CZ301701B6 - Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetrování bolesti - Google Patents
Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetrování bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301701B6 CZ301701B6 CZ20031467A CZ20031467A CZ301701B6 CZ 301701 B6 CZ301701 B6 CZ 301701B6 CZ 20031467 A CZ20031467 A CZ 20031467A CZ 20031467 A CZ20031467 A CZ 20031467A CZ 301701 B6 CZ301701 B6 CZ 301701B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pain
- treatment
- medicament
- zoledronic acid
- bone
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 23
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 22
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- -1 nitrogen-containing bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JKQKNOPRCFYWCF-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-2-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)C(P(O)(O)=O)N1C=CN=C1 JKQKNOPRCFYWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxyheptane-2,3,4-tricarboxylic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CC)(CC)C(O)=O MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou nebo její farmaceuticky prijatelné soli, nebo jakékoliv jejich hydráty, urcené k podávání jednou za každých šest mesícu, pro ošetrování bolesti, zejména antinociceptivní nebo antiallodynické ošetrování bolesti, zejména kostní bolesti, u pacienta, který takové ošetrování vyžaduje, napr. pacienta s osteoporózou, osteopenií, Pagetovou chorobou, revmatoidní artritidou nebo osteoartritidou.
Description
Léčivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetřování bolestí
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících bisfosfonáty, konkrétně kyselinu zoledronovou nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jakékoliv jejich hydráty, pro ošetřování bolesti.
ω
Dosavadní stav techniky
Bisfosfonáty jsou široce používány k inhibicí aktivity osteoklastů u rozličných benigních, a rovněž tak maligních, onemocnění, která zahrnuji nadměrnou nebo nepřiměřenou resorpci kostní tkáně. Tyto pyrofosfátové analogy nejen snižuji výskyt projevů spojených se skeletem, nýbrž také poskytuji pacientům klinický užitek a zlepšuji přežiti. Bisfosfonáty jsou schopné prevence kostní resorpce in vivo; terapeutická účinnost bisfosfonátú byla prokázána při léčení osteoporózy, osteopenie, Pagetovy choroby kosti, tumorem indukované hyperkalcémie (TÍH) a, v nedávné době, kostních metastáz (BM) a mnohočetného myelomu (MM) (viz Fleisch H., 1997, Bis20 fosfonates clinical, v Bisfosfonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, ed.: The Parthenon Publishing Group, New York/London, str. 68 až 163). Mechanismy, jimiž bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, nejsou ještě zcela poznány a zdá se, že se liší podle testovaného bisfosfonátú. Ukázalo se, že se bisfosfonáty silně vážou na hydroxyapatitové krystaly kosti, že snižuji kostní obrat a resorpci, snižuji hladiny hydroxyprolinu nebo alkalické fosfatázy v krvi a dále inhibují tvorbu, mobilizaci, aktivaci a aktivitu osteoklastů. Nedávno byla jako molekulární cil bisfosfonátú obsahujících dusík identifikována famesyldifosfátsyntáza,enzym mevalonátové metabolické kaskády bíosyntézy cholesterolu (viz Rogers Μ. I, Gordon S., Benford H. L., Coxon F. P., Luckman S. P., Monkkonen J., Frith J. C., 2000, Cellular and molecular mechanisme of action of bisfosfonates, Cancer 88(suppl): 2961 až 2978).
Kostní bolest, která je výsledkem strukturního poškozeni, periosteální iritace a zachycení nervů, je nejobvyklejší komplikaci benigních, a rovněž tak metastatických, kostních onemocnění a představuje závažný problém nemocniční, a rovněž tak veřejné, praxe (Coleman, 1997, Cancer 80; 1588 až 1594).
MM je malignita z plazmatických buněk vyznačující se proliferací a akumulaci maligních plazmatických buněk v kostní dřeni. Hlavními klinickými následky jsou lytické kostní léze související s patologickými zlomeninami a kostní bolesti. Tyto léze jsou výsledkem nadměrné kostní resorpce, často vedoucí k hyperkalcémií. Bisfosfonáty se používají ke dlouhodobému léčení MM v kombinaci s běžnou chemoterapii. Nedávno se ukázalo, že bisfosfonáty, jako jsou clodronát a pamídronát, mohou snižovat výskyt projevů spojených se skeletem, jako jsou lytické kostní léze a patologické zlomeniny, a mohou zmírnit přidruženou kostní bolest a zlepšit kvalitu života pacientů (Laktinen a kol., Lancet 1992,340, 1049 až 1052; McCloskey a kol., B. J. Haematol., 1998, 100, 317 až 325; a Berenson a kol., N. Eng. J. Med. 1996, sv. 334, č. 8, 488 až 493). Podobné účinky byly publikovány u pacientů s karcinomem prsu ošetřovaných bisfosfonáty (Hortobagyi G. N., Theriault R. L., Porter L., Blayney D., Lipton A., Sinoff C., Wheeler H., Simeone J. F., Seaman I, Knight R. D., Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases, Protocol 19 Aredia Brcast Cancer Study Group, N Engi J Med. 1996; 335: 1785 až 1791; Kanis I A., Powles T., Paterson A. H. G., McCloskey E.
