SK283785B6 - Spôsob výroby tablety, farmaceutický prostriedok a tableta s jeho obsahom - Google Patents

Spôsob výroby tablety, farmaceutický prostriedok a tableta s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK283785B6
SK283785B6 SK1390-96A SK139096A SK283785B6 SK 283785 B6 SK283785 B6 SK 283785B6 SK 139096 A SK139096 A SK 139096A SK 283785 B6 SK283785 B6 SK 283785B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
minutes
bisphosphonic acid
hydroxybutylidene
amino
lactose
Prior art date
Application number
SK1390-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK139096A3 (en
Inventor
Ashok V. Katdare
Kenneth A. Kramer
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22891482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283785(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK139096A3 publication Critical patent/SK139096A3/sk
Publication of SK283785B6 publication Critical patent/SK283785B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostriedok vo forme tablety obsahuje vzhľadom k celkovej hmotnosti prostriedku 0,5 až 25 % hmotn. aktívnej zložky zvolenej zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, kyseliny N-metyl-4-amino-1hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, kyseliny 4-(N,N-dimetylamino)-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, kyseliny 3-amino-1-hydroxypropylidén-1,1-bisfósfónovej, kyseliny 3-(N,N-dimetylamino-1-hydroxypropylidén-1,1-bisfosfónovej, kyseliny 1-hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)-propylidén-1,1- bisfosfónovej, kyseliny 1-hydroxy-2-[3-pyridyl]etylidén-1,1- bisfosfónovej a 4-hydroxymetylén-1,1-bisfosfonát)piperidínu alebo farmaceuticky prijateľných solí týchto látok a 30 až 70 hmotn. % laktózy alebo hydratovanej rýchlo tečúcej laktózy ako riedidla, 30 až 50 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy a 0,1 až 2 hmotn. % stearátu horečnatého ako lubrikačnej prísady. Spôsob výroby tohoto prostriedku spočíva v tom, že sa na aktívnu zložku alebo jej farmaceuticky prijateľné soli pôsobí 3 až 25 minút riedidlom, prášková zmes sa granuluje za vytvorenia granúl, ktoré sa vysušia horúcim vzduchom v čase 10 minút až 24 hodín, vysušené granuly sa melú na jednotnú veľkosť, pridá sa dezintegrátor, lubrikačné činidlo a lubrikovaná granulárna zmes sa stlačí do požadovanej tabletovej formy. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku vo forme tablety a spôsobu jeho prípravy granulovaním za mokra.
Doterajší stav techniky
Pri mnohých bisfosfónových kyselinách bola zistená ich užitočnosť na liečbu a prevenciu ochorení, zahrnujúcich kostnú resorpciu. Znázorňujúce príklady je možné nájsť v nasledujúcich spisoch: US patenty č. 3 962 432, 4 054 598, 4 267 108, 4 327 039, 4 621 077, 4 624 947, 4 756 654, 4 922 077 a v patentovom spise Európskeho patentového úradu č. 0 252 504. Štandardné metódy na prípravu tabliet bisfosfónových kyselín sú však sprevádzané ťažkosťami.
Prípravky, vytvárané granuláciou za mokra, musia obsahovať činidlo, ktoré je nazývané „spojivo“ a ktoré pri styku s vodou napučiava alebo sa začína rozpúšťať, čím vytvára gélovitú konzistenciu. Tradične sa ako spojivo v prípravkoch z granulácie za mokra používa škrob, škrobová pasta, želatína a celulózové materiály ako hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcclulóza alebo polyvinylpyrolidón (pozri Rcmington‘s Pharmaceutical Science, 18. Vydanie, vydavateľstvo Mack: Easton, PA, 1990, str. 1635 až 1636). Ako spojivo alebo činidlo napomáhajúce stlačeniu môže byť v prostriedkoch pripravených formovaním granuláciou za mokra použitá mikrokryštalická celulóza, akou je Avicel PH 101, ale mikrokryštalická celulóza pôsobí v prípravkoch získaných granulovaním za mokra skôr ako objemové činidlo, pretože pri namočení stráca veľa zo svojich vlastností spojiva.
