CZ291574B6 - Způsob výroby tablety, pevná léková forma a farmaceutický prostředek - Google Patents
Způsob výroby tablety, pevná léková forma a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291574B6 CZ291574B6 CZ19963152A CZ315296A CZ291574B6 CZ 291574 B6 CZ291574 B6 CZ 291574B6 CZ 19963152 A CZ19963152 A CZ 19963152A CZ 315296 A CZ315296 A CZ 315296A CZ 291574 B6 CZ291574 B6 CZ 291574B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- minutes
- hydroxybutylidene
- amino
- granules
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Farmaceutick prost°edky s obsahem bisfosfonov²ch kyselin a jejich sol se p°ipravuj granulov n m tabletov ho p° pravku za mokra. Tyto farmaceutick prost°edky jsou vhodn k l b poruch zahrnuj c ch metabolismus v pn ku a fosf tu, zejm na k l b a prevenci onemocn n , zahrnuj c ch resorpci kost , zvl Üt osteopor zu, Pagetovu chorobu, malign hyperkalcinemii a metastatick kostn onemocn n . Tyto prost°edky se vyr b j bez p° davku pojivov l tky, nam sto toho p sob jako pojivo sama aktivn l tka.\
Description
Oblast techniky
Ve farmaceutickém průmyslu se pro míšení farmaceutických činidel v tabletových přípravcích používá různých metod. Jednou z nejrozšířenějších metod je granulování za mokra. Tablety, připravované granulací za mokra, obecně vyžadují k udržení tablety pohromadě přidání pojivá.
Dosavadní stav techniky
U mnoha bisfosfonových kyselin byla zjištěna jejich užitečnost pro léčbu a prevenci onemocnění, zahrnujících kostní resorpci. Znázorňující příklady lze nalézt v následujících spisech: US patenty č. 3 962 432, 4 054 598, 4 267 108, 4 327 039, 4 621 077, 4 624 947, 4 746 654, 4 922 077 a v patentovém spisu EP č. 0 252 504. Standardní metody pro přípravu tablet bisfosfonových kyselin jsou však provázeny obtížemi.
Přípravky, vytvářené granulací za mokra, musejí obsahovat činidlo, které je nazýváno „pojivo“ a které při styku s vodou bobtná nebo se začíná rozpouštět, čímž vytváří gelovitou konzistenci. Tradičně se jako pojivá v přípravcích zgranulace za mokra používá škrobu, škrobové pasty, želatiny a celulózních materiálů jako hydroxypropylmethylované celulózy, hydroxyethylované celulózy, hydroxypropylované celulózy či polyvinylpyrrolidonu (viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, vydavatelství Mack: Easton, PA, 1990, str. 1635-36). Jako pojivo nebo činidlo napomáhající stlačení může být v prostředcích, připravených formováním granulací za mokra, použita mikrokrystalická celulóza jako je Avicel PH101, avšak mikrokrystalická celulóza působí v přípravcích získaných granulováním za mokra spíše jako objemové činidlo, neboť při namočení ztrácí mnoho ze svých vlastností pojivá.
Postup granulování za mokra napomáhá utváření shluků (aglomerátů) prášků. Tyto shluky se nazývají „granule“. Předkládaný vynález poskytuje přípravek bisfosfonových kyselin, získaný granulováním za mokra a postup výroby, při němž složení tablet neobsahuje žádné pojivo. Jako pojivo působí namísto toho samotné léčivo. Nepřítomnost odděleného pojivá zachovává prostředek jednodušší a minimalizuje nepříznivé účinky, které může pojivo vykazovat při rozpouštění. Odstranění pojivá rovněž zjednodušuje co nejlepší využití (optimizaci) a charakterizování přípravku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je v prvním ztělesnění zaměřen na způsob výroby farmaceutických směsí bisfosfonových kyselin granulováním za mokra. Tento způsob využívá směsi bisfosfonových kyselin a minimálních množství dalších činidel, napomáhajících zpracování, bez přídavku pojivá. Tabletový přípravek je připravován:
1) vytvořením práškovité směsi aktivního činidla s ředicími látkami,
2) granulováním práškovité směsi za mokra s vodou k vytvoření granulí,
3) vysušením granulí k odstranění vody, a
4) stlačením lubrikované granulámí směsi do požadované tabletové formy.
Tvar tablet není rozhodující.
