Zwykle rozkład jest katalizowany przez reagujące związki kwasowe i substancje czynne stabilizuje się poprzez dodanie reagujących związków zasadowych. Zatem substancje będące inhibitorami pompy protonowej wrażliwymi na kwas najlepiej są zabezpieczone przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym przez powłoczkę jelitową. Istnieją różne środki z powłoczką zawierające omeprazol oraz inne inhibitory pompy protonowej opisane w stanie techniki, patrz np. US-A 4853230. W WO 95/01783 opisano tabletki z powłoczką jelitową zawierające sól magnezową omeprazolu. W WO 96/01623 opisano wielojednostkową tabletkowaną postać dawkowaną zawierającą omeprazol. Środki farmaceutyczne wytwarzane zgodnie ze znanymi zasadami opisano w opisach US-A 4853230, WO 95/01783 i WO 96/01623. Środki te można stosować do podawania przy zwiększonej częstości podawania zgodnie z wynalazkiem.
189 716
Dawki jednostkowe inhibitora pompy protonowej, np. 1 -500 mg podaje się co najmniej dwa razy dziennie. Dawki jednostkowe można podawać przy częstości podawania co około 0,5 - 4 godziny, korzystnie dwie dawki w czasie 2-3 godzin. Odpowiednie dawki zawierają np. 5, 10, 15, 20, 30 lub 40 mg substancji farmaceutycznej.
Jak podano powyżej rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się poprzez podawanie dawki jednostkowej inhibitora pompy protonowej, która uwalnia lek do wchłonięcia w jelicie cienkim i/lub jelicie grubym w odrębnych rzutach co 0,5 - 4 godziny'.
Alternatywnie można podawać doustny środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu substancji farmaceutycznej w ciągu 2-12 godzin, korzystnie 4-8 godzin. Taki środek o przedłużonym uwalnianiu może zawierać do 500 mg substancji, przy czym korzystnie dawki zawierają około 5 - 100 mg substancji, korzystniej 10-80 mg.
Różne techniki wytwarzania różnych środków o kontrolowanym uwalnianiu opisano np. w Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), str. 316-321.
Poniższy przykład bliżej opisuje wynalazek.
Przykład
Omeprazol (kapsułki Prilosec®) podawany w ilości 40 mg raz dziennie (o 8.00 rano) oraz w ilości 20 mg dwa razy dziennie (o 8.00 rano i 11.00 rano) przez 5 kolejnych dni porównano odnośnie działania względem stymulowanego peptonem wydzielania soku żołądkowego i mierzono kwasowość wewnątrz żołądka w dniach 1 - 3 i 5 u ośmiu zdrowych osób. W trakcie pierwszych dwóch dni leczenia była znacząco (p > 0,05) mała liczba godzin o wysokiej kwasowości (pH > 1) gdy podawano omeprazol dwa razy dziennie, 20 mg co 3 godziny, w porównaniu z pojedynczą dawką poranną 40 mg.
Był też znacząco wysoki stopień hamowania stymulowanego peptonem wydzielania kwasu w 24 godziny po dawce w czasie pierwszych trzech dni leczenia. Na fig. 1 przedstawiono dwa wykresy pokazujące różnice pomiędzy podawaniem raz dziennie a podawaniem dwóch kolejnych dawek w ciągu 3 godzin. Wyniki te jasno popierają zamysł rozszerzonych profili w osoczu omeprazolu, korzystnych w optymalizowaniu kontroli wydzielania kwasu.
