RU2325913C2 - Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли - Google Patents
Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2325913C2 RU2325913C2 RU2003117702/14A RU2003117702A RU2325913C2 RU 2325913 C2 RU2325913 C2 RU 2325913C2 RU 2003117702/14 A RU2003117702/14 A RU 2003117702/14A RU 2003117702 A RU2003117702 A RU 2003117702A RU 2325913 C2 RU2325913 C2 RU 2325913C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- treatment
- drug
- acid
- antinociceptive
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000011164 ossification Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 49
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 44
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 nitrogen-containing bisphosphonates Chemical class 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCN1CCCC1 PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- VPTUPAVOBUEXMZ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)CP(O)(O)=O VPTUPAVOBUEXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-1-phosphono-2-sulfanylideneethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N (2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CN1C=CN=C1 FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical class [I-].C[N+]1=CC=CC=C1 HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAHTABRXFKZGG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=C1 NEAHTABRXFKZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010026318 Geranyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 1
- 229920002398 Oppanol® B Polymers 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNDCAILNRCPMQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=NN=C1 WXNDCAILNRCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(2-phenylsulfanylethyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCSC1=CC=CC=C1 QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CS1 JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1 XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N [2-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC=1N=CN(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=1C KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L disodium;[2-anilino-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-2-sulfanylideneethyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L disodium;[3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]propyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P([O-])([O-])=O JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002154 ionophoretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к медицине, к лечению невропатической боли, к антиноцицептивному или антиаллодиническому лечению боли, например, у пациента, страдающего остеопорозом или нарушением остеогенеза, опухолью, воспалительным заболеванием. Группа изобретений касается способов и применения золедроновой кислоты либо ее фармацевтически приемлемых солей или гидратов при приготовлении лекарственного средства для указанного лечения. Изобретение обеспечивает анальгетический эффект при указанных заболеваниях за счет ранее неизвестных антиноцицептивных, антиаллодинических свойств золедроновой кислоты. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и их применению, в частности, к содержащим бисфосфонаты фармацевтическим композициям и новым терапевтическим применениям бисфосфонатов.
Бисфосфонаты широко используются для ингибирования активности остеокластов при различных как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях, связанных с избыточной или нарушенной резорбцией костной ткани. Эти пирофосфатные аналоги позволяют не только уменьшать количество случаев нарушения скелета, но также улучшают клиническое состояние пациентов и повышают их выживаемость. Бисфосфонаты обладают способностью предупреждать резорбцию костной ткани in vivo; доказана терапевтическая эффективность бисфосфонатов при лечении остеопороза, нарушения остеогенеза, болезни Педжета, индуцированной опухолью гиперкальциемии (ОИГ), а в последние годы также метастазов в костную ткань (КМ) и множественной миеломы (ММ) (см. обзор Fleisch H. Bisphosphonates clinical (1997) в: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, изд-во The Parthenon Publishing Group, New York/London cc. 68-163). Механизмы, посредством которых бисфосфонаты ингибируют резорбцию костной ткани, пока не полностью выяснены, и они, вероятно, варьируются в зависимости от конкретных бисфосфонатов. Установлено, что бисфосфонаты обладают высоким сродством к связыванию с гидроксиапатитными кристаллами костной ткани, способностью снижать обновление и резорбцию костной ткани, снижать уровни гидроксипролина или щелочных фосфатаз в крови и, кроме того, ингибировать образование, рекруитмент, активацию и активность остеокластов. В настоящее время установлено, что фарнесилдифосфатсинтаза, фермент мевалонатного пути биосинтеза холестерина, является молекулярной мишенью азотсодерджащихбисфосфонатов (см. обзор Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular and molecular mechanisms of action ofbisphosphonates Cancer 88 (прилож.):2961-2978 (2000)).
Костная боль, являющаяся результатом структурного повреждения, периостеального раздражения и ущемления нерва, представляет собой наиболее часто встречающееся осложнение как доброкачественного, так и метастатического заболевания костной ткани и является серьезной проблемой как в клинической практике, так и в целом для населения. (Coleman, 1997, Cancer 80; 1588-1594).
MM представляет собой злокачественное плазмоцитарное заболевание, отличающееся пролиферацией и накоплением злокачественных плазматических клеток в костном мозге. Ее основными клиническими следствиями являются литические поражения кости, связанные с патологическими переломами, и боль костной ткани. Эти поражения являются результатом избыточной резорбции костной ткани, часто приводящей к гиперкальциемии. Бисфосфонаты были включены в систему продолжительного лечения ММ в сочетании с общепринятой химиотерапией. В настоящее время установлено, что применение бисфосфонатов, таких как клодронат и памидронат, может снижать количество случаев нарушения скелета, таких как литические поражения костной ткани и патологические переломы, и может облегчать связанную с этими состояниями костную боль и улучшать качество жизни пациентов (Laktinen и др., Lancet 1992, 340, 1049-1052; McCloskey и др., B.J.Haematol., 1998, 100, 317-325; и Berenson и др. N. Eng. J. Med. 1996, т.334, No.8, 488-493). Аналогичные действия выявлены при лечении бисфосфонатами пациентов, страдающих раком молочной железы. При создании настоящего изобретения в опытах in vivo на моделях с использованием животных неожиданно было установлено, что определенные бисфосфонаты обладают выраженными и четко направленными ослабляющими боль (паллиативными) действиями. Например, было установлено, что золендроновая кислота приводит к реверсии вызванной механическим стимулом гипералгезии и невропатической боли на моделях хронического воспаления у крыс, проявляя быстрое действие с эффективностью, близкой к 100%. Кроме того, при исследовании на моделях связанной с раком боли костной ткани у крыс установлено, что золедроновая кислота снижает вызванную механическим стимулом аллодинию и снижает отдергивание (защитная реакция) задних конечностей. Эти результаты свидетельствуют о том, что золедроновая кислота и родственные бисфосфонаты могут оказывать непосредственное быстрое действие, обладают антиноцицептивным и антиаллодиническим воздействием на боль.