Podrobněji se toto ztělesnění předkládaného vynálezu týká postupu výroby tablet, obsahujících jako aktivní činidlo bisfosfonovou kyselinu, přičemž postup zahrnuje:
1) vytváření práškovité směsi aktivního činidla s ředicími činidly během 3 až 25 minut pomocí mixéru, jako je planetový granulátor nebo granulátor o vysokém střihu,
2) granulaci práškovité směsi za mokra přidáním vody během mixování, probíhajícího 2 minuty až 30 minut k vytvoření granulí,
3) vysušení granulí k odstranění vody za použití horkého vzduchu po dobu 10 minut až 24 hodin v sušičce (s fluidním ložem nebo lískového typu),
4) mletí vysušených granulí na jednotnou velikost,
5) přidání dezintegrátoru (činidla napomáhajícího rozpadu) a jeho míšení se suchými rozemletými částicemi po dobu 2 až 30 minut,
6) přidání lubrikačního (kluzkého) činidla a jeho vmíšení do směsi s obsahem dezintegrátoru během 30 sekund až 20 minut, a
7) stlačení lubrikované granulámí směsi do požadované tabletové formy.
Zvláště upřednostňovaný způsob využívá jako mixéru granulátor o vysokém střihu a zahrnuje kroky:
1) vytvoření práškové směsi 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mikrokrystalické celulózy jako je Avicel PH101, tj. celulózový gel o střední velikosti částic pm, zadržovaném objemu š 1,0 a obsahu vlhkosti < 5,0 a laktózy v granulátoru o vysokém střihu během 3-5 minut,
2) granulaci práškovité směsi za mokra přidáním vody za míšení po dobu 3-5 minut v granulátoru o vysokém střihu k vytvoření granulí,
3) vysušení granulí horkým vzduchem k odstranění vody sušením po dobu 10 minut až 1 hodiny v sušičce s fluidním ložem nebo po dobu 12 až 24 hodin v lískové sušičce, přednostně pak s fluidním ložem,
4) mletí vysušených granulí na jednotnou velikost za použití kladivového mlýnu,
5) přidání dezintegrační kroskarmelózy sodné NF (nehořlavé) typu A a její smísení se suchými rozemletými částicemi během 3-8 minut,
6) přidání dezintegračního činidla stearátu hořečnatého ke směsi, obsahující dezintegrační kroskarmelózu sodnou NF typu A, a jeho vmíšení na pásovém mísiči nebo planetovém mixéru po dobu 3-8 minut,
7) stlačení lubrikované granulámí směsi do požadované tabletové formy, a
8) odloučení prachu a uchovávání tablet.
Jiný zvláště upřednostňovaný způsob využívá jako mixéru planetového granulátoru a zahrnuje kroky:
1) vytvoření práškovité směsi 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mikrokrystalické celulózy jako je Avicel PH101 a laktózy v planetovém granulátoru během 10-25 minut,
2) granulaci práškovité směsi za mokra přidáním vody za míšení po dobu 3-10 minut v planetovém granulátoru k vytvoření granulí,
3) vysušení granulí horkým vzduchem k odstranění vody sušením po dobu 10 minut až 1 hodiny v sušičce s fluidním ložem nebo po dobu 12 až 24 hodin v lískové sušičce, přednostně pak s fluidním ložem,
4) mletí vysušených granulí na jednotnou velikost za použití kladivového mlýnu,
5) přidání dezintegrační kroskarmelózy sodné NF typu A a její smísení se suchými rozemletými částicemi během 3-8 minut,
6) přidání dezintegračního činidla stearátu hořečnatého ke směsi, obsahující dezintegrační kroskarmelózu sodnou NF typu A, a jeho vmíšení na pásovém mísiči nebo planetovém granulátoru po dobu 3-8 minut,
7) stlačení lubrikované granulámí směsi do požadované tabletové formy, a
8) odloučení prachu a uchovávání tablet.
Ještě jiný zvláště upřednostňovaný způsob používá jako mixér granulátor o vysokém střihu a zahrnuje kroky:
1) vytvoření práškovité směsi 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mikrokiystalické celulózy jako je Avicel PH101 a laktózy v granulátoru o vysokém střihu během 3-5 minut,
2) granulaci práškovité směsi za mokra přidáním vody za míšení po dobu 3-5 minut v granulátoru o vysokém střihu k vytvoření granulí,
3) vysušení granulí horkým vzduchem k odstranění vody sušením po dobu 10 minut až 1 hodiny v sušičce s fluidním ložem,
4) mletí vysušených granulí na jednotnou velikost za použití kladivového mlýnu,
5) přidání dezintegrační kroskarmelózy sodné NF typu A a její smísení se suchými rozemletými částicemi během 3-8 minut,
6) přidání dezintegračního činidla stearátu hořečnatého ke směsi, obsahující dezintegrační kroskarmelózu sodnou NF typu A, a jeho vmíšení na pásovém mísiči po dobu 3-8 minut,
7) stlačení lubrikované granulámí směsi do požadované tabletové formy, a
8) odloučení prachu a uchovávání tablet.