189 716
σ ο ο σ> co Iο ο' ο ο ο CD ΙΌ Tt CO OJ (%) aiUBMOUIEH
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie inhibitora H+. Κ'-ΑΤΡαζυ do wylwurzania leku do podawania donstnego de ozysPonia rozszerzonego prnfilo w nseczo krwi przez. pedawanie dwo lob większej liczby kolejnych doostnych dawek jednostkowych tego inhibitora H+, pA-ATOazy co 0,5 - 4 godziny do polepszenia hamowania wydzielania soko żołądkowego, przy czym ten inhibitor H+, pA-ATOazy stanowi związek o wzorze I oIIHet—X—S—Hetj-CH—X oznaczaR„ lub przy czym N w ogropowanio benzimidazolo oznacza, że jeden z atomów węgla w pierścienio podstawiony R6-R9 może być ewentoalnie zastąpiony atomem azoto bez żadnych podstawników; Rj, R2 i R3 są jednakowe lob różne i są wybrane spośród atomo wodoro, alkilo, aikoksyln ewentoalnie podstawionego atomem flooro, gropy olPilotio, alPoPsyolPoPsylo, gropy dialPiloominewej, gropy piper^dynowej, gropy morfolinowej, atomo chlorowca, fenylo i fenyloolPnPsylu; R4 i R5 są jednakowe lob różne i są wybrane spośród atomo wodoro, alkilo i aralkiln; RV oznacza atom wodoro, atom chlorowca, triflunrometyl, alkil lob alkoksyl; R.6-R9 są jednakowe lob różne i są wybrane spośród atomo wodoro, alkilo, oiPePsylo, atomo chlorowca, chlorewcoolPnPsylo, alPiloParbnnyln, alPnPsyParbnnyln, nPsaznlilo i ariflnnroalPiln, albo sąsiadujące gropy R.6-R9 tworzą stroktory pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione; R10 oznacza atom wodoro albo razem z R3 tworzy łańcoch alkilenowy, o Rui R12 są jednakowe lob różne i są wybrane spośród atomo wodoro, atom chlorowca i alkilo.
- 2. Zastosowame według zasttz. a, rn amiennr tym, że rozszerzony profil w fsoczo uzyskuje się przez doustne podawanie dawki jednostkowej preparatu farmaceotycznegn, który owalnia lek dla wchłonięcia w dwóch lob większej liczbie odrębnych rzotów co 0,5 - 4 godziny, przy czym ten inhibitor H A pA-ATOazy stanowi związek o wzorze I, określony w zastrz. 1.189 716
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się przez doustne podawanie dawki jednostkowej preparatu farmaceutycznego, który uwalnia inhibitor H+, K+-ATPazy dla wchłonięcia z prawie stałą szybkością w przedłużonym okresie czasu.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się w ciągu 2-12 godzin.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że inhibitor H+, K -ATPazy stanowi związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól alkaliczną omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól alkaliczną (-)-enancjomeru omeprazolu.
- 6. Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy do wytwarzania leku do podawania doustnego do uzyskania rozszerzonego profilu w osoczu krwi przez podawanie dwu lub większej liczby kolejnych doustnych dawek jednostkowych tego inhibitora H+, K+-ATPazy co 0,5 - 4 godziny do polepszenia działania terapeutycznego w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego związanych z nadmiernym wydzielaniem soku żołądkowego, przy czym ten inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi związek o wzorze I o,R„ oznacza-CHIRin lub przy czym N w ugrupowaniu benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla w pierścieniu podstawiony R6-R9 może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnych podstawników; R1, R2 i R3 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu ewentualnie podstawionego atomem fluoru, grupy alkilotio, alkoksyalkoksylu, grupy dialkiloaminowej, grupy piperydynowej, grupy morfolinowej, atomu chlorowca, fenylu i fenyloalkoksylu; R4 i R5 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu i aralkilu; R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, alkil lub alkoksyl; R6-R9 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, alkilu, alkoksylu, atomu chlorowca, chlorowcoalkoksylu, alkilokarbonylu, alkoksykarbonylu, oksazolilu i trifluoroalkilu, albo sąsiadujące grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dodatkowo podstawione; Rio oznacza atom wodoru albo razem z R3 tworzy łańcuch alkilenowy, a Rui R12 są jednakowe lub różne i są wybrane spośród atomu wodoru, atom chlorowca i alkilu.