В настоящем изобретении предложен способ лечения боли у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающийся во введении пациенту эффективного количества бисфосфоната.
Изобретение относится также к применению бисфосфоната для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.
Изобретение относится также к применению бисфосфоната для лечения у млекопитающих боли, связанной с заболеваниями или патологическими состояниями.
Настоящее изобретение, в частности, можно применять для паллиативного лечения боли, т.е. непосредственного ослабления боли в сочетании с ослаблением боли в результате облегчения обусловливающего ее заболевания или медицинского состояния. Таким образом, объектами изобретения являются способы и их применение для непосредственного аналгезирующего или экстренного лечения боли.
Предпочтительно изобретение применяют для непосредственного лечения боли при заболеваниях и медицинских состояниях, при которых показано применение бисфосфонатов для ингибирования активности остеокластов. Например, изобретение можно применять для непосредственного лечения боли при заболеваниях и состояниях, включающих избыточную или неадекватную потерю костной ткани, например, в результате нарушенной активности остеокластов. Примеры таких заболеваний и состояний включают доброкачественные заболевания и состояния, такие как остеопороз различного происхождения, болезнь Педжета, остеоартрит, ревматоидный артрит (РА), болезнь периодонта; и прежде всего злокачественные заболевания, такие как ММ, ОИГ и КМ, связанные с различными типами рака, например раком молочной железы, предстательной железы, легкого, почки, яичника или остеосаркомой. В целом изобретение можно применять для лечения боли в других ситуациях, когда показано применение бисфосфонатов, и которые сопровождаются болью, например, когда бисфосфонаты применяют для заживления переломов кости, остеонекрозе или для лечения боли, связанной с неплотным прилеганием протезов.
Пути применения и способы по настоящему изобретению улучшают существующие методы лечения злокачественных заболеваний, при которых бисфосфонаты используют для предупреждения или ингибирования развития метастазов в костную ткань или избыточной резорбции костной ткани, а также методы лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, а также всех форм остеопороза и нарушения остеогенеза.
Таким образом, в контексте настоящего описания понятия «лечение» или «лечить» относится как к профилактическому или превентивному лечению, так и к исцеляющему или паллиативному лечению боли, в частности к антиноцицептивному и антиаллодиническому лечению боли, прежде всего лечению костной боли.
Таким образом, конкретными вариантами осуществления изобретения являются:
- способ лечения костной боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что пациенту вводят эффективное количество бисфосфоната;
- применение бисфосфоната для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли; или
- применение бисфосфоната в качестве агента для лечения костной боли.
Применяемые согласно настоящему изобретению бисфосфонаты, как правило, представляют собой бисфосфонаты, которые облегчают боль, в частности, обладающие антиноцицептивным или антиаллодиническим действием, и предпочтительно быстро проявляют начальную активность в отношении боли.
Так, например, приемлемые бисфосфонаты, которые можно применять согласно изобретению, включают следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли или любые гидраты: 3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота (памидроновая кислота), например памидронат (APD); 3-(N,N-димеламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота, например диметил-APD; 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновая кислота (алендроновая кислота), например алендронат; 1-гидроксиэтиденбисфосфоновая кислота, например этидронат; 1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиденбисфосфоновая кислота, ибандроновая кислота, например ибандронат; 6-амино-1-гидроксигексан-1,1-дифосфоновая кислота, например аминогексил-ВР; 3-(N-метил-N-н-пентиламино)-1 -гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота, например метилпентил-APD (= ВМ 21.0955); 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота, например золедроновая кислота; 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этан-1,1-дифосфоновая кислота (ризедроновая кислота), например ризедронат, включая ее N-метилпиридиниевые соли, например йодиды N-метилпиридиния, такие как NE-10244 или NE-10446; 1-(4-хлорфенилтио)метан-1,1-дифосфоновая кислота (тилудроновая кислота), например тилудронат; 3-[N-(2-фенилтиоэтил)-N-метиламино]-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновая кислота; 1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1,1-дифосфоновая кислота, например ЕВ 1053 (фирма Leo); 1-(N-фениламинотиокарбонил)метан-1,1-дифосфоновая кислота, например FR 78844 (фирма Fujisawa); тетраэтиловый эфир 5-бензоил-3,4-дигидро-2Н-пиразол-3,3-дифосфоновой кислоты, например U-81581 (фирма Upjohn); 1-гидрокси-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота, например YM 529; и 1,1-дихлорметан-1,1-дифосфоновая кислота (клодроновая кислота), например клодронат.