Postup granulácie za mokra napomáha vytváranie zhlukov (aglomerátov) práškov. Tieto zhluky sa nazývajú „granuly“. Predkladaný vynález poskytuje prostriedok bisfosfónových kyselín získaných granulovaním za mokra a spôsob jeho prípravy, pri ktorom zloženie tabliet neobsahuje žiadne spojivo. Ako spojivo pôsobí namiesto toho samotné liečivo. Neprítomnosť oddeleného spojiva zachováva prostriedok jednoduchší a minimalizuje nepriaznivé účinky, ktoré môže mať spojivo pri rozpustení. Odstránenie spojiva taktiež zjednodušuje čo najlepšie využitie (optimalizáciu) a charakterizovanie prípravku
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok vo forme tablety, ktorý obsahuje vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku 0,5 až 25 % hmotn. aktívnej zložky zvolenej zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej, kyseliny N-metyl-4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej, kyseliny 4-(N,N-dimetylamino)-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, kyseliny 3-amino-l-hydroxypropylidén-l,l-bisfosfónovej, kyseliny 3-(N,N-dimetylamino-l-hydroxypropylidén-l,l-bisfosfónovej, kyseliny l-hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)-propylidén-l,l-bisfosfónovej, kyseliny l-hydroxy-2-[3-pyridyljetylidén-1,1-bisfosfónovej a 4-hydroxymetylén-l,l-bisfosfonát)piperidínu alebo farmaceutický prijateľných solí týchto látok a 30 až 70 hmotn. % laktózy alebo hydratovanej rýchlo tečúcej laktózy ako riedidla, 30 až 50 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy a 0,1 až 2 hmotn. % stearátu horečnatého ako lubrikačnej prísady.
Výhodne farmaceutický prostriedok vo forme tablety obsahuje 1 až 25 hmotn. % aktívnej zložky, 40 až 60 hmotn. % bezvodej laktózy, 35 až 45 hmotn. % mikro kryštalickej celulózy, 0,5 až 2 hmotn. % kroskarmelózy a 0,1 až 1 hmotn. % stearátu horečnatého.
Farmaceutický prostriedok vo forme tablety ako aktívnu zložku obsahuje kyselinu 4-amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú, trihydrát jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej.
Vynález sa týka aj spôsobu výroby farmaceutického prostriedku vo forme tablety tak, že sa na aktívnu zložku alebo jej farmaceutický prijateľné soli pôsobí 3 až 25 minút riedidlom v planetovom granulátore alebo granulátore s vysokým strihom, prášková zmes sa granuluje za mokra pridaním vody počas mixovania v čase 2 až 30 minút za vytvorenia granúl, ktoré sa vysušia horúcim vzduchom v čase 10 minút až 24 hodín, vysušené granuly sa melú na jednotnú veľkosť, pridá sa dezintegrátor a jeho miešanie so suchými rozomletými časticami pokračuje v čase 2 až 30 minút, pridá sa lubrikačné činidlo a mieša sa so zmesou dezintegrátore 30 sekúnd až 20 minút a lubrikovaná granuláma zmes sa stlačí do požadovanej tabletovej formy.
Vynález sa podrobnejšie týka postupu výroby tabliet, pričom postup zahŕňa:
1. vytváranie práškovitej zmesi aktívneho činidla s riediacimi činidlami počas 3 až 25 minút pomocou mixéra, ako je planetový granulátor alebo granulátor s vysokým strihom,
2. granuláciu práškovej zmesi za mokra pridaním vody počas mixovania počas 2 až 30 minút na vytvorenie granúl,
3. vysušenie granúl na odstránenie vody s použitím horúceho vzduchu počas 10 minút až 24 hodín v sušiarni (s fluidným lôžkom alebo vákuového typu),
4. mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť,
5. pridanie dezintegrátora (činidla napomáhajúceho rozpadu) a jeho miešanie so suchými rozomletými časticami počas 2 až 30 minút,
6. pridanie lubrikačného (klzného) činidla a jeho vmiešanie do zmesi s obsahom dezintegrátora počas 30 sekúnd až 20 minút a
7. stlačenie lubrikovanej granulámej zmesi do požadovanej tabletovej formy.