Granulování je způsob, kde se za míchání přidává voda k práškovité směsi, dokud nevzniknou granule. Krok granulování může probíhat od 2 do 30 minut a lépe od 2 do 5 minut. Krok
-3CZ 291574 B6 lubrikace je postupem přidávání lubrikačního činidla ke směsi; může probíhat od 30 sekund do 20 minut, s výhodou pak od 3 do 8 minut.
Předkládaný postup může být použit k přípravě pevné formy dávkování, zejména tablet, pro léčebné podávání.
K upřednostňovaným ředicím látkám patří: laktóza, mikrokrystalická celulóza, fosforečnan(y) vápenatý(é), mannitol, prášková celulóza, předželírovaný škrob a jiné vhodné ředicí látky. Zvláštní přednost se dává laktóze a mikrokrystalické celulóze a konkrétně pak mikrokrystalické celulóze NF, zejména Avicelu PH101, což je zapsaná značka mikrokrystalické celulózy NF, vyráběné firmou FMC Corp..
Dezintegračním činidlem může být některý z modifikovaných škrobů nebo modifikovaných celulózových polymerů, zvláště pak sodná kroskarmelóza. Kroskarmelóza sodná NF typu A je komerčně dostupná pod výrobním názvem „Ac-di-sol“.
K. upřednostňovaným lubrikačním (kluzným) látkám patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, povrchově aktivní látky jako laurylsulfát sodný, propylenglykol, sulfonát dodekanu sodného, sulfonát oleátu sodného a laurát sodný, smísený se stearáty a talkem, stearylfumarát sodný a jiná známá lubrikační činidla. Zvláštní přednost se dává stearátu hořečnatému.
K příkladům bisfosfonových kyselin, které mohou být v tomto vynálezu použity jako aktivní činidla, patří:
a) kyselina 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová;
b) kyselina N-methyl-4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová;
c) kyselina 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová;
d) kyselina 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,1-bisfosfonová;
e) kyselina 3-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonová;
f) kyselina l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-propyliden-l, 1-bisfosfonová;
g) kyselina l-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-l,1-bisfosfonová; a
h) 4-(hydroxymethylen-l, l-bisfosfonát)piperidin;
nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Způsoby přípravy bisfosfonových kyselin lze nalézt např. v US patentech číslo 3 962 432, 4 054 598, 4 267 108, 4 327 039, 4 407 761, 4 621 077, 4 624 947, 4 746 654, 4 922 077 a v patentovém spisu EP č. 0 252 504. Metody pro přípravu konkrétně 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny a trihydrátu jednosodné soli 4-amino-l-hydroxybutylidenbisfosfonové kyseliny lze nalézt v US patentu č. 4 407 761 a v US patentu č. 4 922 077.
V předkládaném vynálezu mohou být použity rovněž farmaceuticky přijatelné soli bisfosfonových kyselin. K příkladům bazických solí bisfosfonových kyselin patří amonné soli, soli alkalických kovů jako je draslík a sodík (včetně jedno-, dvoj- a trojsodných solí, jimž se dává přednost), soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickou bází jako dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin, a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem a podobně. Přednost se dává netoxickým, fyziologicky přijatelným solím. Soli
-4CZ 291574 B6 mohou být připraveny metodami, známými v oboru, jak je uvedeno např. v US patentu č. 4 922 077.
V tomto vynálezu se jako bisfosfonová kyselina upřednostňuje 4-amino-l-hydroxybutyliden1,1-bisfosfonová kyselina. Ještě výhodněji je bisfosfonovou kyselinou sodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové, konkrétně trihydrát jednosodné soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové.
Upřednostňované farmaceutické prostředky obsahují jako aktivní činidlo přibližně 0,5 až 40 hmotnostních % bisfosfonové kyseliny, přibližně 10 až 80 hmotn. % bezvodé laktózy nebo hydratované rychle protékavé laktózy, přibližně 5 až 50 hmotn. % mikrokrystalické celulózy a asi 0,1 až 5 hmotn. % stearátu hořečnatého.
Upřednostňované farmaceutické prostředky jsou obvykle ve formě tablet. Tablety mohou mít čistou hmotnost například od 50 mg do 1,0 g, lépe od 100 do 500 mg a ještě lépe od 150 do 300 mg.
Větší přednost se podle předkládaného vynálezu dává farmaceutickým prostředkům, obsahujícím přibližně 0,5 až 25 hmotn. % bisfosfonové kyseliny, zvolené z kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-1, 1-bisfosfonové a ztrihydrátu jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové; přibližně 30 až 70 hmotn. % bezvodé laktózy nebo hydratované rychle protékavé laktózy; přibližně 30 až 50 hmotn. % mikrokrystalické celulózy, přibližně 0,1 až 2 hmotn. % stearátu hořečnatého a asi 0,5 až 2 hmotn. % dezintegračního činidla, jako je sodná kroskarmelóza.