Предпочтительно применяемые согласно изобретению бисфосфонаты представляют собой азотсодержащие бисфосфонаты. В контексте настоящего описания азотсодержащий бисфосфонат представляет собой соединение, которое помимо характерного сдвоенного бисфосфататного (Р-С-Р) фрагмента несет содержащую азот боковую цепь, например соединение формулы I
где
Х обозначает водород, гидроксил, амино, алканоил или аминогруппу, замещенную С1-С4алкилом или алканоилом;
R обозначает водород или С1-С4алкил и
Rx обозначает боковую цепь, которая содержит необязательно замещенную аминогруппу или азотсодержащий гетероцикл (включая ароматические азотсодержащие гетероциклы), и его фармацевтически приемлемые соли или любые гидраты.
Особенно предпочтительными азотсодержащими бисфосфонатами являются бисфосфонаты, которые имеют боковые цепи, несущие азотсодержащие гетероциклы, наиболее предочтительно несущие ароматические азотсодержащие гетероциклы.
Так, согласно одному из вариантов осуществления изобретения особенно предпочтительный для применения согласно изобретению бисфосфонат представляет собой соединение формулы I'
где
Het обозначает имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, тиадиазол, пиридин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол или бензимидазол, необязательно замещенные алкилом, алкоксигруппой, галогеном, гидроксилом, карбоксилом, аминогруппой, необязательно замещенной алкильными или алканоильными радикалами, или бензил, необязательно замещенный алкилом, нитро-, аминогруппой или аминоалкилом;
А обозначает насыщенный или ненасыщенный углеводородный фрагмент с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;
Х обозначает атом водорода, необязательно замещенный алканоилом, или аминогруппу, необязательно замещенную алкильными или алканоильными радикалами, и
R обозначает атом водорода или C1-C4 алкил,
и его фармакологически приемлемые соли.
Согласно следующему варианту осуществления изобретения особенно предпочтительный для применения согласно изобретению бисфосфонат представляет собой соединение формулы II
где
Het' обозначает замещенное или незамещенное гетероароматическое 5-членное кольцо, выбранное из ряда, включающего имидазолил, имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, оксазолинил, тиазолил, тиазолинил, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил, причем кольцо может быть частично гидрировано, и где заместители выбирают по меньшей мере из одного представителя ряда, включающего С1-С4алкил, С1-С4алкокси, фенил, циклогексил, циклогексилметил, галоген и амино, и где два соседних алкильных заместителя Het могут вместе образовывать второе кольцо;
Y обозначает водород или С1-С4алкил;
X" обозначает водород, гидроксил, амино- или аминогруппу, замещенную C1-С4алкилом, и
R обозначает водород или С1-С4алкил;
а также его фармакологически приемлемые соли и изомеры.
И согласно еще одному из вариантов осуществления изобретения особенно предпочтительный для применения согласно изобретению бисфосфонат представляет собой соединение формулы III
где
Het" обозначает имидазолил, 2Н-1,2,3-, 1H-1,2,4- или 4Н-1,2,4-триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил или тиадиазолил, незамещенные или С-моно- или дизамещенные (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой, фенилом, который в свою очередь может быть моно- или дизамещен (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой и/или галогеном, гидроксигруппой, ди(низш.)алкиламиногруппой, (низш.)алкилтиогруппой и/или галогеном, и N-замещенные на замещаемом атоме N (низш.)алкилом или фенил(низш.)алкилом, который в свою очередь может быть моно- или дизамещен в фенильном фрагменте (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой и/или галогеном, и
R2 обозначает водород, гидрокси, амино, (низш.)алкилтио или галоген, где (низш.)радикалы имеют до 7 включительно атомов углерода,
или его фармакологически приемлемые соли.
Примерами особенно предпочтительных для применения согласно изобретению бисфосфонатов являются:
2-(1-метилимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,
2-(1-бензилимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,
2-(1-метилимидазол-4-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,
1-амино-2-(1-метилимидазол-4-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,
1-амино-2-(1-бензилимидазол-4-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,
2-(1-метилимидазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,
2-(1-бензилимидазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(имидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(тиазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(имидазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(2-метилимидазол-4(5)-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(2-фенилимидазол-4(5)-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота;
2-(4,5-диметилимидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота, и
2-(2-метилимидазол-4(5)-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота, и их фармакологически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительным для применения согласно изобретению бисфосфонатом является 2-(имидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (золедроновая кислота) или ее фармакологически приемлемая соль или любой гидрат.
Фармакологически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли присоединения оснований, как правило, соли металлов из групп Ia, Ib, IIa и IIb Периодической таблицы элементов, включая соли щелочных металлов, например калийные и предпочтительно натриевые соли, или соли щелочноземельных металлов, предпочтительно кальциевые или магниевые соли, а также аммонийные соли, полученные с помощью аммиака или органических аминов.
Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, в которых 1, 2, 3 или 4, в частности, 1 или 2 кислотных атома водорода бисфосфоновой кислоты заменены фармацевтически приемлемым катионом, в частности, натрием, калием или аммонием, прежде всего натрием. Наиболее предпочтительная группа фармацевтически приемлемых солей отличается наличием одного кислотного атома водорода и одного фармацевтически приемлемого катиона, прежде всего натрия, в каждом фрагменте фосфоновой кислоты.
Все указанные выше производные бисфосфоновой кислоты хорошо известны из литературы. В том числе известно их получение (см., например, ЕР-А-513760, с.13-48). Например, 3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту получают согласно методу, описанному, например, в патенте US 3962432, ее динатриевую соль получают согласно методу, описанному в патентах US 4639338 и 4711880, а 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту получают согласно методу, описанному, например, в патенте US 4939130 (см. также патенты US 4777163 и 4687767).