Zvlášť výhodný spôsob využíva ako mixér granulátor s vysokým strihom a zahrnuje kroky:
1. vytvorenie práškovitej zmesi 4-amino-2-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, mikrokryštalickej celulózy ako je Avicel PH101 a laktózy v granulátore s vysokým strihom počas 3 až 5 minút,
2. granuláciu práškovitej zmesi za mokra pridaním vody za miešania počas 3 až 5 minút v granulátore s vysokým strihom na vytvorenie granúl,
3. vysušenie granúl horúcim vzduchom na odstránenie vody sušením počas 10 minút až 1 hodiny v sušiarni s fluidným lôžkom alebo počas 12 až 24 hodín vo vákuovej sušiarni, výhodne potom s fluidným lôžkom,
4. mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť s použitím kladivkového mlyna,
5. pridanie dezintegračnej kroskarmelózy sodnej NF (nehorľavej) typu A a jej zmiešanie so suchými rozomletými časticami počas 3 až 8 minút,
6. pridanie dezintegračného činidla stearátu horečnatého k zmesi, obsahujúcej dezintegračnú kroskarmelózu sodnú NF typu A a jeho vmiešanie na pásovom miešači alebo planetovom mixéri počas 3 až 8 minút,
7. stlačenie lubrikovanej granulárnej zmesi do požadovanej tabletovej formy a
8. odlúčenie prachu a uschovanie tabliet.
Iný zvlášť výhodný spôsob využíva ako mixér planetový granulátor a zahrnuje kroky:
1. vytvorenie práškovitej zmesi 4-amino-2-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, mikrokryštalickej celuló zy ako je Avicel PH101 a laktózy v planetovom granulátore počas 10 až 25 minút,
2. granuláciu práškovitej zmesi za mokra pridaním vody za miešania počas 3 až 10 minút v planetovom granulátore na vytvorenie granúl,
3. vysušenie granúl horúcim vzduchom na odstránenie vody sušením počas 10 minút až 1 hodiny v sušiarni s fluidným lôžkom alebo počas 12 až 24 hodín vo vákuovej sušiarni, výhodne potom s fluidným lôžkom,
4. mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť s použitím kladivkového mlyna,
5. pridanie dezintegračnej kroskarmelózy sodnej NF typu A a jej zmiešanie so suchými rozomletými časticami počas 3 až 8 minút,
6. pridanie dezintegračného činidla stearátu horečnatého k zmesi, obsahujúcej dezintegračnú kroskarmelózu sodnú NF typu A a jeho vmiešanie na pásovom miešači alebo planetovom granulátore počas 3 až 8 minút,
7. stlačenie lubrikovanej granulámej zmesi do požadovanej tabletovej formy a
8. odlúčenie prachu a uschovanie tabliet.
Ešte iný zvlášť výhodný spôsob používa ako mixér granulátor s vysokým strihom a zahrnuje kroky:
1. vytvorenie práškovitej zmesi 4-amino-2-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej kyseliny, mikrokryštalickej celulózy ako je Avicel PH101 a laktózy v granulátore s vysokým strihom počas 3 až 5 minút,
2. granuláciu práškovitej zmesi za mokra pridaním vody za miešania počas 3 až 5 minút v granulátore s vysokým strihom na vytvorenie granúl,
3. vysušenie granúl horúcim vzduchom na odstránenie vody sušením počas 10 minút až 1 hodiny v sušiarni s fluidným lôžkom,
4. mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť s použitím kladivkového mlyna,
5. pridanie dezintegračnej kroskarmelózy sodnej NF typu A a jej zmiešanie so suchými rozomletými časticami počas 3 až 8 minút,
6. pridanie dezintegračného činidla stearátu horečnatého k zmesi, obsahujúcej dezintegračnú kroskarmelózu sodnú NF typu A a jeho vmiešanie na pásovom miešači alebo planetovom mixéri počas 3 až 8 minút,
7. stlačenie lubrikovanej granulámej zmesi do požadovanej tabletovej formy a
8. odlúčenie prachu a uschovanie tabliet.