Zvláště upřednostňované farmaceutické prostředky zahrnují asi 1 až 25 % aktivního činidla, asi 40 až 60 hmotn. % bezvodé laktózy, asi 35 až 45 hmotn. % mikrokrystalické celulózy, asi 0,5 až 2 hmotn. % sodné kroskarmelózy a 0,1 až 1 hmotn. % stearátu hořečnatého. Následující upřednostňované farmaceutické prostředky se předpokládají pro komerční vývoj.
Tablety o účinnosti 2,5 mg volné kyseliny:
přibližně 1,63 hmotn. % trihydrátu jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyIiden-l,lbisfosfonové, přibližně 56,87 hmotn. % bezvodé laktózy, přibližně 40 hmotn. % mikrokrystalické celulózy, asi 1 hmotn. % sodné kroskarmelózy a asi 0,5 hmotn. % stearátu hořečnatého.
Tablety o účinnosti 5 mg volné kyseliny:
asi 3,25 hmotn. % trihydrátu jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové, přibližně 55,25 hmotn. % bezvodé laktózy, přibližně 40 hmotn. % mikrokrystalické celulózy, asi 1 hmotn. % sodné kroskarmelózy a asi 0,5 hmotn. % stearátu hořečnatého.
Tablety o účinnosti 10 mg volné kyseliny:
asi 6,5 hmotn. % trihydrátu jednosodné soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové, přibližně 52,0 hmotn. % bezvodé laktózy, přibližně 40 hmotn. % mikrokrystalické celulózy, asi 1 hmotn. % sodné kroskarmelózy a asi 0,5 hmotn. % stearátu hořečnatého.
Tablety o účinnosti 20 mg volné kyseliny:
asi 13,0 hmotn. % trihydrátu jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové, přibližně 45,5 hmotn. % bezvodé laktózy, přibližně 40 hmotn. % mikrokrystalické celulózy, asi 1 hmotn. % sodné kroskarmelózy a asi 0,5 hmotn. % stearátu hořečnatého.
-5CL 291574 B6
Tablety o účinnosti 40 mg volné kyseliny:
asi 26,0hmotn. % trihydrátu jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové, přibližně 32,5 hmotn. % bezvodé laktózy, přibližně 40 hmotn. % mikrokrystalické s celulózy, asi 1 hmotn. % sodné kroskarmelózy a asi 0,5 hmotn. % stearátu hořečnatého.
Veškeré tablety o výše uvedených účinnostech jsou s výhodou formovány do 200 mg tablet, obsahujících na 1 tabletu 0,05 ml přečištěné vody podle US lékopisu.
Farmaceutická tabletová směs podle tohoto vynálezu může rovněž obsahovat jednu nebo více přídavných složek, které mohou být zvoleny z velkého množství pomocných látek, známých v oboru farmaceutické výroby. Podle požadovaných vlastností tablet může být zvoleno jakékoli množství pomocných látek, buď jednotlivých nebo v kombinaci, podle jejich známého použití při přípravě tabletových směsí. Mezi takové přísady patří, ne však výlučně, ředicí činidla, činidla napomáhající stlačení, dezintegrátory (činidla napomáhající rozpadu), lubrikační (kluzná) činidla, příchutě, zesilovače aroma, sladidla a konzervační látky. Farmaceutické tabletové směsi podle tohoto vynálezu ovšem nevyžadují přidání oddělené pojivové pomocné látky, neboť při granulaci za mokra působí jako pojivo samotné aktivní činidlo.
Výraz „tableta“ jak je zde používán je míněn jako zahrnující stlačené (lisované) farmaceutické formy dávkování všech tvarů a velikostí, ať už potahované nebo nepotahované. K látkám, kterých lze použít k potahování tablet, patří hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý, talek, sladidla a barviva.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné k léčebnému nebo profylaktickému ovlivnění poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu a přidružených onemocnění. Tato onemocnění mohou být rozdělena do dvou skupin:
1) Abnormální (ektopické) ukládání vápenatých solí, většinou fosfátu vápenatého, patologické 30 tvrdnutí tkání a kostní malformace.
2) Stavy, které mohou těžit ze snížení kostní resorpce. Snížení kostní resorpce by mohlo zlepšit rovnováhu mezi resorpcí a tvorbou, snižovat kostní úbytek nebo vyvolává kostní přírůstek. Snížení kostní resorpce může zmírnit bolesti, spojené s osteolytickými lezemi a snížit četnost a/nebo růst takových leží.