Бисфосфонаты (обозначенные далее как агенты по изобретению) можно применять в форме изомера или при необходимости в форме смеси изомеров, как правило, оптических изомеров, таких как энантиомеры или диастереоизомеры, или геометрических изомеров, как правило, цис-транс-изомеров. Оптические изомеры получают в форме чистых антиподов и/или рацематов.
Агенты по изобретению можно также применять в форме их гидратов или других сольватов, содержащих растворители, которые применяют для их кристаллизации.
Агенты по изобретению (бисфосфонаты) предпочтительно применяют в форме фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество действующего вещества, необязательно в сочетании или в смеси в неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые можно применять для введения.
Фармацевтические композиции могут представлять собой, например, композиции для энтерального, например перорального, ректального введения, введения путем распыления аэрозоля или назального введения, композиции для парентерального, например внутривенного или подкожного введения, или композиции для трансдермального введения (например, пассивного или ионофоретического введения).
Предпочтительно фармацевтические композиции адаптируют для перорального или парентерального введения (прежде всего внутривенного, внутриартериального или трансдермального). Наиболее важным является внутривенное и пероральное, но прежде всего и наиболее предпочтительно внутривенное введение. Предпочтительно действующее вещество в виде бисфосфоната находится в форме для парентерального, наиболее предпочтительно в форме для внутривенного введения.
Конкретный путь введения и дозу может выбирать лечащий врач с учетом особенностей пациента, прежде всего возраста, веса, стиля жизни, уровня активности, гормонального статуса (например, постменопаузальный) и при необходимости плотности минерального вещества костной ткани. Однако наиболее предпочтительно бисфосфонат вводят внутривенно.
Доза агента по изобретению может зависеть от различных факторов, таких как эффективность и продолжительность действия действующего вещества, путь введения, виды теплокровных животных и/или пол, возраст, вес и индивидуальное состояние теплокровного животного.
Как правило, представляющее собой действующее вещество бисфосфонат водят теплокровному животному весом примерно 75 кг в виде однократной дозы, составляющей 0,002-20,0 мг/кг, предпочтительно 0,01-10,0 мг/кг. При необходимости эту дозу можно также вводить в виде нескольких, необязательно одинаковых разделенных доз.
Понятие «мг/кг» обозначает количество мг лекарственного средства на кг веса тела млекопитающего, включая человека, которое нуждается в лечении.
Ведение указанной выше дозы либо в виде однократной дозы (что предпочтительно), либо в виде нескольких разделенных доз, можно повторять, например, один раз в день, один раз в неделю, один раз в месяц или каждые три месяца, каждые шесть месяцев или один раз в год. Другими словами, фармацевтические композиции можно использовать в режимах от продолжительной ежесуточной терапии до прерывистой циклической терапии.
Предпочтительно бисфосфонаты вводят в дозах, которые имеют такой же уровень, что и дозы, применяемые для лечения заболеваний, классическими средствами лечения которых являются производные бисфосфоновой кислоты, такие как болезнь Педжета, индуцируемая опухолью гиперкальциемия или остеопороз. Другими словами, предпочтительно производные бисфосфоновой кислоты вводят в дозах, которые являются также терапевтически эффективными дозами для лечения болезни Педжета, индуцируемой опухолью гиперкальциемии или остеопороза, т е. их предпочтительно вводят в дозах, которые должны эффективно ингибировать резорбцию костной ткани. Например, предпочтительные азотсодержащие бисфосфонаты, например золедроновую кислоту и ее соли, используя дозы бисфосфоната от примерно 0,5 до примерно 20 мг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг, можно применять для лечения человека.
Композиции в виде однократных стандартных доз предпочтительно содержат от примерно 1 до примерно 90%, а композиции в формах, отличных от однократных стандартных доз, содержат предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20% действующего вещества. Однократные стандартные дозируемые формы, такие как капсулы, таблетки или драже, содержат, например, от примерно 1 до примерно 500 мг действующего вещества.
Фармацевтические композиции для энтерального и парентерального введения представляют собой, например, стандартные дозы, например, в форме драже, таблеток или капсул, а также ампул. Их получают хорошо известным методом, например с помощью общепринятых методов смешении, грануляции, конфекции, растворения или лиофилизации.
Например, фармацевтические композиции для перорального введения можно получать объединением действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости грануляцией полученной смеси и обработки смеси или гранул, если это желательно или необходимо, после добавления приемлемых вспомогательных веществ с получением таблеток или ядер драже.
Приемлемыми носителями являются, прежде всего, носители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлоза и/или фосфатов кальция, например трикальций фосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты, например, на основе кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, такие как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия. Вспомогательные вещества, прежде всего, представляют собой регулирующие текучесть агенты и замасливатели, такие как кремнеевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, например стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже можно наносить приемлемые покрытия, которые могут обладать устойчивостью к желудочным сокам, для этого среди прочего можно использовать концентрированные сахарные растворы, которые необязательно содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы лака в пригодных органических растворителях или смесях растворителей, или для получения покрытия, устойчивого к желудочным сокам, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытие драже можно добавлять красители или пигменты, например, с целью идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.
Другие применяемые для перорального введения фармацевтические композиции представляют собой заполненные сухим веществом капсулы из желатина, а также мягкие запечатываемые капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Заполненные сухим веществом капсулы могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или способствующими скольжению веществами, такими как стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В мягких капсулах действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в приемлемых жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также можно добавлять стабилизаторы.