- 7. Zastosowćrnio według zastrz. 6, rnamienim tym, żerozszerzony profil w osoczu maskuje się przez doustne podawanie dawki jednostkowej preparatu farmaceutycznego, który189 716 uwalnia lek dla wchłonięcia w dwóch lub większej liczbie odrębnych rzutów co 0,5 - 4 godziny, przy czym ten inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi związek o wzorze I, określony w zastrz. 6.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7, znamienne tym, że rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się przez doustne podawanie dawki jednostkowej preparatu farmaceutycznego, który uwalnia inhibitor H+, K+-ATPazy dla wchłonięcia z prawie stałą szybkością w przedłużonym okresie czasu.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że rozszerzony profil w osoczu uzyskuje się w ciągu 2-12 godzin.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi związek wybrany z grupy obejmującej omeprazol, sól alkaliczną omeprazolu, (-)-enancjomer omeprazolu i sól alkaliczną (-)-enancjomeru omeprazolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602442A SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Administration of pharmaceuticals |
| PCT/SE1997/001098 WO1997048380A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | ADMINISTRATION REGIMEN OF H+, K+-ATPase INHIBITORS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330910A1 PL330910A1 (en) | 1999-06-07 |
| PL189716B1 true PL189716B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=20403092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330910A PL189716B1 (pl) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010008900A1 (pl) |
| EP (1) | EP0921787B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000512993A (pl) |
| CN (1) | CN1178648C (pl) |
| AT (1) | ATE252885T1 (pl) |
| AU (1) | AU726859B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709838A (pl) |
| CA (1) | CA2257405A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298213B6 (pl) |
| DE (1) | DE69725860T2 (pl) |
| DK (1) | DK0921787T3 (pl) |
| EE (1) | EE04606B1 (pl) |
| ES (1) | ES2208921T3 (pl) |
| HK (1) | HK1018590A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9901794A3 (pl) |
| IL (2) | IL127542A0 (pl) |
| IS (1) | IS2216B (pl) |
| NO (1) | NO323295B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332990A (pl) |
| PL (1) | PL189716B1 (pl) |
| PT (1) | PT921787E (pl) |
| RS (1) | RS49590B (pl) |
| RU (1) | RU2203662C2 (pl) |
| SE (1) | SE9602442D0 (pl) |
| SK (1) | SK284204B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802647T2 (pl) |
| UA (1) | UA64715C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997048380A1 (pl) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799351B2 (en) | 1997-09-19 | 2010-09-21 | Ineos Healthcare Limited | Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders |
| US9066917B2 (en) | 2009-08-03 | 2015-06-30 | Cytochroma Development Inc. | Mixed metal compound |
| US9168270B2 (en) | 2006-01-31 | 2015-10-27 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Water-insoluble, iron-containing mixed metal, granular material |
| US9566302B2 (en) | 2010-02-04 | 2017-02-14 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Composition comprising mixed metal compounds and xanthan gum |
| US10155040B2 (en) | 2007-10-16 | 2018-12-18 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Mixed metal compounds for treatment of hyperphosphataemia |
| US10201501B2 (en) | 2007-07-27 | 2019-02-12 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Mixed metal compounds used as antacids |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| AU3967399A (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-16 | Sepracor, Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
| EP1073332A4 (en) * | 1998-04-30 | 2005-06-15 | Sepracor Inc | R-RABEPRAZOL COMPOSITIONS AND METHODS |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| ID28273A (id) | 1998-08-10 | 2001-05-10 | Partnership Of Michael E Garst | Prodrug inhibitor pompa proton |
| SI1105105T1 (sl) | 1998-08-12 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole |
| US20050048077A1 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-03 | George Sachs | Compositions, test kits and methods for detecting helicobacter pylori |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| WO1994024867A1 (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
| UA41946C2 (uk) * | 1994-07-08 | 2001-10-15 | Астра Актієболаг | Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
-
1996
- 1996-06-20 SE SE9602442A patent/SE9602442D0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-18 WO PCT/SE1997/001098 patent/WO1997048380A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-18 US US08/945,425 patent/US20010008900A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 NZ NZ332990A patent/NZ332990A/xx unknown