V., Ashley S., Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer, Bone 1996; 19: 663 až 667)
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že určité bisfosfonát vykazují výrazné a zřejmě přímé paliativní účinky na bolest v in vivo živočišných modelech. Například bylo zjištěno, že kyselina zoledrono55 vá revertuje mechanickou hyperalgesii v krysím modelu chronické zánětlivé a neuropatické
-1Cl 301701 B6 bolesti, a to s rychlým nástupem účinku a účinností až přibližně 100 %. Dále bylo zjištěno, že kyselina zoledronová snižuje mechanickou allodynii a omezuje šetření zadní končetiny v krysím modelu kostní rakovinné bolesti. Tyto výsledky ukazují, že kyselina zoledronová a podobné bisfosfonáty mohou vykazovat přímé, rychle účinkující, antinociceptivní a antiallodynické účinky na bolest.
Podstata vynálezu io Proto předkládaný vynález poskytuje použiti kyseliny zoledronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jakéhokoliv jejich hydrátu, k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti, přičemž toto léčivo je určeno k podávání jednou za každých šest měsíců, s výhodou jednou za rok.
Podle jiného provedení předkládaného vynálezu je výše uvedené léčivo určeno pro ošetřování is kostní bolesti.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je výše uvedené léčivo určeno pro ošetřování bolesti doprovázející osteopenii, Pagetovu chorobu, osteoporózu, revmatoidní artritidu nebo osteoartritidu.
Podle ještě dalšího provedení předkládaného vynálezu je výše uvedené léčivo uzpůsobeno pro parenterální podání.
Předkládaný vynález lze použit zejména při paliativním ošetřování bolesti, tj. přímé zmírnění bolesti kromě zmírnění bolesti jako výsledku zlepšení základního onemocnění nebo lékařského stavu, který je příčinou bolesti. Tak předkládaný vynález výhodně poskytuje použití pro přímé analgetické nebo akutní ošetřování bolesti.
Předkládaný vynález se výhodně použije pro přímé ošetřování bolesti u onemocnění a lékařských stavů, pri kterých se používají bisfosfonáty k inhibicí aktivity osteoklastů. Vynález lze například použít k přímému ošetřování bolesti u onemocnění a stavů, které zahrnují nadměrný nebo nepřiměřený kostní úbytek, např. jako výsledek nepřiměřené aktivity osteoklastů. Mezi příklady takových onemocnění a stavů patří benigní onemocnění a stavy, jako je osteoporóza různé geneze, Pagetova choroba, osteoartritida, revmatoidní artritida (RA), periodontální onemocnění; a zejména maligní onemocnění, jako je MM a TIH a BM související s různými karcinomy, např. karcinomem prsu, prostaty, plic, ledvin, vaječníků, nebo osteosarkomem. Předkládaný vynález lze obecně použít k ošetřování bolesti za jiných okolností, pri nichž se používají bisfosfonáty a vyskytuje se bolest, např pokud se bisfosfonáty používají pri léčení zlomenin, osteonekrózy nebo ošetřování uvolňování protézy.
Použití podle předkládaného vynálezu představuje zlepšení existující terapie maligních onemocnění, při níž se bisfosfonáty používají k prevenci nebo inhibicí objevení kostních metastáz či nadměrné kostní resorpce a též k léčení zánětlivých onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida a osteoartritida, a rovněž tak všech forem osteoporózy a osteopenie.
Proto v rámci předkládaného vynálezu termíny „léčení“, „ošetřování“, „léčit“ či „ošetřovat“ označují jak profylaktické nebo preventivní ošetřování, tak kurativní či paliativní ošetřování bolesti, zejména antinociceptivní a antiallodynické ošetřování bolesti, zejména ošetřování kostní bolesti.
Bisfosfonátem používaným v rámci předkládaného vynálezu je kyselina 2-(imÍdazol-l-yI)-lhydroxyethan-l,Mifosfonová, tj. kyselina zoledronová, a její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jakékoliv jejich hydráty (dále označovány jako činidla podle vynálezu). Tyto sloučeniny zmirňují bolest, vykazují antinociceptivní nebo antiallodynický účinek vůči bolesti a rychlý nástup tohoto účinku.
-2CZ 301701 B6
Farmakologicky přijatelnými solemi jsou výhodně soli s bázemi, obvykle soli kovů odvozené ze skupin Ia, Ib, Ha a lib periodické tabulky prvků, včetně solí alkalických kovů, např. draselné a zejména sodné soli, nebo soli kovů alkalických zemin, výhodně vápenatých nebo horečnatých solí, a také amoniových solí s amoniakem nebo organickými aminy.
Obzvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli, v nichž jsou jeden, dva, tři nebo čtyři, zejména jeden či dva, kyselé atomy vodíku kyseliny zoledronové nahrazeny farmaceuticky přijatelným kationtem, zejména sodným, draselným nebo amoniovým, v prvé řadě sodným.
Velmi výhodná skupina farmaceuticky přijatelných soli se vyznačuje obsahem jednoho kyselého atomu vodíku a jednoho farmaceuticky přijatelného kationtů, zejména sodného, v každé z fosfomových kyselinových skupin,
Všechny výše uvedené deriváty jsou z literatury dobře známé. Toto zahrnuje jejich přípravu (viz např. EP-A 513 760, str. 13 až 48). Například kyselina l-hydroxy-2-{imidazol-l“yI)ethan-l,ldifosfonová se připraví způsobem popsaným např. v patentu US 4 939 130. Viz také patenty US 4 777 163 a US 4 687 767,
Kyselinu zoledronovou a její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jakékoliv jejich hydráty lze použit ve formě isomeru nebo směsi isomerů, pokud je to vhodné, typicky jako optické isomery, jako jsou enanciomery nebo diastereoisomery nebo geometrické isomery, typicky cis-trans isomery. Optické isomery se získají v podobě čistých antipodů nebo/a jako racemáty.
Činidla podle vynálezu lze také použít ve formě jejich hydrátů či zahrnují další rozpouštědla použitá pro jejich krystalizaci.
Činidla podle vynálezu se výhodně používají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě společně s nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro podávání.
Farmaceutickými kompozicemi mohou být například kompozice pro enterální, jako je perorální, rektální podávání, inhalace aerosolu nebo nazální podávání, kompozice pro parenterální, jako je intravenózní nebo subkutánní podávání, nebo kompozice pro transdermální podávání (např. pasivní nebo iontoforetické).
Výhodně jsou farmaceutické kompozice uzpůsobeny pro perorální nebo parenterální (zejména intravenózní, intraarteriální nebo transdermální) podávání. Intravenózní a perorální, v prvé řadě a především intravenózní, podávání je považováno za obzvláště důležité. Výhodně je účinná látka, tj. činidlo podle vynálezu, ve formě parenterální, nej výhodněji intravenózní formě.
Konkrétní způsob podávání a dávku může zvolit ošetřující lékař, který bere v úvahu podrobné údaje o pacientovi, zejména věk, hmotnost, životní styl, úroveň aktivity, hormonální stav (např.
postmenopauzální) a kostní minerální denzitu, jak je vhodné. Nejvýhodněji se však činidlo podle vynálezu podává intravenózně.
Dávka činidel podle vynálezu může záviset na rozličných faktorech, jako je účinnost a doba trvání účinku účinné látky, způsob podáváni, druh teplokrevného živočicha, nebo/a pohlaví, věk, hmotnost a konkrétní stav teplokrevného živočicha.
Normálně je dávka taková, že se teplokrevnému živočichovi o hmotnosti přibližně 75 kg podává jediná dávka bisfosfonátové účinné látky pohybující se od 0,002 do 20,0 mg/kg, zejména od 0,01 do 10,0 mg/kg. Pokud je to žádoucí, lze tuto dávku užívat v několika, popřípadě stejných, částeč55 ných dávkách.
-3CZ 301701 Bó
Termín mg/kg označuje mg léčiva na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce, včetně člověka.
Výše uvedenou dávku, podávanou buď jako jedinou dávku (což je výhodné); nebo v několika částečných dávkách, lze opakovat, například jednou denně, jednou týdně, jednou měsíčně, jednou za každé tři měsíce, jednou za každých šest měsíců nebo jednou ročně. Jinými slovy lze farmaceutické kompozice v rámci režimů v rozmez! od nepřetržité denní terapie do přerušované cyklické terapie.
Výhodně se činidla podle vynálezu podávají v dávkách, které jsou ve stejném pořad! podle důle10 žitosti jako dávky používané pri ošetřování onemocnění klasicky ošetřovaných deriváty bisfosfonových kyselin, jako jsou Pagetova choroba, nádorem vyvolaná hyperkalcémie nebo osteoporóza. Jinými slovy se činidla podle vynálezu výhodně podávají v dávkách, které by byly terapeuticky účinné rovněž při ošetřování Pagetovy choroby, nádorem vyvolané hyperkalcémie nebo osteoporózy, tj. podávají se výhodně v dávkách, které by rovněž účinně inhibovaly kostní resorp15 ci. Například v případě kyseliny zoledronové ajejich soli, lze pro léčení lidských pacientů použit dávky v rozmezí od přibližně 0,5 do přibližně 20 mg, výhodně od přibližně 1 do přibližně 10 mg.