Композиции для парентерального введения представляют собой, прежде всего, инъецируемые жидкости, которые являются эффективными при различных путях введения, например внутриартериально, внутримышечно, внутрибрюшинно, интраназально, внутрикожно, подкожно или предпочтительно внутривенно. Такие жидкости предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, которые можно готовить перед применением, например, из лиофилизированных препаратов, которые содержат действующее вещество индивидуально или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или могут содержать вспомогательные вещества, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы.
Приемлемые композиции для трансдермального нанесения включают эффективное количество действующего вещества в сочетании с носителем. Предпочтительными носителями являются абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина.
Как правило, трансдермальные устройства имеют форму повязки, содержащей мембранную подложку, резервуар, содержащий соединение необязательно в сочетании с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для поступления действующего вещества на кожу хозяина с контролируемой и предварительно установленной скоростью в течение длительного периода времени, и приспособления для прикрепления устройства к коже.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. В приведенных ниже примерах под понятием «действующее вещество» следует понимать любое указанное выше производное бисфосфоновой кислоты, которое можно применять согласно настоящему изобретению.
Примеры
Пример 1: Капсулы, содержащие действующее вещество, например пентагидрат динатрийпамидроната, в виде пилюль с покрытием:
| Ядро пилюль: | |
| Действующее вещество (измельченное) | 197,3 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 52,7 мг |
| (Avicel® PH 105) | |
| 250,0 мг | |
| + внутреннее покрытие: | |
| целлюлоза НР-М 603 | 10,0 мг |
| полиэтиленгликоль | 2,0 мг |
| тальк | 8,0 мг |
| 270,0 мг | |
| + устойчивое к желудочным сокам внешнее | покрытие: |
| Eudragit® L 30 D (твердый) | 90,0 мг |
| Триэтилцитрат | 21,0 мг |
| Антивспениватель Antifbam AF | 2,0 мг |
| Вода | |
| Тальк | 7,0 мг |
| 390,0 мг |
Смесь, содержащую динатрийпамидронат и Avicel® PH 105, увлажняют водой и разминают, экструдируют и формуют с получением сфер. Затем на высушенные пилюли в псевдоожиженном слое последовательно наносят сначала внутренне покрытие, состоящее из целлюлозы НР-М 603, полиэтиленгликоля (ПЭГ) 8000 и талька, а затем водное устойчивое к желудочным сокам покрытие, содержащее Eudragit L 30 D, триэтилцитрат и Antifbam® AF. Пилюли с покрытием опудривают тальком и заполняют ими капсулы (размер капсулы 0) с помощью поступающей в продажу машины для заполнения капсул, например, фирмы Hofliger и Karg.
Пример 2: Монолитная адгезивная трансдермальная система, содержащая в качестве действующего вещества, например, 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфорную кислоту:
| Состав: | |
| полиизобутилен (ПИБ) 300 | 5,0 г |
| (тип Oppanol B1, фирма BASF) | |
| ПИБ 35000 | 3,0 г |
| (тип Oppanol В 10, фирма BASF) | |
| ПИБ 1200000 | 9,0 г |
| (тип Oppanol В 100, фирма BASF) | |
| гидрогенизированная углеводородная смола | 43,0 г |
| (тип Escorez 5320, фирма Еххоп) | |
| 1-додецилазациклогептан-2-он | 20,0 г |
| (тип Azone, фирма Nelson Res., Ирвин/штат Кали | форния) |
| действующее вещество | 20,0 г |
| Всего | 100,0 г |
Приготовление:
Вышеперечисленные компоненты растворяют вместе в 150 г петролейной фракции 100-125 с определенной температурой кипения на роликовом настиле. Раствор наносят на полиэфирную пленку (тип Hostaphan, фирма Kalle) с помощью распределительного устройства с использованием ракеля размером 300 мм, получая покрытие с плотностью приблизительно 75 г/м2. После сушки (15 мин при 60°С), накладывают обработанную силиконом пленку (толщиной 75 мм, фирма Laufenberg) в качестве отделяемой пленки. Конечные системы штампуют с использованием пуансона требуемой формы размером от 5 до 30 см2. Конечные системы запечатывают по отдельности в саше из фольгированной бумаги.
Пример 3: Пузырек, содержащий 1,0 мг сухого лиофилизированного 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновой кислоты (ее смешанные натриевые соли). После разбавления 1 мл воды получают раствор (концентрация 1 мг/мл) для внутривенной (i.v.) инфузии.
Состав:
| Действующее вещество (свободная дифосфоновая кислота) | 1,0 мг |
| Маннинт | 46,0 мг |
| тринатрийцитрат × 2 Н2О | примерно 3,0 мг |
| вода | 1 мл |
| вода для инъекций | 1 мл. |
В 1 мл воды действующее вещество титруют с тринатрийцитратом × 2 Н2О до получения значения рН 6,0. Затем добавляют маннит и раствор лиофилизуют и лиофилизатом заполняют пузырек.
Пример 4: Ампула, содержащая растворенное в воде действующее вещество, например пентагидрат динатрийпамидроната. После разбавления получают раствор (концентрация 3 мг/мл) для i.v. инфузии.
