KR100904599B1 - 신규 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 치료 및(또는) 예방에 있어서 특정 제약 활성 화합물의 신규 용도에 관한 것이다. 보다더 특별하게 본 발명은, NSAID(비스테로이드항염증제)에 의해 유도된 위궤양의 치료 및(또는) 예방을 위한 상기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도 뿐만 아니라, NSAID와 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 함께 포함하는, 포유동물에서 NSAID에 의해 유도된 위궤양의 예방을 위한 단위 투약 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 그밖의 제약 활성 화합물은 COX-2 저해제, NO-NSAID 및 비스포스포네이트를 포함한다.
약제에 의해 유도되는 위궤양, 비스테로이드항염증제, 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, COX-2 저해제, NO-NSAID, 비스포스포네이트

Description

신규 용도{New Use}
본 발명은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 치료 및(또는) 예방에 있어서 특정 제약 활성 화합물의 신규 용도에 관한 것이다. 보다더 특별하게 본 발명은, NSAID(비스테로이드항염증제)에 의해 유도된 위궤양의 치료 및(또는) 예방을 위한 상기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도 뿐만 아니라, NSAID와 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 함께 포함하는, 포유동물에서 NSAID에 의해 유도된 위궤양의 예방을 위한 단위 투약 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 약리학적 제제가 위장관에 대한 세포보호효과를 발휘하는데 유용한 것으로 공지되어 있다. 이러한 세포보호효과는 그러한 화합물이 위장관의 염증질환, 예컨대 위궤양, 십이지장 궤양, 위염 및 장내 염증질환, 예컨대 크론씨(Crohn)병 및 염증장질환을 치료 또는 예방할 수 있다는 것을 명시한다.
이러한 염증질환은 위장관의 표면을 공격하여 염증질환 반응을 유발하는, 위장관에 존재하는 광범위하게 다양한 인자에 의해 야기되는 것으로 공지되어 있다. 그러한 인자로는 미생물, 세균독, 특정 제약품 및 화학 약품을 들 수 있고 실제로 위산 자체가 위 내벽을 공격하여 염증 상태를 유발할 수 있다.
NSAID는 관절염에 의해 야기되는 몇가지 징후, 예컨대 염증, 팽창, 경직 및 관절 통증을 완화시키는데 사용되는 화합물의 한 부류이다. 또한 NSAID는 다른 종류의 통증을 완화시키거나 그밖의 통증성 상태, 예컨대 통풍, 활액낭염, 건염, 염좌, 과도긴장 또는 그밖의 손상을 치료하는데 사용된다.
어떠한 NSAID라도, 특히 그것을 장기간 또는 과다 복용할 때 부작용을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 그러한 부작용의 한 예가 유도된 위궤양이다.
COX-2 저해제는, 가장 최근에 알려진 NSAIDS의 부류로서, 염증 경로와 관련된 COX-2 효소를 차단함으로써 작용한다. COX-1 효소를 이용함으로써, 위장의 독소가 감소되기는 하지만, 여전히 남아있기는 하다.
질소 산화물(NO)은 많은 변형체에서 다양성과 중요성을 지닌 분자이다. 이것은 대기에서는, 유해한 화학물질이지만, 체내에서는 소량 및 제어된 투여량으로 놀랄만한 이점을 준다. 이는 혈관을 팽창시킴으로써 혈압을 유지시키는 것을 돕고, 면역 반응에서 외부의 침입자를 제거하게 하는 것을 돕고, 음경 발기의 주된 생화학적 조절자이며, 장기간의 기억의 주된 생화학적 요소로 제안된다. 질소 산화물을 방출하는 NSAID(NO-NSAID)는 예를 들어 WO 94/04484에 개시되어 있다.