Přípravky v jednotkové formě jediné dávky výhodně obsahují přibližně od 1 do přibližně 90 %, a přípravky v jiné než jednotkové formě jediné dávky výhodně obsahují přibližně od 0,1 přibližně do 20 %, účinné látky. Jednotkové formy jediné dávky, jako jsou kapsle, tablety nebo dražé, obsahují např. přibližně od I mg do přibližně 500 mg účinné látky.
Farmaceutickými prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například prostředky v jednotkových dávkovačích formách, jako jsou dražé, tablety nebo kapsle a také ampule. Připra25 vují se způsoby o sobě známými, například pomocí běžných mísících, granulačních, potahovacích, rozpouštěcích nebo lyofílizaěních procesů.
Například farmaceutické prostředky pro perorální podávání lze získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči, kde je to vhodné, granulací výsledné směsi, a zpracováním směsi či granulátu, pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek, do tablet nebo jader dražé. Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a také pojivá, jako jsou Škrobové pasty, například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragacanth, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon a, pokud je to žádoucí, rozvoíňovacích činidel, jako jsou výše uvedené škroby, také karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou zejména toková činidla a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra draže jsou opatřena vhodnými potahy, které mohou být odolné vůči žaludečním šťávám, přičemž se používají mj. koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahuji arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxide titaničitý, nebo lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, k přípravě potahů, které jsou odolné vůči žaludečním Šťávám, roztoky vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo potahů dražé lze přidat barviva, například za účelem identifikace nebo k označení různých dávek účinné látky.
Dalšími perorálně podávatelnými farmaceutickými prostředky jsou za sucha plněné kapsle zhotovené ze želatiny a také měkké, uzavřené kapsle zhotovené ze želatiny a změkčovadla, jako je so glycerol nebo sorbitol. Za sucha plněné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsí s plnidly, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby, nebo/a glidanty, jako je talek nebo stearát hořečnatý, a, kde je to vhodné, stabilizátory, V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou tukové oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, lze také přidat stabilizátory.
-4CZ 301701 Bó
Parenterálními prostředky jsou zejména injikovatelné kapaliny, které jsou účinné při různých způsobech podání, jako intraarteriálnč, intramuskulámě, intraperitoneálně, intranazálně, intradermálně, subkutánně nebo výhodně intravenózně. Těmito kapalinami jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které mohou být připraveny před použitím, například z lyofilizo5 váných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizované nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla nebo/a emulgátory, solubilizační činidla, soli pro regulací osmotického tlaku nebo/a pufry.
Vhodné prostředky pro transdermální podávání obsahují účinné množství účinné látky s nosičem. K výhodným nosičům patří absorbovatelná farmakologická přijatelná rozpouštědla, která napomáhají pasáži skrze kůži hostitele. Charakteristiky jsou transdermální zařízení ve formě bandáže obsahující nosný člen, rezervoár obsahující sloučeninu případně s nosiči, popřípadě bariéru regulující rychlost k dodání účinné látky do kůže hostitele kontrolovanou a předem stanovenou i5 rychlostí během delšího období, a prostředky pro upevnění zařízení ke kůži.
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují výše popsaný vynález.
V rámci následujících příkladů provedení vynálezu je výrazem „účinná látka“ míněno libovolné z výše uvedených činidel podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kapsle obsahující potažené pelety účinné látky, například pentahydrátu pamidronátu disodného, jako účinné látky:
Jádro pelety;
účinná látka (mletá) 197,3 mg mikrokiystalická celulóza 52,7 mg (AviceltŘ) PH 105) _
| 35 | 250,0 mg | |
| + vnitřní potah: celulóza HP-M 603 | 10,0 mg | |
| polyethylenglykol | 2,0 mg | |
| 40 | talek | 8.0 mg 270,0 mg |
| + vnější potah odolný vůči žaludečním šťávám: Eudragit(R) L 30 D (pevný) | 90,0 mg | |
| 45 | triethylcitrát | 21,0 mg |
| Antifoam(R} AF voda | 2,0 mg | |
| talek | 7,0 mg 390,0 mg |
Směs pamidronátu disodného s přípravkem Avícel(R) PH 105 se zvlhčí vodou a hněte, extruduje a formuje do sfér. Suché pelety se poté postupně potáhnou ve fluidním loži vnitřním potahem sestávajícím z celulózy HP-M 603, polyethylenglykolu (PEG) 8000 a talku a vodným potahem odolným vůči žaludečním šťávám sestávajícím z přípravku Eudragit(R) L 30 D, triethylcitrátu a
5CZ 301701 B6 přípravku AntifoamtR) AF. Potažené pelety se popráší talkem a plní do kapslí (velikost kapsle 0) pomocí komerčního zařízení na plnění kapslí, například Hófliger and Karg.