Granulovanie je spôsob, kde sa za miešania pridáva voda k práškovitej zmesi, pokiaľ nevzniknú granuly. Krok granulovania môže prebiehať od 2 do 30 minút a lepšie od 2 do 5 minút. Krok lubrikácie je postupom pridávania lubrikačného činidla k zmesi, môže prebiehať od 30 sekúnd do 20 minút, výhodne potom od 3 do 8 minút.
Predkladaný postup môže byť použitý na prípravu tuhej formy dávkovania, najmä tabliet, na liečebné podávanie. K výhodným riediacim látkam patrí laktóza, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan(y) vápenatý(é), manitol, prášková celulóza, predželatinizovaný škrob a iné vhodné riediace látky. Zvlášť výhodná je laktóza a mikrokryštalická celulóza a konkrétne potom mikrokryštalická celulóza NF, najmä Avicel PH 101, čo je zapísaná značka mikrokryštalickej celulózy NF, vyrábanej firmou FMC Corp.
Dezintegračným činidlom môže byť niektorý z modifikovaných škrobov alebo modifikovaných celulózových polymérov, najmä sodná kroskarmelóza. Kroskarmelóza sodná typu A je komerčne dostupná pod výrobným názvom „Ac-di-sol“.
K výhodným lubrikačným (klzným) látkam patrí stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, povrchovo aktívne látky ako laurylsulfát sodný, propylénglykol, sulfonát dodekánu sodného, sulfonát oleátu sodného a laurát sodný, zmiešaný so stearátmi a mastencom, stearylfumarát sodný a iné známe lubrikačné činidlá. Zvlášť výhodný je stearát horečnatý.
K príkladom bisfosfónových kyselín, ktoré môžu byť v tomto vynáleze použité ako aktívne činidlá, patria:
a) kyselina 4-amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónová,
b) kyselina N-metyl-4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónová,
c) kyselina 4-(N,N-dimetylamino)-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónová,
d) kyselina 3-amino-l-hydroxypropylidén-l,l-bisfosfónová,
e) kyselina 3-(N,N-dimetylamino)-l-hydroxypropylidén-l,l-bisfosfónová,
f) kyselina l-hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)-propylidén-1,1 -bisfosfónová,
g) kyselina l-hydroxy-2-[3-pyridy]etylidén-l,l-bisfosfónová a
h) 4-(hydroxymetylén-l,l-bisfosfonát)piperidín alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Spôsob prípravy bisfosfónových kyselín je možné nájsť napríklad v US patentoch číslo 3 962 432,4 054 598,4 267 108, 4 327 039, 4 407 761, 4 621 077, 4 624 947, 4 746 654, 4 922 077 a v patentovom spise Európskeho patentového úradu č. 0 252 504. Metódy na prípravu konkrétne 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej kyseliny a trihydrátu jednosodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidénbisfosfónovej kyseliny je možné nájsť v US patente č. 4 407 761 a v US patente č. 4 922 077.
V predkladanom vynáleze môžu byť použité aj farmaceutický prijateľné soli bisfosfónových kyselín. K príkladom bázických solí bisfosfónových kyselín patria amónne soli, soli alkalických kovov ako je draslík a sodík (vrátane jedno-, dvoj- a trojsodných solí, ktorým sa dáva prednosť), soli kovov alkalických zemín ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickou bázou ako dicyklohexylamínové soli, N-metyl-D-glukamín a soli s aminokyselinami, ako arginínom, lyzínom a podobne. Výhodné sú netoxické, fyziologicky prijateľné soli. Soli môžu byť pripravené metódami, známymi v danej oblasti techniky, ako je uvedené napríklad v US patente č. 4 922 077.