Состав:
| Действующее вещество | 19,73 мг |
| (±5,0 мг безводного действующего вещества) | |
| маннит | 250 мг |
| вода для инъекций | 5 мл. |
Пример 5: Эффективность бисфосфонатов при использовании моделей воспаления и невропатической боли у крыс
Методы
Воспалительная гипералгезия
Вызываемую механическим стимулом гипералгезию оценивают с помощью модели связанной с воспалением боли у крыс. Пороговые уровни отдергивания лапы при повышающемся давлении стимула оценивают с помощью методики Рандала-Селлито (Randal-Sellito) с использованием анальгезиметра (фирма Ugo Basile, Милан) у необработанных животных (до опыта) перед инъекцией в подошву левой задней лапы полного адъюванта Фрейнда (FCA). Через 24 ч вновь оценивают пороговые уровни отдергивания лапы (до обработки), а затем через промежуток времени от 10 мин до 6 ч после введения лекарственного средства или носителя. Реверсию гипералгезии в ипсилатеральной лапе рассчитывают с помощью следующего уравнения:
Невропатическая боль
Вызываемую механическим стимулом гипералгезию оценивают с помощью модели невропатической боли у крыс, индуцированной частичной лигатурой левого седалищного нерва. Примерно через 14 дней после хирургического вмешательства пороговые уровни отдергивания как лапы с наложенной лигатурой (ипсилатеральная), так и без лигатуры (контралетаральная) оценивают перед обработкой (до обработки), а затем через промежуток времени от 10 мин до 6 ч после обработки лекарственным средством или носителем. Снижение гипералгезии в каждый момент времени рассчитывают с помощью следующего уравнения:
Все эксперименты осуществляют на группах, состоящих из 6 животных. Маточные растворы лекарственных средств растворяют в дистиллированной воде и для последующих разбавлений используют 0,9%-ный физиологический раствор, осуществляя подкожное введение из расчета 4 мл/кг. Все растворы лекарственных средств приготавливают в пластиковых флаконах и хранят в темноте.
Осуществляют статистический анализ данных о пороговых уровнях отдергивания лап (g), взятых с дублированием, на основе дисперсионного анализа с последующей оценкой с помощью HSD-критерия Тукея (Tukey). Критерием эффективности служит максимальная реверсия гипералгезии при применяемых дозах лекарственного средства.
Результаты
1. На модели воспалительной гипералгезии, индуцированной односторонней инъекции в заднюю лапу полного адъюванта Фрейнда, золедронат (0,003-0,1 мгкг-1 s.c.) вызывал зависящее от дозы снижение вызванной механическим стимулом гипералгезии. Это действие быстро начиналось, максимальный уровень снижения, составляющий 100%, происходил через 30 мин, и было непродолжительным, никакой заметной активности не обнаружено через 3 ч после введения. При использовании наиболее высокой из изученных доз обнаружено некоторое контралатеральное действие.
2. Памидронат (0,03-1 мгкг-1 s.c.) и клодронат (0,3-10 мгкг-1 s.c.) оба оказались неэффективными в отношении снижения вызванной механическим стимулом гипералгезии, однако в наиболее высокой из изученных доз вызывали небольшое снижение пороговых уровней отдергивания лап.
3. На модели хронической невропатической боли, индуцированной односторонней частичной лигатурой седалищного нерва, золедронат (0,003-0,1 мгкг-1 s.c.) вызывал умеренное 40%-ное снижение вызванной механическим стимулом гипералгезии, максимум которого достигался через 30 мин после введения лекарственного средства. Однако при этом при использовании самой высокой из изученных доз также обнаружено существенное снижение пороговых уровней отдергивания контралатеральной лапы.
4. Памидронат (0,03-1 мгкг-1 s.c.) обладал лишь незначительной активностью в опытах на модели невропатической боли, вызывая максимум 20%-ное снижение гипералгезии, а клодронат (0,3-10 мгкг-1 s.c.) не обладал активностью. И в этом случае оба лекарственных средства вызывали некоторое снижение пороговых уровней отдергивания контралатеральной лапы.
5. Эти данные свидетельствуют о том, что золедронат снижает вызванную механическим стимулом гипералгезию на моделях хронического воспаления и невропатической боли у крыс.
Пример 6: Воздействие бисфосфонатов на связанную с раком костной ткани боль у крыс
Взрослым самкам крыс индуцируют с помощью интратибиальных инъекций клетки карциномы молочной железы линии MRMZ-1 (3 мкл, 107 клеток/мл). У этих животных постепенно развивается вызываемая механическим стимулом гипералгезия, механическая аллодиния (кожная чувствительность к неболезненным стимулам) и отдергивание задней лапы, проявление которых начинается через 12-14 дней после инъекции. Золедроновую кислоту (ZOL) (10 и 30 мкг/кг s.c.) вводят трижды в неделю, начиная с дня инъекции клеток, что приводит к выраженному ингибированию отдергивания задних конечностей и механической аллодинии. По сравнению с контрольными обработанными носителями животными, у которых максимальный уровень отдергивания задних лап происходит через 19 дней, у крыс, обработанных более высокой дозой ZOL, в течение 19 дней после интратибиальной инъекции клеток не развиваются никакие признаки отдергивания задних лап. Однако при использовании однократной инъекции (100 мкг/кг, s.c.) в 19 день не обнаружено острого действия ZOL. В противоположность этому введение морфина (1-10 мг/кг, s.c.) обладает острым зависящем от дозы действием, обусловливающем снижение механической аллодинии, только в наиболее высокой дозе, что также приводит к заметному снижению отдергивания задних лап.