Příklad 2
Monolitický adhezívní transdermální systém obsahující jako účinnou složku například kyselinu 1 -hy droxy-2-(im idazol-1 -y l)-ethan-1,1 -difosfonovou:
io Složení polyisobutylen (PIB) 300 5,0 g (Oppanol Bl, BASF)
PIB 35000 3,0 g (Oppanol BIO, BASF) is PIB 1200000 9,0 g (Oppanol B100, BASF) hydrogenová uhlovodíková pryskyřice 43,0 g (Escorez 5320, Exxon) l-dodecylazacykloheptan-2-on 20,0 g (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) účinná látka 20,0 g
Celkem 100,0g
Příprava:
Výše uvedené složky se společně rozpustí ve 150 g ropné frakce se speciální teplotou varu 100 až 125 pomocí válení na válečkovém loži. Roztok se nanese na polyesterový film (Hostafan, Kalle) pomocí nanášecího zařízení za použití 300mm upravovačích nožů, za vzniku potahu přibližně 75 g/m1 2. Po sušení (15 minut při 60 °C) se jako odtrhávací film nanese silikonem ošetřený poíy30 esterový film (tloušťka 75 mm, Laufenberg). Konečné systémy se pomocí vyrážecího zařízení vyráží v požadované formě, ve velikosti od 5 do 30 cm2. Kompletní systémy jsou jednotlivě uzavřeny do sáčků z aluminizovaného papíru.
Příklad 3
Lahvička obsahující 1,0 mg suché, lyofilizované kyseliny l-hydroxy-2-(imidazol-l-yl)ethan1,1-difosfonové (její smíchané sodné soli). Po rozdělení I ml vody se získá roztok (koncentrace mg/ml) po i.v. infúzi.
Složení:
účinná látka (volná difosfonová kyselina) 1,0 mg mannitol 46,0 mg tri natři umcitrát x 2 H2O cca 3,0 mg voda 1 ml voda pro injekce 1 ml
Účinná látka se v 1 ml vody titruje trinatriumcitrátem x 2 H2O na pH 6,0. Poté se přidá mannitol a roztok se lyofilizuje a lyofilizát se plní do lahviček.
-6CZ 301701 B6
Příklad 4
Ampulka obsahující účinnou složku, například pentahydrát pamídronátu disodného, rozpuštěnou ve vodě. Roztok (koncentrace 3 mg/ml) je po rozředění pro i.v. infuzi.
Složení:
účinná látka 19,73 mg (Δ 5,0 mg bezvodé účinné látky)
Mannitol 250 mg io voda pro injekce 5 mg
Příklad 5
Účinek bisfosfonátu v krysích modelech zánětlivé a neuropatické bolesti Metody
Zánětlivá hyperolgézie
Na krysím modelu zánětlivé bolesti byla testována mechanická hyperalgézie. Raldal-Sellitovou technikou pomocí analgesymetru (Ugo Basile, Milán) byly u naivních zvířat před intraplantámí injekcí kompletního Freudova kompletního adjuvans (FCA) do levé zadní tlapky měřeny prahové hodnoty odtažené tlapky na zvyšující se tlakový stimul. O 24 h později byly prahové hodnoty odtaženy tlapky stanovovány opět, a to před (před dávkou) a poté od 10 min do 6 h po podání léčiva či vehikula. Zvrat hyperalgézie v ipsilaterální tlapce byl vypočítán podle vzorce:
práh po dávce - práh před dávkou zvrat % = ----- —-—-x 100 naivní práh - práh před dávkou
Neuropatická hyperalgézie
Na krysím modelu neuropatické bolesti vyvolané částečnou ligací levostranného sedacího nervu 35 byla testována mechanická hyperalgézie. Přibližně 14 dní po chirurgickém zákroku byly měřeny prahové hodnoty mechanického odtažení jak je ligované (ipsilaterální), tak na neligované (kontralaterální) tlapce, a to před (před dávkou) a poté od 10 min do 6 h po podání léčiva či vehikula.
Zvrat hyperalgézie v každém Časovém bodě byl vypočítán podle vzorce:
ipsilaterální práh po dávce - ipsilaterální práh před dávkou zvrat % =------—-—--x 100 kontralaterální práh před dávkou - ipsilaterální práh před dávkou
Všechny pokusy byly provedeny za použití skupin čítajících 6 zvířat. Zásobní koncentrace léčiva 45 byly rozpuštěny v destilované vodě a následně byla provedena zředění v 0,9 % solance pro subkutánní podávání v objemu 4 mlkg'1. Všechna léčiva byla připravena v plastických nádobách a uchovávána v temnu.
Statistická analýza byla provedena na základě odečtených prahových hodnot odtažení (g) pomocí
ANOVA s opakovaným stanovením následovaných Tukeyho HSD testem. Účinnost se týká maximálního zvratu hyperalgézie pozorovaného při použitých dávkách.