V tomto vynáleze sa ako bisfosfónová kyselina zvýhodňuje 4-amino-l-hydroxybutylidén-1.1-bisfosfónová kyselina. Ešte výhodnejšia je bisfosfónovou kyselinou sodná soľ kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej, konkrétne trihydrát jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej.
Výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú ako aktívnu zložku približne 0,5 až 40 hmotnostných % bisfosfónovej kyseliny, približne 10 až 80 hmotnostných % bezvodej laktózy alebo hydratovanej rýchlej tečúcej laktózy, približne 5 až 50 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy a asi 0,1 až 5 hmotnostných % stearátu horečnatého.
Výhodné farmaceutické prostriedky sú zvyčajne vo forme tabliet. Tablety môžu mať čistú hmotnosť napríklad od 50 mg do 1,0 g, lepšie od 100 do 500 mg a ešte lepšie od 150 do 300 mg.
Výhodnejšie farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú tie, ktoré obsahujú približne 0,5 až 25 hmotnostných % bisfosfónovej kyseliny, zvolenej z kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej a z trihydrálu jednosodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej, približne 30 až 70 hmotnostných % bezvodej laktózy alebo hydratovanej rýchle tečúcej laktózy, približne 30 až 50 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, približne 0,1 až 2 hmotnostné % stearátu horečnatého a asi 0,5 až 2 hmotnostné % dezintegračného činidla, ako je sodná soľ kroskarmelóza.
Zvlášť výhodné farmaceutické prostriedky zahrnujú asi 1 až 25 % aktívnej zložky, asi 40 až 60 hmotnostných % bezvodej laktózy, asi 35 až 45 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, asi 0,5 až 2 hmotnostné % sodnej kroskarmelózy a 0,1 až 1 hmotnostné % stearátu horečnatého. Nasledujúce výhodné farmaceutické prostriedky sa predpokladajú pre komerčný vývoj.
Tablety s účinnosťou 2,5 mg voľnej kyseliny: približne 1,63 hmotnostných % trihydrátu jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, približne 56,87 hmotnostných % bezvodej laktózy, približne 40 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, asi 1 hmotnostné % sodnej kroskarmelózy a asi 0,5 hmotnostných % stearátu horečnatého.
Tablety s účinnosťou 5 mg voľnej kyseliny:
približne 3,25 hmotnostných % trihydrátu jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, približne 55,25 hmotnostných % bezvodej laktózy, približne 40 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, asi 1 hmotnostné % sodnej kroskarmelózy a asi 0,5 hmotnostných % stearátu horečnatého.
Tablety s účinnosťou 10 mg voľnej kyseliny: približne 6,5 hmotnostných % trihydrátu jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, približne 52,0 hmotnostných % bezvodej laktózy, približne 40 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, asi 1 hmotnostné % sodnej kroskarmelózy a asi 0,5 hmotnostných % stearátu horečnatého.
Tablety s účinnosťou 20 mg voľnej kyseliny: približne 13,0 hmotnostných % trihydrátu jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, približne 45,5 hmotnostných % bezvodej laktózy, približne 40 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, asi 1 hmotnostné % sodnej kroskarmelózy a asi 0,5 hmotnostných % stearátu horečnatého.
Tablety s účinnosťou 40 mg voľnej kyseliny: približne 26,0 hmotnostných % trihydrátu jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, približne 32,5 hmotnostných % bezvodej laktózy, približne 40 hmotnostných % mikrokryštalickej celulózy, asi 1 hmotnostné % sodnej kroskarmelózy a asi 0,5 hmotnostných % stearátu horečnatého.
Všetky tablety s uvedenými účinnosťami sú výhodne formované do 200 mg tabliet, obsahujúcich na 1 tabletu 0,05 ml prečistenej vody podľa US liekopisu.