Claims (17)
1. Применение золедроновой кислоты либо ее фармацевтически приемлемых солей или гидратов при изготовлении лекарственного средства для антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли.
2. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для лечения костной боли.
3. Применение по п.1 или 2, в котором лекарственное средство предназначено для лечения боли, связанной с остеопенией, болезнью Педжета, остеопорозом, ревматоидным артритом или остеоартритом.
4. Применение по п.1, в котором лекарственное средство адаптировано для парентерального введения.
5. Способ лечения невропатической боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества лекарственного средства на основе золедроновой кислоты либо ее фармацевтически приемлемых солей или гидратов.
6. Способ по п.5, в котором боль связана с остеопорозом, ревматоидным артритом, остеоартритом и образованием опухоли, например, с ростом, инвазией или метастазами опухоли.
7. Способ по п.5 или 6, в котором лекарственное средство вводят один раз в неделю.
8. Способ по п.5 или 6, в котором лекарственное средство вводят один раз в месяц.
9. Способ по п.5 или 6, в котором лекарственное средство вводят каждые 6 месяцев.
10. Способ по п.5 или 6, в котором лекарственное средство вводят один раз в год.
11. Способ по п.5 или 6, в котором лекарственное средство адаптировано для парентерального введения.
12. Способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества лекарственного средства на основе золедроновой кислоты либо ее фармацевтически приемлемых солей или гидратов.
13. Способ по п.12, в котором лекарственное средство вводят один раз в неделю.
14. Способ по п.12, в котором лекарственное средство вводят один раз в месяц.
15. Способ по п.12, в котором лекарственное средство вводят каждые 6 месяцев.
16. Способ по п.12, в котором лекарственное средство вводят один раз в год.
17. Способ по п.12, в котором лекарственное средство адаптировано для парентерального введения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029111.2A GB0029111D0 (en) | 2000-11-29 | 2000-11-29 | Organic compounds |
| GB0029111.2 | 2000-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003117702A RU2003117702A (ru) | 2005-02-27 |
| RU2325913C2 true RU2325913C2 (ru) | 2008-06-10 |
Family
ID=9904112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003117702/14A RU2325913C2 (ru) | 2000-11-29 | 2001-11-27 | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040063670A1 (ru) |
| EP (1) | EP1339411B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004514696A (ru) |
| KR (2) | KR100866025B1 (ru) |
| CN (1) | CN1535152A (ru) |
| AT (1) | ATE366112T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002217061B2 (ru) |
| BR (1) | BR0115696A (ru) |
| CA (1) | CA2427161C (ru) |
| CY (1) | CY1106851T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301701B6 (ru) |
| DE (1) | DE60129242T2 (ru) |
| DK (1) | DK1339411T3 (ru) |
| ES (1) | ES2287191T3 (ru) |
| GB (1) | GB0029111D0 (ru) |
| HU (1) | HUP0302556A3 (ru) |
| IL (2) | IL155363A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03004815A (ru) |
| NO (1) | NO20032405D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ525871A (ru) |
| PL (1) | PL204001B1 (ru) |
| PT (1) | PT1339411E (ru) |
| RU (1) | RU2325913C2 (ru) |
| SK (1) | SK287501B6 (ru) |
| TW (1) | TWI275393B (ru) |
| WO (1) | WO2002043738A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200303247B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2692245C2 (ru) * | 2011-12-11 | 2019-06-24 | Рекро Фарма, Инк. | Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| AU2002221339B2 (en) | 2001-02-06 | 2006-04-27 | The Sydney Children's Hospitals Network (Randwick And Westmead) (Incorporating The Royal Alexandra Hospital For Children) | A drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis |
| US7875597B2 (en) * | 2002-07-24 | 2011-01-25 | New York University | Treatment of spinal mechanical pain |
| CA2554749A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x receptor inhibitor |
| EP1755598A4 (en) * | 2004-05-06 | 2008-04-30 | Merck & Co Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF ARTHRITICAL ILLNESSES IN DOGS |
| WO2006024024A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| AU2006290519B2 (en) * | 2005-09-16 | 2012-10-18 | Selamine Ltd | Bisphosphonate formulation |
| EP2526950A1 (en) | 2006-04-07 | 2012-11-28 | Merrion Research III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| US8974801B2 (en) | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| ITPA20070034A1 (it) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Tetrapharm S R L | Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. |
| BRPI0819902A2 (pt) * | 2007-11-30 | 2015-05-19 | Novartis Ag | C2-c5-alquil-imidazol-bifosfonatos |
| BRPI0910901A2 (pt) * | 2008-04-04 | 2015-09-29 | Novartis Ag | composição farmacêutica com bisfosfonato |
| KR20110007614A (ko) | 2008-05-07 | 2011-01-24 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | ＧｎＲＨ 관련 화합물의 조성물 및 제조 방법 |
| AU2009334889A1 (en) * | 2008-12-23 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds |
| WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| GB201011552D0 (en) * | 2010-07-09 | 2010-08-25 | Smith & Nephew | Adhesive and a method of delivery |
| DK2611454T3 (en) | 2010-09-02 | 2015-06-29 | Naturland Magyarország Termelö És Kereskedelmi Kft | Orally usable preparation, containing vegetable origin histaminase resistant to pepsin and trypsin, and process for preparation thereof |
| ITNA20100046A1 (it) * | 2010-09-28 | 2012-03-29 | Abbruzzese Saccardi Alberto | Uso di bisfosfonati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento dei sintomi associati a dolore neuropatico |
| CN103476419A (zh) | 2011-01-07 | 2013-12-25 | 梅里翁第三研究有限公司 | 口服投药的含铁药物组合物 |
| US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
| US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
| US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9289441B2 (en) * | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
| US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
| US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| AU2013262995B2 (en) * | 2012-05-14 | 2016-09-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions comprising zoledronic acid or related compounds for relieving inflammatory pain and related conditions |