-7CZ 301701 B6
Výsledky
1. V modelu zánětlivé hyperalgézie vyvolaném injekcí kompletního Freundova adjuvans do unilaterální zadní tlapky vykazoval zoledronát (0,003 až 0,1 mgkg'1 2 * * s.c.) na dávce závislý zvrat mechanické hyperalgézie. Účinek vykazoval rychlý nástup, s maximálním zvratem činícím 100 % během 30 min, s krátkou dobou trvání, bez znatelného účinku 3 h po podání. Při nejvyšší dávce byla pozorována jistá kontralaterální účinnost.
2. Pamidronát (0,003 až 1 mgkg'1 s.c.) a clodronat (0,3 až 10 mgkg'1 s.c.) byly pokud jde o io zvrat zánětlivé mechanické hyperalgézie, neúčinné, spíše však vykazovaly mírné snížení prahových hodnot odtažených tlapky při nej vyšších testovaných dávkách.
3. V modelu chronické neuropatické bolesti vyvolané unilaterální částečnou ligací sedacího nervu vykazoval zoledronát (0.003 až 0,1 mgkg'1 s.c.) průměrný 40% zvrat mechanické hyperalgézie, který byl maximální během 30 min po podání. Při nejvyšší dávce však bylo is také pozorováno významné snížení prahových hodnot odtažení u kontralaterální tlapky.
4. Pamidronát (0,03 až 1 mgkg'1 s.c.) vykazoval v modelu neuropatické bolesti pouze chabé účinky, jejichž výsledkem byl maximální, 20% zvrat hyperalgézie, zatímco clodronát (0,3 až 10 mgkg'1 s.c.) byl neúčinný. Obě léčiva opět vykazovaly jistá snížení prahových hodnot odtažení u kontralaterální tlapky.
2o 5. Tato data ukazují, že zoledronát revertuje mechanickou hyperalgézii v modelech chronické zánětlivé a neuropatické bolesti u krysy.
Příklad 6
Účinek bisfosfonátů v krysím modelu kostní rakovinné bolesti
Dospělým samičím krysám byly podány intratibiální injekce MRMZ-1 krysích buněk karcinomu mléčné žlázy (3 gl, 107 buněk/ml). U těchto zvířat se postupně objevila mechanická hyperalgézie, mechanická allodynie (senzitivita kůže na nepoškozující stimuly) a šetření zadní končetiny, s počátkem 12. až 14. den po injekci buněk. Kyselina zoledronová (ZOL) (10 a 30 gg/kg s.c.) podávaná třikrát týdně ode dne injekce buněk způsobila výraznou inhibici šetření zadní končetiny a mechanické allodynie. V porovnání s kontrolou ošetřenou vehikulem, která vykazovala maximální šetření zadní končetiny v den 19, nevykazovaly krysy, kterým byla podána vyšší dávka
ZOL, během 19 dní po intratibiální injekci buněk žádnou známku šetření zadní končetiny. Pokud však byla ZOL podána jako jediná injekce (100 gg/kg, s.c.) v den 19, nevykazovala žádný akutní účinek. Oproti tomu, akutní ošetření morfinem (1 až 10 mg/kg s.c.) způsobovalo na dávce závislé snížení mechanické alodynie a, pouze v nejvyšší dávce, také významné omezení šetření zadní končetiny.
Claims (5)
1. Použití kyseliny zoledronové nebo jej í farmaceuticky přijatelné soli, nebo jakéhokoliv jejich hydrátu, k přípravě léčiva pro ošetření bolesti, přičemž toto léčivo je určeno k podávání jednou za každých šest měsíců.
2, Použití kyseliny zoledronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jakéhokoliv jejich hydrátu, k přípravě léčiva pro ošetřování bolesti, přičemž toto léčivo je určeno k podávání jednou za rok.
-8CZ 301701 B6
3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, pri němž je léčivo určeno pro ošetřování kostní bolesti.
5
4. Použití podle libovolného z předchozích nároků, při němž je léčivo určeno pro ošetřování bolesti doprovázející osteopenií, Pagetovu chorobu, osteoporózu, revmatoidní artritidu nebo osteoartritídu.