Farmaceutická tabletová zmes podľa vynálezu môže tiež obsahovať jednu alebo viac prídavných zložiek, ktoré môžu byť zvolené z veľkého množstva pomocných látok, známych v oblasti farmaceutickej výroby. Podľa požadovaných vlastností tabliet môže byť zvolené akékoľvek množstvo pomocných látok, buď jednotlivých, alebo v kombinácii, podľa ich známeho použitia pri príprave tabletových zmesí. Medzi takéto prísady patria, nie však výlučne, riediace činidlá, činidlá napomáhajúce stlačeniu, dezintegračné činidlá (napomáhajúce rozpadu), lubrikačné (klzné) činidlá, príchute, zosiľňovacie vône, sladidlá a konzervačné látky. Farmaceutické tabletové zmesi podľa tohto vynálezu však nevyžadujú pridanie oddelenej spojivo vej pomocnej látky, pretože pri granulách za mokra pôsobí ako spojivo samotná aktívna zložka.
Výraz „tableta“ ako je tu používaný je mienený ako zahrnujúci stlačené (lisované) farmaceutické formy dávkovania všetkých tvarov a veľkostí, či už poťahované alebo ne poťahované. K látkam, ktoré je možné použiť na poťahovanie tabliet, patrí hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý, mastenec, sladidlá a farbivá.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečebné alebo profylaktické ovplyvnenie porúch metabolizmu vápnika alebo fosfátu a pridružených ochorení. Tieto ochorenia môžu byť rozdelené do dvoch skupín:
1. Abnormálne (ektopické) ukladanie vápenatých solí, väčšinou fosfátu vápenatého, patologické tvrdnutie tkanív a kostná malformácia.
2. Stavy, ktoré môžu ťažiť zo zníženia kostnej resorpcie. Zníženie kostnej resorpcie by mohlo zlepšiť rovnováhu medzi resorpciou a tvorbou znižovať kostný úbytok alebo vyvolávať kostný prírastok. Zníženie kostnej resorpcie môže zmierniť bolesti, spojené s osteolytickými léziami a znížiť počet a/alebo rast takýchto lézií.
Takéto ochorenia zahrnujú: osteoporózu (rednutie kostí) a to vrátane osteoporózy z nedostatku estrogénu, nepohyblivosti, indukovanú glukokortikoidmi a senilnú, osteodystrófiu, Pagetovu chorobu, myositis ossificans, Bechtčrovu chorobu, malígnu hyperkalcinémiu, metastatickú kostnú chorobu, peridontálne ochorenie, cholelitiázu (žlčové kamene), nefrolitiázu (obličkové kamene), močové kamene, tvrdnutie tepien (sklerózu), artritídu, burzitídu, neuritídu (zápal nervov) a tetániu.
Zvýšená kostná resorpcia môže byť sprevádzaná patologicky vysokými koncentráciami vápnika a fosfátu v plazme, ktoré môžu byť zmiernené použitím súčasných farmaceutických prostriedkov.
Nasledujúce príklady sú tu uvedené na dokreslenie predkladaného vynálezu a nie sú zamýšľané ako obmedzenie rozsahu či ducha vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Postup výroby tabliet s účinnosťou 2,5 mg kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej
prísady na tabletu na 10 000 tabliet
aktívna zložka
(trihydrát jednosodnej soli) 3,26 mg 32,6 g
bezvodá laktóza, NF 113,74 mg 1137,4 g
mikrokryštalická celulóza NF 80,0 mg 800,0 g
stearát horečnatý
jemný prášok NF 1,0 mg 10,0 g
sodná kroskarmelóza NF
typu A 2,0 mg 20,0 g
Aktívna zložka zodpovedajúca 2,5 mg bezvodej voľnej kyseliny na tabletu bola miešaná s mikrokryštalickou celulózou NF a bezvodou laktózou NF v mixéri s vysokým strihom počas 3 minút. Granulačné rozpúšťadlo (550 ml vody) bolo k tejto zmesi pridávané za chodu mixéra v priebehu 2 minút. Mokrá hmota bola sušená v sušiarni s fluidným lôžkom pri vstupnej teplote 50 °C. Vysušený materiál bol potom rozomletý s použitím mlynčeka FITZPATRICK J (kladivkový typ mlynčeka) na získanie jemných granúl. Po rozomletí bola k zmesi pridaná kroskarmelóza sodná NF typu A (dezintegračné činidlo) a miešaná na pásovom miešači počas 5 minút. Stearát horečnatý vo forme jemného prášku NF (lubrikačné činidlo) bol k zmesi pridaný cez sieť s veľkosťou 60 ôk (počet ôk siete na dĺžkový palec, t. j. 25,4 mm) a miešanie prebiehalo ďalšie 4 minúty. Lubrikovaná zmes bola stlačená (lisovaná) na poskytnutie tabliet s 2,5 mg aktívnej zložky.