비스포스포네이트는 비정상적인 골의 재흡수, 예를 들어 골다공증, 패이젯(Paget) 병, 인공관절 골 손실 또는 골 용해, 전이성 골 질환, 악성 고칼슘혈증, 다발성 골수종, 치주 질환 및 치아 손실과 관련된 다양한 장애에 있어서 그의 치료적 이점이 널리 공지된 화합물의 한 부류이다. 이러한 장애 중 가장 일반적인 것은 골다공증이고, 이는 폐경기 여성에게서 가장 빈번하게 나타난다. 그러 한 비스포스포네이트 화합물의 예로는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 및 에티드로네이트가 있다. 이들의 치료적 이점에도 불구하고, 비스포스포네이트는 위장관으로부터 불충분하게 흡수된다. 비스포스포네이트의 경구 투여를 원한다면, 위장관으로부터의 낮은 생체 이용률을 보상하기 위해 비교적 많은 복용량이 투여되어야 한다. 그러나 많은 복용량의 비스포스포네이트의 경구 투여는 특히 식도와 관련된 위장의 부작용과 관련이 있다. 예를 들어 파미드로네이트는 식도궤양과 관련이 있다[문헌: E.G. Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4: 320-322(1994) 참조].
궤양 질환의 치료를 위해, 제산제, 콜린 저해제, Hz-수용체 길항체 및 양성자 펌프 저해제와 같은 다양한 약제가 사용되어 왔다. 오메프라졸의 상업적 성공은 이 분야에 대한 관심을 재연시켰다. 오메프라졸에 의한 양성자 펌프 저해는 비가역성이나 가역성 양성자 펌프 저해제는 치료적 이점을 가지고 있다고 제안되어 왔고, 따라서 가역성 양성자 펌프 저해제를 개발하려는 시도가 있어 왔다. 예를 들어 WO 96/05177에는 가역성 양성자 펌프 저해제로서 특정 (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물이 개시되어 있다.
추가로, 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은 WO 94/14795에서 또한 보고되었고 피롤로피리다진 화합물은 EP 745 218에서 보고되었다.
특정 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조 방법이 WO 99/55706 및 WO 99/55705에 개시되어 있다. 상기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 위산의 분비를 억제시키는데 효과적인 것으로 공지되어 있다.
본 발명에서는 놀랍게도 특정 제약 활성 화합물이 NSAID, COX-2 저해제, NO-NSAID 및 비스포스포네이트와 같은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 치료 및(또는) 예방에 유용하다는 것을 밝혀내었다.
본 발명은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 치료 및(또는) 예방에 있어서 특정 제약 활성 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 상기 제약학적으로 효과적인 약제를 사용하는 사람들에게 영향을 미치는 일반적인 부작용을 예방하는데 사용될 수 있다. 이것은 2종의 약제를 공동 투여함으로써 가장 쉽게 수행된다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방에 있어서, 화학식 Ⅰ의 특정 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 뿐만 아니라, 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이고,
Figure 112003033357884-pct00001
식 중, R1은
(a) H,
(b) CH3, 또는
(c) CH2OH이고;
R2는
(a) CH3, 또는
(b) CH2CH3이고;
R3은
(a) H,
(b) C1-C6알킬,
(c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
(d) 할로겐이고;
R4는
(a) H,
(b) C1-C6알킬,
(c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
(d) 할로겐이고;
R5는
(a) H, 또는
(b) 할로겐이고;
R6 및 R7은 화학식 Ⅰ의 화합물의 분자량이 600이하가 되도록 독립적으로 선택된, C, H, N, O, S, Se, P 및 할로겐 원자를 함유하는 치환기이고,
X는
(a) NH, 또는
(b) O이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1는 CH3 또는 CH2OH이고, R2는 CH3이고, R3은 CH3 또는 CH2CH3이고, R4는 CH3 또는 CH2CH3이고, R5는 H, Br, Cl, 또는 F이고, R6 및 R7은 독립적으로
(a) H,
(b) C1-C6알킬,
(c) 히드록실화된 C1-C6알킬,
(d) C1-C6알콕시-치환된 C1-C6알킬,
(e) 할로겐화된 C1-C6알킬,
(f) 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CF3, OH, C1-C6알킬-NH-, (C1-C6알킬)2-N-, 또는 CN-으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸인 아릴,
(g) 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CF3, 또는 OH로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸인 아릴로 치환된 C1-C6 알킬,
(h) R8-(C1-C6)알킬-(여기서, R8은 NH2C=O-, C1-C6알킬-NHC=O-, (C1-C6알킬)2NC=O-, C1-C6알킬-OOC-, 시아노, C1-C6알킬-CO-NH-, C1-C6알킬-OOCNH-, C1-C6알킬-O-, C7-C12알킬-O-, C1-C6알킬-SO-, C1-C6알킬-S-, C1-C6알킬-C=O-, ArCONH-, Ar(C1-C6알킬)CONH, ArC=O-, NH2CONH- C1-C6알킬-NHCONH-, (C1-C6알킬)2-NCONH-, ArNHCONH- , 히드록실화된 C1-C6알킬-O- 또는 모르폴리닐이고; Ar은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CF3, OH, CN으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸을 나타냄),
(i) C7-C12알킬,
(j) OH,
(k) R11-(C1-C6)알킬-COO-(C1-C6)알킬-(여기서 R 11은 HOOC-, 또는 C1-C6알킬- OOC-임)이다.