Tato onemocnění zahrnují: osteoporózu (řídnutí kostí) a to včetně osteoporózy z nedostatku estrogenu, nepohyblivosti, indukovanou glukokortikoidy a senilní; osteodystrofíi, Pagetovu chorobu, myositis, ossificans, Bachtěrevovu chorobu, maligní hyperkalcinémii, metastatickou 40 kostní chorobu, peridontální onemocnění, cholelithiázu (žlučové kameny), nefrolithiázu (ledvinné kaménky), močové kameny, tvrdnutí tepen (sklerózu), artritidu, burzitidu, neuritidu (zánět nervů) a tetanii.
Zvýšená kostní resorpce může být doprovázena patologicky vysokými koncentracemi vápníku a fosfátu v plazmě, které mohou být zmírněny použitím současných farmaceutických prostředků.
Následující příklady jsou zde uvedeny k dokreslení předkládaného vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu či ducha vynálezu.
-6CZ 291574 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup výroby tablet o účinnosti 2,5 mg kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové na tabletu na 10 000 tablet přísady
aktivní činidlo (trihydrát jednosodné soli) | 3,26 mg | 32,6 g |
bezvodá laktóza, NF | 113,74 mg | H37,4 g |
mikrokryst. celulóza NF | 80,0 mg | 800,0 g |
stearát hořečnatý velmi jemný prášek NF | 1,00 mg | 10,0 g |
sodná kroskarmelóza NF typu A | 2,00 mg | 20,0 g |
(NF = podle evropského lékopisu)
Aktivní činidlo (odpovídající 2,5 mg bezvodé volné kyseliny na tabletu) bylo míšeno smikrokrystalickou celulózou NF a bezvodou laktózou NF v mixéru o vysokém střihu po dobu 3 minut. Granulační rozpouštědlo (550 ml vody) bylo v této směsi přidáno za chodu mixéru v průběhu 2 minut. Mokrá hmota byla sušena v sušičce s fluidním ložem při vstupní teplotě 50 °C. Vysušený materiál byl pak rozemlet za použití mlýnku FITZPATRICK J (kladivový typ mlýnku) k získání jemných granulí. Po rozemletí byla ke směsi přidána kroskarmelóza sodná NF typu A (dezintegrátor) a míšena na pásovém mísiči po dobu 5 minut. Stearát hořečnatý ve formě velmi jemného prášku NF (lubrikační činidlo) byl ke směsi přidán přes síť o velikosti 60 ok (počet ok sítě na délkový palec, tj. 25,4 inm) a míchání probíhalo další 4 minuty. Lubrikovaná směs byla stlačena (lisována) k poskytnutí tablet o 2,5 mg aktivního činidla.
Příklad 2
Postup výroby tablet o účinnosti 10 mg kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové na 10 000 tablet přísady na tabletu
aktivní činidlo (trihydrát jednosodné soli) | 13,05 mg | 130,5 g |
bezvodá laktóza, NF | 103,95 mg | 1039,5 g |
mikrokryst. celulóza NF | 80,0 mg | 800,0 g |
stearát hořečnatý velmi jemný prášek NF | 1,00 mg | 10,0 g |
sodná kroskarmelóza NF typu A | 2,00 mg | 20,0 g |
Tablety byly vyráběny za použití zcela shodného postupu jako v příkladu 1.
Příklad 3
Postup výroby tablet o účinnosti 20 mg kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové na tabletu na 10 000 tablet přísady
aktivní činidlo (trihydrát jednosodné soli) | 26,11 mg | 261,1 g |
bezvodá laktóza, NF | 90,89 mg | 908,9 g |
mikrokryst. celulóza NF | 80,0 mg | 800,0 g |
stearát hořečnatý velmi jemný prášek NF | 1,00 mg | 10,0 g |
sodná kroskarmelóza NF typu A | 2,00 mg | 20,0 g |
Tablety byly vyráběny za použití zcela shodného postupu jako v příkladu 1.
Ačkoliv předcházející popis poskytuje principy tohoto vynálezu, s příklady uváděnými k dokreslení, bude zřejmé, že praxe podle vynálezu zahrnuje všechny přídavné varianty, přizpůsobení, modifikace, redukující změny či přídavky k postupům a protokolům zde popsaným, spadající do rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
1. Způsob výroby tablety, obsahující aktivní činidlo, které je pojivém, zvolené ze skupiny, sestávající z:
kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové;
kyseliny N-methyl-4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 3-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 3-(N,N-dimethylamino}-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-propyliden-l, 1 -bisfosfonové;
kyseliny l-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-l, 1-bisfosfonové; a
4-(hydroxymethylen-l, l-bisfosfonát)piperidinu;
nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek;
vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje kroky, v nichž se:
(1) vytvoří práškovitá směs aktivního činidla s ředicími látkami, (2) práškovitá směs granuluje za mokra s vodou k vytvoření granulí, (3) granule vysuší k odstranění vody, a (4) lubrikovaná granulámí směs stlačí do požadované tabletové formy, stou výhradou, že pokud se jako aktivní činidlo přidává ekvivalent 5 mg kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové, ředicími látkami jsou bezvodá laktóza a mikrokrystalická celulóza a krok sušení se provádí v horkovzdušné sušičce a výsledné granule se nemíchají se sodnou kroskarmelózou a stearátem hořečnatým.