- 1997-06-18 BR BR9709838A patent/BR9709838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 CA CA002257405A patent/CA2257405A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 PT PT97930933T patent/PT921787E/pt unknown
- 1997-06-18 RU RU99101081/14A patent/RU2203662C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 EP EP97930933A patent/EP0921787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 AT AT97930933T patent/ATE252885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 AU AU34690/97A patent/AU726859B2/en not_active Ceased
- 1997-06-18 IL IL12754297A patent/IL127542A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-18 CN CNB971955387A patent/CN1178648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 DE DE69725860T patent/DE69725860T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 SK SK1655-98A patent/SK284204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 ES ES97930933T patent/ES2208921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 DK DK97930933T patent/DK0921787T3/da active
- 1997-06-18 TR TR1998/02647T patent/TR199802647T2/xx unknown
- 1997-06-18 JP JP10502822A patent/JP2000512993A/ja active Pending
- 1997-06-18 CZ CZ0420398A patent/CZ298213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 EE EE9800435A patent/EE04606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 HU HU9901794A patent/HUP9901794A3/hu unknown
- 1997-06-18 UA UA99010150A patent/UA64715C2/uk unknown
- 1997-06-18 PL PL97330910A patent/PL189716B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-09 RS YUP-566/98A patent/RS49590B/sr unknown
- 1998-12-13 IL IL127542A patent/IL127542A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 IS IS4923A patent/IS2216B/is unknown
- 1998-12-18 NO NO19985964A patent/NO323295B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-06 HK HK99103406A patent/HK1018590A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-18 US US10/871,506 patent/US20050113418A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-05 US US11/544,956 patent/US20070276007A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-30 US US12/242,006 patent/US20090036494A1/en not_active Abandoned
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799351B2 (en) | 1997-09-19 | 2010-09-21 | Ineos Healthcare Limited | Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders |
| US9168270B2 (en) | 2006-01-31 | 2015-10-27 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Water-insoluble, iron-containing mixed metal, granular material |
| US10201501B2 (en) | 2007-07-27 | 2019-02-12 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Mixed metal compounds used as antacids |
| US10155040B2 (en) | 2007-10-16 | 2018-12-18 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Mixed metal compounds for treatment of hyperphosphataemia |
| US9066917B2 (en) | 2009-08-03 | 2015-06-30 | Cytochroma Development Inc. | Mixed metal compound |
| US9314481B2 (en) | 2009-08-03 | 2016-04-19 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Method |
| US9566302B2 (en) | 2010-02-04 | 2017-02-14 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Composition comprising mixed metal compounds and xanthan gum |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189716B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy | |
| AU780678B2 (en) | New use of compounds as antibacterial agents | |
| RU2000116011A (ru) | Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением | |
| JP5769308B2 (ja) | 貧血又はｈ．ピロリ感染に用いる単（鉄ヒドロキシピロン）及び組み合わせ（鉄ヒドロキシピロン及び胃腸炎抑止剤）組成物 | |
| RO115780B1 (ro) | Combinatie sinergica | |
| WO1999038513A1 (en) | R-lansoprazole compositions and methods | |
| RU99101081A (ru) | Режим введения ингибиторов н+, к+-атфазы | |
| US6403616B1 (en) | Chemical process and pharmaceutical formulation | |
| KR20050025635A (ko) | (ｓ)-판토프라졸의 염 및 이의 수화물 | |
| EP1033129A1 (en) | Antimicrobials | |
| Friedman | Omeprazole. | |
| IL167590A (en) | Pharmaceutical composition combining tenatoprazole and a histamine h2- receptor antagonist | |
| KR100483092B1 (ko) | H+,k+-atp아제억제제의투여방법 | |
| EP1353624B1 (en) | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination | |
| KR100904599B1 (ko) | 신규 용도 | |
| CA2408920C (en) | Methods for prevention of ulcers and improving physiological performance | |
| NZ273242A (en) | Treatment of liver disease by administration of a vasodilator which increases the oxygen supply to the liver; pharmaceutical compositions | |
| Udupa | Proton Pump Inhibitors–An Overview | |
| JP2000080031A (ja) | 抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100618 |