본 발명의 보다더 바람직한 실시양태에서, R1은
(a) H,
(b) CH3, 또는
(c) CH2OH이고;
R2는
(a) CH3, 또는
(b) CH2CH3이고;
R3은
(a) H,
(b) C1-C6알킬,
(c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
(d) 할로겐이고;
R4는
(a) H,
(b) C1-C6알킬,
(c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
(d) 할로겐이고;
R5는
(a) H, 또는
(b) 할로겐이고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하며
(a) H,
(b) C1-C6알킬,
(c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
(d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6알킬이고;
X는
(a) NH, 또는
(b) O이다.
본 발명의 보다더 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 CH3이고, R3 및 R4는 동일하거나 상이한 C1-C6알킬이고, R5는 수소이고, R6 및 R7 은 동일하거나 상이한 H, C1-C6알킬, 히드록실화된 C1-C6알킬, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6알킬이고, X는 NH, 또 는 O이다.
본 명세서에 사용된 것처럼, "C1-C6알킬"이라는 용어는 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-C6알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실을 들 수 있다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"약제에 의해 유도되는 위궤양"이라는 용어는, 예를 들어 NSAID, COX-2 저해제, NO-NSAID 및 비스포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 약제의 사용으로 유도되거나 그와 관련된 위궤양으로 구성된다.
"예방하다" 또는 "예방"이라는 용어는 그의 본래의 의미로 제공되고 따라서 조기 발견에 의한 질환 또는 부작용의 심각한 결과의 방지 또는 완화를 의미한다.
순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 및 2종의 거울상이성질체의 비균등 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 가능한 모든 부분입체이성질체(순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 및 2종의 거울상이성질체의 비균등 혼합물)는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
따라서 상기 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘은 NSAID와 조합하여 사용되어, NSAID의 제약학적 효과를 전달할 뿐만 아니라, 놀랍게도 위의 내벽상에 작용하는 NSAID의 고유한 유해 효과를 방지할 수 있다. 본 발명에 따른 조합물의 성분이 동시에 투여될 필요는 없다는 것을 인식해야 한다. 상기 성분 을 순차적으로 또는 별도로 사용하여도 원하는 이로운 효과를 제공할 수 있다. 순차적으로 또는 별도로 투여할 경우, 제2 성분의 투여는 조합물의 상승 효과의 이점을 손실할 정도로 지연되어서는 안된다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은, 예를 들어 관절염의 치료 또는 예방과 같은 치료에 있어서 NSAID와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
COX-2 저해제는 가장 최근에 알려진 NSAID의 부류로서, 염증 경로와 관련된 COX-2 효소를 차단함으로써 작용한다. COX-1 효소를 이용함으로써, 위장의 독소가 감소된다. 본 발명의 추가의 측면은, 예를 들어 관절염의 치료 또는 예방과 같은 치료에 있어서 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물과 COX-2 저해제를 조합하는 것이다. 상기 성분을 순차적으로 또는 별도로 사용하는 것 또한 원하는 이로운 효과를 제공할 수 있다. 순차적으로 또는 별도로 투여할 경우, 제2 성분의 투여는 조합물의 상승 효과의 이점을 손실할 정도로 지연되어서는 안된다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은, 예를 들어 관절염의 치료 또는 예방을 위해 COX-2 저해제와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
질소 산화물을 방출하는 NSAID(NO-NSAID)는, 예를 들어 WO 94/04484에 개시되어 있다. 본 발명의 추가의 측면은, 예를 들어 통증의 치료 또는 예방을 위해 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물과 NO-NSAID를 조합하는 것이다. 상기 성분을 순차적으로 또는 개별적으로 사용하는 것 또한 원하는 이로운 효과를 제공할 수 있다. 순차적으로 또는 별도로 투여할 경우, 제2 성분의 투여는 상기 조합물의 상승 효과의 이점을 손실할 정도로 지연되어서는 안된다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은 통증의 치료 또는 예방을 위해 NO-NSAID와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은, 예를 들어 골다공증의 치료 또는 예방과 같은 치료에 있어서 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물과 비스포스포네이트를 조합하는 것이다. 상기 성분을 순차적으로 또는 별도로 사용하는 것 또한 원하는 이로운 효과를 제공할 수 있다. 순차적으로 또는 별도로 투여할 경우, 제2 성분의 투여는 상기 조합물의 상승 효과의 이점을 손실할 정도로 지연되어서는 안된다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물은, 예를 들어 골다공증의 치료 또는 예방을 위해 비스포스포네이트와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방에 있어서, 화학식 Ⅱ의 특정 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003033357884-pct00002
식 중, R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; B는 C1-C3알킬, C2-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환 또는 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-플루오로페닐, 1-나프틸메틸, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일이다.