2. Způsob výroby tablety podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako aktivní činidlo se používá kyselina 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonová.
3. Způsob výroby tablety podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako aktivní činidlo se používá jednosodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxy-butyliden-l,1-bisfosfonové.
-8CZ 291574 B6
4. Způsob výroby tablety podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako aktivní činidlo se používá trihydrát jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové.
5. Způsob výroby tablety podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje kroky, v nichž se:
(1) vytváří práškovitá směs aktivního činidla s ředicími činidly během 3 až 25 minut pomocí mixéru, jako je planetový granulátor nebo granulátor o vysokém střihu, (2) granuluje práškovitá směs za mokra přidáním vody během mixování, probíhajícím 2 minuty až 30 minut k vytvoření granulí, (3) granule vysuší k odstranění vody za použití horkého vzduchu po dobu 10 minut až 24 hodin, (4) vysušené granule melou na jednotnou velikost, (5) přidá dezintegrátor a mísí se se suchými rozemletými částicemi po dobu 2 až 30 minut, (6) přidá lubrikační činidlo a vmísí se do směsi s obsahem dezintegrátoru během 30 sekund až 20 minut, a (7) lubrikovaná granulámí směs se stlačí do požadované tabletové formy.
6. Způsob výroby tablety podle nároku 5, vyznačující se tím, že ředicí činidla se zvolí z laktózy, mikrokrystalické celulózy, fosforečnanu vápenatého, mannitolu, práškovité celulózy a předem želírovaného škrobu.
7. Způsob výroby tablety podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako ředicí činidla se používají laktóza a mikrokrystalická celulóza.
8. Způsob výroby tablety podle nároku 7, vyznačující se tím, že laktóza se používá bezvodá laktóza a jako mikrokrystalická celulóza se používá celulózový gel o střední velikosti částic 50 pm, zadržovaném objemu < 1,0 a obsahu vlhkosti < 5,0.
9. Způsob výroby tablety podle nároku 5, vyznačující se tím, že dezintegrátor se zvolí ze skupiny, sestávající z modifikovaného škrobu, modifikovaného celulózového polymeru a sodné kroskarmelózy, nebo z kombinace těchto látek.
10. Způsob výroby tablety podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako dezintegrátor se používá sodná kroskarmelóza.
11. Způsob výroby tablety podle nároku 10, vyznačující se tím, že dezintegrátorem je sodná kroskarmelóza typu A.
12. Způsob výroby tablety podle nároku 5, vyznačující se tím, že lubrikační činidlo se zvolí ze skupiny, sestávající ze stearátu hořečnatého, stearátu vápenatého, kyseliny stearové, laurylsulfátu sodného, propylenglykolu, sulfonátu dodekanu sodného, sulfonátu oleátu sodného, laurátu sodného smíšeného se stearáty a talkem a stearylfumarátu sodného.
13. Způsob výroby tablety podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako lubrikační činidlo se používá stearát hořečnatý.
-9CZ 291574 B6
14. Způsob výroby tablety podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:
5 (1) vytvoří práškovitá směs 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mikrokrystalické celulózy a laktózy v granulátoru o vysokém střihu během 3 až 5 minut, (2) práškovitá směs granuluje za mokra přidáním vody za míšení po dobu 3 až 5 minut v granulátoru o vysokém střihu k vytvoření granulí, (3) granule vysuší horkým vzduchem k odstranění vody sušením po dobu 10 minut až 1 hodiny v sušičce s fluidním ložem nebo po dobu 12 až 24 hodin v lískové sušičce, přednostně pak s fluidním ložem,
15 (4) vysušené granule melou na jednotnou velikost za použití kladivového mlýnu, (5) přidá dezintegrační kroskarmelóza sodná typu A a smísí se se suchými rozemletými částicemi během 3 až 8 minut,
20 (6) přidá dezintegrátor stearátu hořečnatého ke směsi, obsahující dezintegrační kroskarmelózu sodnou typu A a vmísí se na pásovém mísiči nebo planetovém mixéru během doby 3 až 8 minut, (7) lubrikovaná granulámí směs se stlačí do požadované tabletové formy, a (8) odloučí prach a tablety se uchovají.