Príklad 2
Postup výroby tabliet s účinnosťou 10 mg kyseliny 4-ami· no-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej prísady na tabletu na 10 000 tabliet aktívna zložka
(trihydrát jednosodnej soli) 13,05 mg 130.5 g
bezvodá Laktóza, NF 103,95 ntg 1039,5 g
mikrokryštalická celulóza NF 80,0 mg, 800,0 g
stearát horečnatý
jemný prášok NF 1,0 m j. 10,0 g
sodná kroskarmelóza NF
typu A 2,0 n>£ 20,0 g
Tablety boli vyrábané s použitím postupu rovnakého ako v príklade 1.
Príklad 3
Postup výroby tabliet s účinnosťou 20 mg kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej prísady na tabletu na 10 000 tabliet aktívna zložka
(trihydrát jednosodnej soli) 26,11 mg 261,1 g
bezvodá laktóza, NF 90,89 mg 908.9 g
mlkrokryštallckú celulóza NF 80,0 mg 800,0 g
stearát horečnatý
jemný prášok NF 1.0 mg 10,0 g
sodná kroskartielóza NF
typu A 2,0 mg 20,0 g
Tablety boli vyrábané s použitím postupu rovnakého ako v príklade 1.
Hoci predchádzajúci opis poskytuje princípy tohto vynálezu s príkladmi uvádzanými na dokreslenie, bude zrejmé, že prax podľa vynálezu zahrnuje všetky prípadné varianty, prispôsobenia, modifikácie, redukujúce zmeny či prídavky k postupom a protokolom tu opísaným, patriace do rozsahu nárokov a ich ekvivalentov.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok vo forme tablety, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku 0,5 až 25 % hmotn. aktívnej zložky zvolenej zo skupiny pozostávajúcej z:
    kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, kyseliny N-metyl-4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, kyseliny 4-(N,N-dimetylamino)-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, kyseliny 3 -amino-1 -hydroxypropylidén-1,1 -bisfosfónovej, kyseliny 3-(N,N-dimetylamino-l-hydroxypropylidén-l,l-bisfosfónovej, kyseliny 1 -hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)-propylidén-1,1-bisfosfónovej, kyseliny 1 -hydroxy-2-[3-pyridyl]etylidén-1,1 -bisfosfónovej a
    4-hydroxymetylén-1,1 -bisfosfonátjpipcridínu alebo farmaceutický prijateľných solí týchto látok a 30 až 70 hmotn. % laktózy alebo hydratovanej rýchlo tečúcej laktózy ako riedidla, 30 až 50 hmotr.. % mikrokryštalickej celulózy a 0,1 až 2 hmotn. % stearáti horečnatého ako lubrikačnej prísady.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok vc forme tablety podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsa huje 1 až 25 hmotn. % aktívnej zložky, 40 až 60 hmotn. % bezvodej laktózy, 35 až 45 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy, 0,5 až 2 hmotn. % kroskarmelózy a 0,1 až 1 hmotn. % stearátu horečnatého.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok vo forme tablety podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložkou je kyselina 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónová.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok vo forme tablety podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložkou je trihydrát jednosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej.