본 발명의 보다더 바람직한 실시양태에서, 화학식 Ⅱ의 R1, R2 및 R3은 모두 메틸이고 B는 4-플루오로페닐이다.
본 발명의 또다른 목적은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방에 있어서, 화학식 Ⅲ의 특정 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003033357884-pct00003
식 중,
R1은 히드록시 C1-C4알킬이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
R3 및 R4는 수소, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로겐화된 C1 -C4알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알콕시, 할로겐화된 C1-C4알콕시-C1-C4 알콕시, C1-C4알킬카르보닐옥시, 할로겐화된 C1-C4알킬카르보닐옥시, 또는 카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 보다더 바람직한 실시양태에서, R1은 히드록시메틸이고, R2는 메틸이고, R3 및 R4는 수소, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 C1 -C4알콕시-C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 목적은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방에 있어서, 화학식 Ⅳ의 특정 피롤로피리다진 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003033357884-pct00004
식 중,
R1은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-페닐-2-프로페닐, 시클로-프로필메틸 또는 2-메틸시클로프로필메틸이고;
R5는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐기이고;
A는 메틸렌이고;
X는 산소이다.
본 발명의 보다더 바람직한 실시양태는 R1은 2-메틸시클로프로필메틸이고, R5는 p-플루오로페닐이고, A는 메틸렌이고 X는 산소인 화학식 Ⅳ의 특정 피롤로피리다진 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 NSAID에 의해 유도된 위궤양의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 뿐만 아니라, 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, 화학식 Ⅱ의 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물, 화학식 Ⅲ의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 화학식 Ⅳ의 피롤로피리다진 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 NSAID에 의해 유도된 위궤양의 예방을 위해 NSAID와 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 공동 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위해 NSAID, COX-2 저해제, NO-NSAID 또는 비스포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 약제와 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, 화학식 Ⅱ의 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물, 화학식 Ⅲ의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 화학식 Ⅳ의 피롤로피리다진 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 공동 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 한층더 추가의 목적은 활성제로서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 뿐만 아니라, 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 NSAID와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 포유동물에게 투여함으로써 NSAID에 의해 유도된 위궤양을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한층더 추가의 목적은 활성제로서, 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, 화학식 Ⅱ의 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물, 화학식 Ⅲ의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 화학식 Ⅳ의 피롤로피리다진 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 유효량을 COX-2 저해제, NO-NSAID 및 비스포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 약제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 포유동물에게 투여함으로써 약제에 의해 유도되는 위궤양을 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 NSAID에 의해 유도된 위궤양을 예방하기 위해 NSAID와 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물를 함께 포함하는, 동시 투여용 경구 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 약제에 의해 유도되는 위궤양을 예방하기 위해 NSAID, COX-2 저해제, NO-NSAID 및 비스포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 약제와 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, 화학식 Ⅱ의 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물, 화학식 Ⅲ의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 화학식 Ⅳ의 피롤로피리다진 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 함께 포함하는, 동시 투여용 경구 제약 조성물에 관한 것이다.