5. Použití podle libovolného z předchozích nároků, při němž je léčivo uzpůsobeno pro parenteío rální podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029111.2A GB0029111D0 (en) | 2000-11-29 | 2000-11-29 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031467A3 CZ20031467A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ301701B6 true CZ301701B6 (cs) | 2010-05-26 |
Family
ID=9904112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031467A CZ301701B6 (cs) | 2000-11-29 | 2001-11-27 | Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetrování bolesti |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040063670A1 (cs) |
| EP (1) | EP1339411B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004514696A (cs) |
| KR (2) | KR100866025B1 (cs) |
| CN (1) | CN1535152A (cs) |
| AT (1) | ATE366112T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002217061B2 (cs) |
| BR (1) | BR0115696A (cs) |
| CA (1) | CA2427161C (cs) |
| CY (1) | CY1106851T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301701B6 (cs) |
| DE (1) | DE60129242T2 (cs) |
| DK (1) | DK1339411T3 (cs) |
| ES (1) | ES2287191T3 (cs) |
| GB (1) | GB0029111D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0302556A3 (cs) |
| IL (2) | IL155363A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004815A (cs) |
| NO (1) | NO20032405L (cs) |
| NZ (1) | NZ525871A (cs) |
| PL (1) | PL204001B1 (cs) |
| PT (1) | PT1339411E (cs) |
| RU (1) | RU2325913C2 (cs) |
| SK (1) | SK287501B6 (cs) |
| TW (1) | TWI275393B (cs) |
| WO (1) | WO2002043738A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303247B (cs) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119159B2 (en) | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| ATE496624T1 (de) | 2001-02-06 | 2011-02-15 | Sydney Children S Hospitals Network Randwick And Westmead Incorporating The Royal Alexandra Hospital | Arzneimittel zur behandlung von osteonekrose und zur versorgung von patienten mit risiko für die entstehung von osteonekrose |
| US7875597B2 (en) * | 2002-07-24 | 2011-01-25 | New York University | Treatment of spinal mechanical pain |
| EP1709968A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x receptor inhibitor |
| JP2007536235A (ja) * | 2004-05-06 | 2007-12-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イヌにおいて関節炎状態を治療するための方法 |
| JP4559431B2 (ja) * | 2004-08-23 | 2010-10-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 |
| NZ567200A (en) * | 2005-09-16 | 2010-08-27 | Selamine Ltd | Bisphosphonate formulation |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| CA2648594C (en) | 2006-04-07 | 2012-10-16 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| US8974801B2 (en) | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| ITPA20070034A1 (it) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Tetrapharm S R L | Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. |
| BRPI0819902A2 (pt) | 2007-11-30 | 2015-05-19 | Novartis Ag | C2-c5-alquil-imidazol-bifosfonatos |
| MX2010010943A (es) * | 2008-04-04 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica con bisfosfonato. |
| US20090280169A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| US20110257131A1 (en) * | 2008-12-23 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds |
| WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| GB201011552D0 (en) * | 2010-07-09 | 2010-08-25 | Smith & Nephew | Adhesive and a method of delivery |
| ES2540828T3 (es) | 2010-09-02 | 2015-07-13 | Naturland Magyarország Termelö És Kereskedelmi Kft. | Preparación aplicable por vía peroral que contiene histaminasa de origen vegetal, resistente a pepsina y tripsina y un procedimiento para producirla |
| ITNA20100046A1 (it) * | 2010-09-28 | 2012-03-29 | Abbruzzese Saccardi Alberto | Uso di bisfosfonati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per il trattamento dei sintomi associati a dolore neuropatico |
| AU2012204213A1 (en) | 2011-01-07 | 2013-06-13 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| EP3406247A1 (en) * | 2011-12-11 | 2018-11-28 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9427403B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
| US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US20170065625A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| ES2667535T3 (es) * | 2012-05-14 | 2018-05-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Composiciones que comprenden ácido zoledrónico o compuestos relacionados para aliviar el dolor inflamatorio y afecciones relacionadas |
| US9289441B2 (en) * | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
| US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US8802658B2 (en) | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US20170071960A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
| US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US20170056427A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-03-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9669040B2 (en) * | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
| US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
| US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
| US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US20150051175A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-02-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Co-Administration of Steroids and Zoledronic Acid to Prevent and Treat Pain |
| US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US20170095488A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
| US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
| US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9901589B2 (en) * | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US20170128472A1 (en) * | 2012-05-14 | 2017-05-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Administration of Zoledronic Acid to Treat Pain Associated with Ankylosing Spondylitis |
| US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| CN102961785A (zh) * | 2012-11-09 | 2013-03-13 | 于秀淳 | 一种用于治疗骨巨细胞瘤的瘤腔填充物及其制备方法 |
| US9012432B2 (en) * | 2013-03-08 | 2015-04-21 | Levolta Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
| US8859530B2 (en) | 2013-03-08 | 2014-10-14 | Voltarra Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis |
| MX2016005396A (es) * | 2013-10-25 | 2017-03-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Composiciones para administracion oral de acido zoledronico o compuestos relacionados para tratar enfermedades. |