15. Způsob výroby tablety podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:
(1) vytvoří práškovitá směs 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mikrokiystalické celulózy a laktózy v planetovém granulátoru během 10 až 25 minut, (2) práškovitá směs granuluje za mokra přidáním vody za míšení po dobu 3 až 10 minut
35 v planetovém granulátoru k vytvoření granulí, (3) granule vysuší horkým vzduchem k odstranění vody sušením po dobu 10 minut až 1 hodiny v sušičce s fluidním ložem nebo po dobu 12 až 24 hodin v lískové sušičce, přednostně pak s fluidním ložem, (4) vysušené granule melou na jednotnou velikost za použití kladivového mlýnu, (5) přidá dezintegrační kroskarmelóza sodná typu A podle evropského lékopisu a smísí se se suchými rozemletými částicemi během 3 až 8 minut, (6) přidá dezintegrátor stearátu hořečnatého ke směsi, obsahující dezintegrační kroskarmelózu sodnou typu A a vmísí se na pásovém mísiči nebo planetovém mixéru během doby 3 až 8 minut,
50 (7) lubrikovaná granulámí směs se stlačí do požadované tabletové formy, a (8) odloučí prach a tablety se uchovají.
-10CZ 291574 B6
16. Způsob výroby tablety podle nároku 5, vyznaču j í cí se tí m , že zahrnuje kroky, v nichž se:
(1) vytvoří práškovitá směs 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mikrokrystalické celulózy, kterou je celulózový gel o střední velikosti částic 50 pm, zadržovaném objemu <1,0 a obsahu vlhkosti < 5 a laktózy v granulátoru o vysokém střihu během 3 až 5 minut, (2) práškovitá směs granuluje za mokra přidáním vody za míšení po dobu 3 až 5 minut v granulátoru o vysokém střihu k vytvoření granulí, (3) granule vysuší horkým vzduchem k odstranění vody sušením po dobu 10 minut až 1 hodiny v sušičce s fluidním ložem, (4) mletí vysušených granulí na jednotnou velikost za použití kladivového mlýnu, (5) přidá dezintegrační kroskarmelóza sodná podle evropského lékopisu typu A a smísí se se suchými rozemletými částicemi během 3 až 8 minut, (6) přidá dezintegrátor stearátu hořečnatého ke směsi, obsahující dezintegrační kroskarmelózu sodnou typu a vmísí se na pásovém mísiči nebo planetovém mixéru během doby 3 až 8 minut, (7) lubrikovaná granulámí směs se stlačí do požadované tabletové formy, a (8) odloučí prach a tablety se uchovají.
17. Pevná forma dávkování, obsahující aktivní činidlo, zvolené ze skupiny, sestávající z:
kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny N-methyl-4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 3-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 3-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-propyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny l-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-l, 1-bisfosfonové; a
4-(hydroxymethylen-l, l-bisfosfonát)piperidinu nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, získaná způsobem podle kteréhokoli z nároků 1 až 16.
18. Farmaceutický prostředek, kterým je tableta, získaná granulací za mokra podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje vzhledem k hmotnosti 0,5 až 25 % hmotnostních aktivního činidla, které je pojivém, zvoleného ze skupiny, sestávající z:
kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
-11 CZ 291574 B6 kyseliny N-methyl-4-amino-l-hydroxybutyliden-l ,1-bisfosfonové;
kyseliny 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové;
5 kyseliny 3-amino-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny 3-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-propyliden-l, 1-bisfosfonové;
kyseliny l-hydroxy-2-[3-pyridyl]ethyliden-l, 1-bisfosfonové; a
4-(hydroxymethylen-l,l-bisfosfonát)piperidinu
15 nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek;
a 30 až 70% hmotn. bezvodé laktózy nebo hydratované rychle protékavé laktózy a 30 až 50 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, s tou výhradou, že prostředek dále neobsahuje kroskarmelózu sodnou.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 či 18, v y z n a č u j í c í se ti m , že aktivním činidlem je kyselina 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonová.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 či 18, v y z n a č u j í c i se t í m , že aktivním 25 činidlem je sodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxy-butyliden-l, 1-bisfosfonové.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 či 18, vyznačující se tím, že aktivním činidlem je trihydrát jednosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisfosfonové.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23690494A | 1994-04-29 | 1994-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ315296A3 CZ315296A3 (en) | 1997-04-16 |
CZ291574B6 true CZ291574B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=22891482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19963152A CZ291574B6 (cs) | 1994-04-29 | 1995-04-24 | Způsob výroby tablety, pevná léková forma a farmaceutický prostředek |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0756484B1 (cs) |
JP (1) | JP3838658B2 (cs) |
KR (1) | KR100390719B1 (cs) |
CN (2) | CN1147202A (cs) |