NSAID, COX-2 저해제, NO-NSAID 및 비스포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 약제와 제약 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, 화학식 Ⅱ의 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물, 화학식 Ⅲ의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 화학식 Ⅳ의 피롤로피리다진 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 함께 포함하는 제약 제제는 추가로 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조약을 함유할 수 있다. 상기 제약 제제는 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
약제에 의해 유도되는 위궤양을 예방하기 위한 제약 제제에 있어서 제약 활성 성분의 양은 치료될 포유동물, 질환의 중증도, 포함된 제약 활성 성분 및 선택된 투여 경로에 따라 다양하다. 보통 제약 활성 성분의 양은 조제약의 0.1 내지 95 중량%이고, 비경구적 용도를 위한 것은 조제약의 0.1 내지 20 중량%가 바람직하고, 경구 투여를 위한 것은 조제약의 0.1 내지 50 중량%가 바람직하다.
또한 본 발명은, 예를 들어 포유동물에서 유도된 위궤양을 예방하기 위해 COX-2 저해제와 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 함께 포함하는, 동시 투여용 경구 제약 조성물에 관한 것이다.
COX-2 저해제와 제약 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다 조[1,2-a]피리딘 화합물을 함께 포함하는 제약 제제는 추가로 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조약을 함유할 수 있다. 상기 제약 제제는 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 예를 들어 포유동물에서 유도된 위궤양을 예방하는 것과 같은 치료에 있어서, NO-NSAID와 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 함께 포함하는, 동시 투여용 경구 제약 조성물에 관한 것이다.
NO-NSAID와 제약 활성 성분으로서 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 함께 포함하는 제약 제제는 추가로 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조약을 함유할 수 있다. 상기 제약 제제는 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 6-카르복스아미도-이미다조[1,2-a]피리딘 화합물, 화학식 Ⅱ의 (1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 화합물, 화학식 Ⅲ의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 화학식 Ⅳ의 피롤로피리다진 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 투여 단위 및 NSAID, COX-2 저해제, NO-NSAID 또는 비스포스포네이트의 투여 단위를 임의로 사용 설명서와 함께 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 NSAID의 예로는
디클로페낙(Diclofenac), 멜옥시캄(Meloxicam),
디플루니살(Diflunisal), 나부메톤(Nabumetone),
에토돌락(Etodolac), 나프록센(Naproxen),
페노프로펜(Fenoprofen), 옥사프로진(Oxaprozin),
플록타페닌(Floctafenine), 페닐부타존(Phenylbutazone),
플루르비프로펜(Flurbiprofen), 피록시캄(Piroxicam),
이부프로펜(Ibuprofen), 술린닥(Sulindac),
인도메타신(Indomethacin), 테녹시캄(Tenoxicam),
케토프로펜(Ketoprofen), 티아프로펜산(Tiaprofenic Acid),
메클로페나메이트(Meclofenamate), 톨메틴(Tolmetin) 및
메페남산(Mefenamic Acid)을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용될 수 있는 COX-2 저해제의 예로는 셀레브렉스(Celebrex) (셀레코시브(Celecoxib)), 비옥스(Vioxx) (로페코시브(Rofecoxib))를 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용될 수 있는 NO-NSAID의 예로는 WO 96/32946, WO 96/35416, WO 96/38136, WO 96/39409, WO 00/50037, US 6,057,347, WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831, WO 95/30641, WO 97/31654, WO 99/44595 및 WO 99/45004에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용될 수 있는 비스포스포네이트의 예로는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트 및 에티드로네이트를 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 하기의 실시예에 의해 한정되지 않는 방식으로 설명된다.
<실험>
10 마리의 수컷 래트 군에게 비히클, 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드(0.3, 1, 3 및 10μmol/kg) 또는 라니티딘(10μmol/kg)을 경구 투여하였다. 투여한 지 1시간 후에 인도메타신 20mg/kg을 경구적으로 투여하였다. 인도메타신을 투여한 지 5시간 후에 위를 절제하고 현미경으로 관찰하였다.
<결과>
인도메타신은 단지 위체(corpus)에만 궤양을 유발시켰고, 전위(rumen) 및 유문동(anthrum)에는 영향을 미치지 않았다. 위체의 궤양은 핀헤드형(pinhead)(직경 3mm 이하) 또는 구형(furrow)(3mm 초과)으로 구분하였다.