| US9079927B1 (en) | 2014-05-27 | 2015-07-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Substituted imidazolium compounds for treating disease |
| US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
| US9688765B2 (en) | 2014-06-11 | 2017-06-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods using RANK/RANKL antagonist antibodies for treating pain |
| JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5891863A (en) * | 1994-04-21 | 1999-04-06 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5965547A (en) * | 1994-05-04 | 1999-10-12 | Novartis Corporation | Use of certain methanebishosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration |
| EP0998832A2 (de) * | 1997-07-21 | 2000-05-10 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren und funk-kommunikationssystem zur informationsübertragung mittels atm-zellen |
| WO2000027359A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Pilkiewicz Frank G | An inhalation system |
| WO2000028954A1 (en) * | 1998-11-16 | 2000-05-25 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| CZ290197B6 (cs) * | 1992-12-02 | 2002-06-12 | Merck & Co., Inc. | Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem bisfosfonové kyseliny přímým lisováním |
| CZ291574B6 (cs) * | 1994-04-29 | 2003-04-16 | Merck And Co., Inc. | Způsob výroby tablety, pevná léková forma a farmaceutický prostředek |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| FI92465C (fi) * | 1993-04-14 | 1994-11-25 | Risto Tapani Lehtinen | Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
| AU713824B2 (en) * | 1995-05-12 | 1999-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| CA2241473A1 (en) * | 1997-06-26 | 1998-12-26 | Reese Products, Inc. | Trailer shipping container |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| DE10049404C2 (de) * | 2000-10-05 | 2003-01-30 | Fraunhofer Ges Forschung | Mit einem NIR-Marker versehener kunststoff-, glas-, textil- oder papierhaltiger Werkstoff und Verfahren zur Identifizierung dieses Werkstoffs |
-
2000
- 2000-11-29 GB GBGB0029111.2A patent/GB0029111D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-27 KR KR1020037005600A patent/KR100866025B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 MX MXPA03004815A patent/MXPA03004815A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 RU RU2003117702/14A patent/RU2325913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 HU HU0302556A patent/HUP0302556A3/hu unknown
- 2001-11-27 ES ES01998352T patent/ES2287191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 KR KR1020087010650A patent/KR20080043409A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 AU AU2002217061A patent/AU2002217061B2/en not_active Ceased
- 2001-11-27 EP EP01998352A patent/EP1339411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 JP JP2002545708A patent/JP2004514696A/ja active Pending
- 2001-11-27 BR BR0115696-9A patent/BR0115696A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 SK SK654-2003A patent/SK287501B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 CA CA2427161A patent/CA2427161C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 AT AT01998352T patent/ATE366112T1/de active
- 2001-11-27 WO PCT/EP2001/013836 patent/WO2002043738A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-27 IL IL15536301A patent/IL155363A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-27 CZ CZ20031467A patent/CZ301701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 CN CNA018197841A patent/CN1535152A/zh active Pending
- 2001-11-27 US US10/432,847 patent/US20040063670A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-27 AU AU1706102A patent/AU1706102A/xx active Pending
- 2001-11-27 PL PL361774A patent/PL204001B1/pl unknown
- 2001-11-27 PT PT01998352T patent/PT1339411E/pt unknown
- 2001-11-27 DE DE60129242T patent/DE60129242T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 DK DK01998352T patent/DK1339411T3/da active
- 2001-11-27 NZ NZ525871A patent/NZ525871A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 TW TW090129419A patent/TWI275393B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-10 IL IL155363A patent/IL155363A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 ZA ZA200303247A patent/ZA200303247B/en unknown
- 2003-05-27 NO NO20032405A patent/NO20032405L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-07 CY CY20071101158T patent/CY1106851T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-01 US US12/113,511 patent/US20080207565A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ290197B6 (cs) * | 1992-12-02 | 2002-06-12 | Merck & Co., Inc. | Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem bisfosfonové kyseliny přímým lisováním |
| US5891863A (en) * | 1994-04-21 | 1999-04-06 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5972913A (en) * | 1994-04-21 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| CZ291574B6 (cs) * | 1994-04-29 | 2003-04-16 | Merck And Co., Inc. | Způsob výroby tablety, pevná léková forma a farmaceutický prostředek |
| US5965547A (en) * | 1994-05-04 | 1999-10-12 | Novartis Corporation | Use of certain methanebishosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration |
| EP0998832A2 (de) * | 1997-07-21 | 2000-05-10 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren und funk-kommunikationssystem zur informationsübertragung mittels atm-zellen |
| WO2000027359A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Pilkiewicz Frank G | An inhalation system |
| WO2000028954A1 (en) * | 1998-11-16 | 2000-05-25 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Pain 78 (3) s. 157-169 (1998) (abstrakt) * |
| The New England Journal of Medicine 535 (24) s. 1785-91 (1996) (str. 1785 a 1790) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301701B6 (cs) | Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetrování bolesti | |
| RU2297229C2 (ru) | Фармацевтическое применение бисфосфонатов | |
| AU2002217061A1 (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment | |
| US20090209493A1 (en) | Combination therapy comprising a bisphosphonate and a hmg-coa reductase inhibitor | |
| CZ301972B6 (cs) | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem | |
| AU2002257802A1 (en) | Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer | |
| EP1178810B1 (en) | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis | |
| AU670337B2 (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing | |
| US20020061866A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising in combination a bisphosphonate and a matrix metalloproteinase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141127 |