| US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9211257B2 (en) * | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9427403B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US20150051175A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-02-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Co-Administration of Steroids and Zoledronic Acid to Prevent and Treat Pain |
| US20170071960A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
| US20170128472A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-05-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Administration of Zoledronic Acid to Treat Pain Associated with Ankylosing Spondylitis |
| US20170095488A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US20170056427A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US8802658B2 (en) * | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
| US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US20170065625A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9901589B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
| US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
| CN102961785A (zh) * | 2012-11-09 | 2013-03-13 | 于秀淳 | 一种用于治疗骨巨细胞瘤的瘤腔填充物及其制备方法 |
| US8859530B2 (en) | 2013-03-08 | 2014-10-14 | Voltarra Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
| US9012432B2 (en) * | 2013-03-08 | 2015-04-21 | Levolta Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
| CN108434154A (zh) * | 2013-10-25 | 2018-08-24 | 安泰赛普生物风投二代有限责任公司 | 用于治疗疾病的唑来膦酸或相关化合物的经口施用组合物 |
| US9079927B1 (en) | 2014-05-27 | 2015-07-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Substituted imidazolium compounds for treating disease |
| US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
| US9688765B2 (en) | 2014-06-11 | 2017-06-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods using RANK/RANKL antagonist antibodies for treating pain |
| EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| FI92465C (fi) * | 1993-04-14 | 1994-11-25 | Risto Tapani Lehtinen | Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
| WO1996035407A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| CA2241473A1 (en) * | 1997-06-26 | 1998-12-26 | Reese Products, Inc. | Trailer shipping container |
| DE19731205A1 (de) * | 1997-07-21 | 1999-01-28 | Siemens Ag | Verfahren und Funk-Kommunikationssystem zur Informationsübertragung mittels ATM-Zellen |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| AU766703B2 (en) * | 1998-11-12 | 2003-10-23 | Frank G Pilkiewicz | An inhalation system |
| US6331533B1 (en) * | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| DE10049404C2 (de) * | 2000-10-05 | 2003-01-30 | Fraunhofer Ges Forschung | Mit einem NIR-Marker versehener kunststoff-, glas-, textil- oder papierhaltiger Werkstoff und Verfahren zur Identifizierung dieses Werkstoffs |
-
2000
- 2000-11-29 GB GBGB0029111.2A patent/GB0029111D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-27 EP EP01998352A patent/EP1339411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 RU RU2003117702/14A patent/RU2325913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 BR BR0115696-9A patent/BR0115696A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 ES ES01998352T patent/ES2287191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 MX MXPA03004815A patent/MXPA03004815A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 DK DK01998352T patent/DK1339411T3/da active
- 2001-11-27 SK SK654-2003A patent/SK287501B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 CA CA2427161A patent/CA2427161C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 PL PL361774A patent/PL204001B1/pl unknown
- 2001-11-27 AU AU2002217061A patent/AU2002217061B2/en not_active Ceased
- 2001-11-27 DE DE60129242T patent/DE60129242T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 WO PCT/EP2001/013836 patent/WO2002043738A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-27 CN CNA018197841A patent/CN1535152A/zh active Pending
- 2001-11-27 HU HU0302556A patent/HUP0302556A3/hu unknown
- 2001-11-27 CZ CZ20031467A patent/CZ301701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 US US10/432,847 patent/US20040063670A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-27 PT PT01998352T patent/PT1339411E/pt unknown
- 2001-11-27 KR KR1020037005600A patent/KR100866025B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 AT AT01998352T patent/ATE366112T1/de active
- 2001-11-27 NZ NZ525871A patent/NZ525871A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 JP JP2002545708A patent/JP2004514696A/ja active Pending
- 2001-11-27 KR KR1020087010650A patent/KR20080043409A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 AU AU1706102A patent/AU1706102A/xx active Pending
- 2001-11-27 IL IL15536301A patent/IL155363A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 TW TW090129419A patent/TWI275393B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-10 IL IL155363A patent/IL155363A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 ZA ZA200303247A patent/ZA200303247B/en unknown
- 2003-05-27 NO NO20032405A patent/NO20032405D0/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-07 CY CY20071101158T patent/CY1106851T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-01 US US12/113,511 patent/US20080207565A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FULFARO F. et al. The role of bisphosphonates in the treatment of painful metastatic bone disease: a review of phase III trials // Pain. 1998 Dec; 78(3): 157-69, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 22.06.2006], PMID: 9870569. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2692245C2 (ru) * | 2011-12-11 | 2019-06-24 | Рекро Фарма, Инк. | Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| AU2001274109B2 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| AU2002217061A1 (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment | |
| US20040157799A1 (en) | Pharmaceutical uses of bisphosphonates | |
| US20090209493A1 (en) | Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| US20080227755A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| AU2002257802A1 (en) | Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer | |
| AU670337B2 (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing | |
| RU2288722C2 (ru) | Способ введения бисфосфонатов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141128 |