AT (1) | ATE225661T1 (cs) |
AU (1) | AU694217C (cs) |
BG (1) | BG62878B1 (cs) |
CA (1) | CA2188567C (cs) |
CO (1) | CO4560546A1 (cs) |
CZ (1) | CZ291574B6 (cs) |
DE (1) | DE69528525T2 (cs) |
DK (1) | DK0756484T3 (cs) |
ES (1) | ES2183873T3 (cs) |
FI (1) | FI118206B (cs) |
HK (1) | HK1009246A1 (cs) |
HR (1) | HRP950261B1 (cs) |
HU (1) | HUT76297A (cs) |
IL (1) | IL113465A (cs) |
LV (1) | LV13114B (cs) |
MX (1) | MX9605222A (cs) |
MY (1) | MY120491A (cs) |
NO (1) | NO964567L (cs) |
NZ (1) | NZ284719A (cs) |
PL (1) | PL316987A1 (cs) |
PT (1) | PT756484E (cs) |
RU (1) | RU2149003C1 (cs) |
SA (1) | SA95160013B1 (cs) |
SK (1) | SK283785B6 (cs) |
TW (1) | TW390813B (cs) |
UA (1) | UA44733C2 (cs) |
WO (1) | WO1995029679A1 (cs) |
YU (1) | YU49458B (cs) |
ZA (1) | ZA953437B (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301701B6 (cs) * | 2000-11-29 | 2010-05-26 | Novartis Ag | Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetrování bolesti |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
DE69826660T2 (de) * | 1997-06-11 | 2005-10-06 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Filmüberzogene tablette für verbesserte verträglichkeit im oberen magen-darmtrakt |
IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BR0010808A (pt) * | 1999-05-21 | 2002-08-27 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas e usos |
PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
CN100551377C (zh) | 2002-05-10 | 2009-10-21 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗和预防骨质疏松症的二膦酸 |
PL212072B1 (pl) † | 2002-12-20 | 2012-08-31 | Hoffmann La Roche | Tabletka zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego oraz sposób jej wytwarzania |
JP4608488B2 (ja) * | 2003-07-11 | 2011-01-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | メシル酸サキナビル経口投与剤型 |
WO2007070843A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
KR102622198B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
CN112972400A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-18 | 华侨大学 | 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
TW237386B (cs) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
-
1995
- 1995-04-21 TW TW084103960A patent/TW390813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 JP JP52830795A patent/JP3838658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 DE DE69528525T patent/DE69528525T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 CN CN95192826A patent/CN1147202A/zh active Pending
- 1995-04-24 PT PT95917120T patent/PT756484E/pt unknown
- 1995-04-24 HU HU9602986A patent/HUT76297A/hu unknown
- 1995-04-24 PL PL95316987A patent/PL316987A1/xx unknown
- 1995-04-24 SK SK1390-96A patent/SK283785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CA CA002188567A patent/CA2188567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 DK DK95917120T patent/DK0756484T3/da active
- 1995-04-24 AU AU23939/95A patent/AU694217C/en not_active Ceased
- 1995-04-24 UA UA96104062A patent/UA44733C2/uk unknown
- 1995-04-24 NZ NZ284719A patent/NZ284719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 KR KR1019960705995A patent/KR100390719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 MX MX9605222A patent/MX9605222A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 WO PCT/US1995/004965 patent/WO1995029679A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-24 EP EP95917120A patent/EP0756484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 RU RU96120154A patent/RU2149003C1/ru active
- 1995-04-24 CZ CZ19963152A patent/CZ291574B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CNA2005100894927A patent/CN1781489A/zh active Pending
- 1995-04-24 ES ES95917120T patent/ES2183873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 IL IL11346595A patent/IL113465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AT AT95917120T patent/ATE225661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 MY MYPI95001074A patent/MY120491A/en unknown
- 1995-04-27 CO CO95017550A patent/CO4560546A1/es unknown
- 1995-04-28 HR HR950261A patent/HRP950261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 ZA ZA953437A patent/ZA953437B/xx unknown
- 1995-04-28 YU YU27395A patent/YU49458B/sh unknown
- 1995-05-31 SA SA95160013A patent/SA95160013B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-16 BG BG100911A patent/BG62878B1/bg unknown
- 1996-10-25 FI FI964315A patent/FI118206B/fi active IP Right Grant
- 1996-10-28 NO NO964567A patent/NO964567L/no unknown
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109861A patent/HK1009246A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-08 LV LVP-03-109A patent/LV13114B/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301701B6 (cs) * | 2000-11-29 | 2010-05-26 | Novartis Ag | Lécivo obsahující kyselinu zoledronovou pro ošetrování bolesti |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291574B6 (cs) | Způsob výroby tablety, pevná léková forma a farmaceutický prostředek | |
RU2148405C1 (ru) | Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция | |
US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100424 |