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드는 인도메타신에 의해 유도된 위궤양에 대해 보호 효과를 가졌다. 이러한 보호 효과는 투여량에 의존적이었고, 위체에서 핀헤드형 궤양 및 구형 궤양의 수를 감소시키는 것을 특징으로 하였다. 상기 감소는 3μmol/kg 내지 최대 10μmol/kg의 투여량에서 통계학적으로 유의하였다. 라니티딘은 영향을 미치지 않았다.
인도메타신에 의해 유도된 위(위체)궤양의 평균수
군 핀헤드형 궤양 구형 궤양
비히클 5 9
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드 [0.3μmol/kg] 5 8
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드 [1μmol/kg] 5 9
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드 [3μmol/kg] 2 1
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드 [10μmol/kg] 0 0
라니티딘 [10μmol/kg] 7 11

Claims (23)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방용 제약 조성물.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112008027618602-pct00005
    식 중, R1은
    (a) H,
    (b) CH3, 또는
    (c) CH2OH이고;
    R2는
    (a) CH3, 또는
    (b) CH2CH3이고;
    R3은
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
    (d) 할로겐이고;
    R4는
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
    (d) 할로겐이고;
    R5는
    (a) H, 또는
    (b) 할로겐이고;
    R6 및 R7은
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬,
    (d) C1-C6알콕시-치환된 C1-C6알킬, 또는
    (e) 할로겐화된 C1-C6알킬이고,
    X는
    (a) NH, 또는
    (b) O이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 CH3 또는 CH2OH이고, R2는 CH3이고, R3은 CH3 또는 CH2CH3이고, R4는 CH3 또는 CH2CH3이고, R5는 H, Br, Cl, 또는 F이고, R6 및 R7은
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬,
    (d) C1-C6알콕시-치환된 C1-C6알킬, 또는
    (e) 할로겐화된 C1-C6알킬인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1은
    (a) H,
    (b) CH3, 또는
    (c) CH2OH이고;
    R2는
    (a) CH3, 또는
    (b) CH2CH3이고;
    R3은
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
    (d) 할로겐이고;
    R4는
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
    (d) 할로겐이고;
    R5는
    (a) H, 또는
    (b) 할로겐이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하며
    (a) H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) 히드록실화된 C1-C6알킬, 또는
    (d) C1-C6알콕시-치환된 C1-C6알킬이고;
    X는
    (a) NH, 또는
    (b) O인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 CH3이고, R3 및 R4는 동일하거나 상이한 C1-C6알킬이고, R5는 수소이고, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6알킬, 히드록실화된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시-치환된 C1-C6알킬이고, X는 NH, 또는 O인 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 치료시에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물과 비스테로이드항염증제(NSAID)를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 조합물.
  12. 치료시에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물과 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 조합물.
  13. 치료시에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물과 질소 산화물을 방출하는 비스테로이드항염증제(NO-NSAID)를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 조합물.
  14. 치료시에 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물과 비스포스포네이트를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 조합물.
  15. 제11항에 따른 조합물과 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 제약 제제.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제1 제약 제제, 및 비스테로이드항염증제(NSAID), 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 비스포스포네이트 또는 질소 산화물을 방출하는 비스테로이드항염증제(NO-NSAID)와 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제2 제약 제제를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 조합 제제.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 투여 단위 및 비스테로이드항염증제(NSAID), 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 질소 산화물을 방출하는 비스테로이드항염증제(NO-NSAID) 또는 비스포스포네이트의 투여 단위를 임의로 사용 설명서와 함께 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 키트.
  18. 삭제
  19. 활성제로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비스테로이드항염증제(NSAID), 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 질소 산화물을 방출하는 비스테로이드항염증제(NO-NSAID) 또는 비스포스포네이트와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방 방법.
  20. 비스테로이드항염증제(NSAID), 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 질소 산화물을 방출하는 비스테로이드항염증제(NO-NSAID) 또는 비스포스포네이트와 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함께 포함하는, 포유동물에서 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 단위 투약 형태의 경구 제약 조성물.
  21. 제12항에 따른 조합물과 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 제약 제제.
  22. 제13항에 따른 조합물과 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 제약 제제.
  23. 제14항에 따른 조합물과 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제에 의해 유도되는 위궤양의 예방을 위한 제약 제제.
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