  5. 5. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku vo forme tablety podľa nárokov laž4, vyznačujúci sa tým, že sa na aktívnu zložku alebo jej farmaceutický prijateľné soli pôsobí 3 až 25 minút riedidlom v planetovom granulátore alebo granulátore s vysokým strihom, prášková zmes sa granuluje za mokra pridaním vody počas mixovania v čase 2 až 30 minút za vytvorenia granúl, ktoré sa vysušia horúcim vzduchom v čase 10 minút až 24 hodín, vysušené granuly sa melú na jednotnú veľkosť, pridá sa dezintegrátor a jeho miešanie so suchými rozomletými časticami pokračuje v čase 2 až 30 minút, pridá sa lubrikačné činidlo a mieša sa so zmesou v dezintegrátore 30 sekúnd až 20 minút a lubrikovaná granuláma zmes sa stlačí do požadovanej tabletovej formy.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že riedidlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého, manitolu, práškovej celulózy a vopred želatinizovaného škrobu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že riedidlom je laktóza a mikrokryštalická celulóza.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že laktózou je bezvodá laktóza NF a mikrokryštalickou celulózou je Avicel PH101.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že dezintegračné činidlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z modifikovaného škrobu, modifikovaného celulózového polyméru a sodnej kroskarmelózy alebo z kombinácie týchto látok.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že dezintegračným činidlom je sodná kroskarmelóza.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že dezintegračným činidlom je sodná kroskarmelóza NF typu A.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že lubrikačné činidlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo stearátu horečnatého, stearátu vápenatého, kyseliny stearovej, laurylsulfátu sodného, propylénglykolu, sulfonátu dodekanu sodného, sulfonátu oleátu sodného a laurátu sodného, zmiešaného so stearátmi a mastencom, stearylfumarátu sodného.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že lubrikačným činidlom je stearát horečnatý·
  14. 14. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky a) vytvorenie práškovej zmesi zo 4-amino-2-hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej kyseliny, mikrokryštalickej celulózy, ako je Avicel PH101 a laktózy v granulátore s vysokým strihom počas 3 až 5 minút, b) granuláciu práškovej zmesi za mokra pridaním vody za miešania počas 3 až 5 minút v granulátore s vysokým strihom za vytvorenia granúl, c) vysušenie granúl horúcim vzduchom v čase 10 minút až 1 hodina v sušiarni s fluidným lôžkom, alebo 12 až 24 hodín vo vákuovej sušiarni, výhodne s fluidným lôžkom, d) mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť kladivkovým mlynom, e) pridanie dezintegračnej sodnej kroskarmelózy NF typu A a jej miešanie so suchými rozomletými časticami v čase 3 až 8 minút, f) pridanie dezintegračného činidla slearátu horečnatého a jeho miešanie k zmesi na pásovom miešači alebo planetovom mixéri v čase 3 až 8 minút, g) stlačenie lubrikovanej granulámej zmesi do požadovanej tabletovej formy a hjodlúčenie prachu a uskladnenie tabliet.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky: a) vytvorenie práškovej zmesi zo 4-amino-2-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfóno-vej kyseliny, mikrokryštalickej celulózy, ako je Avicel PH101 a laktózy v granulátore s vysokým strihom počas 10 až 25 minút, b) granuláciu práškovej zmesi za mokra pridaním vody za miešania počas 3 až 10 minút v planetovom granulátore za vytvorenia granúl, c) vysušenie granúl horúcim vzduchom v čase 10 minút až 1 hodina v sušiarni s fluidným lôžkom, alebo 12 až 24 hodín vo vákuovej sušiarni, výhodne s fluidným lôžkom, d) mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť kladivkovým mlynom, e) pridanie dezintegračnej sodnej kroskarmelózy NF typu A a jej miešanie so suchými rozomletými časticami v čase 3 až 8 minút, f) pridanie dezintegračného činidla stearátu horečnatého k zmesi obsahujúcej dezintegračnú sodnú kroskarmelózu NF typu A a jeho zmiešanie na pásovom miešači alebo planetovom granulátore v čase 3 až 8 minút, g) stlačenie lubrikovanej granulámej zmesi do požadovanej tabletovej formy a h) odlúčenie prachu a uskladnenie tabliet.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky: a) vytvorenie práškovej zmesi zo 4-amino-2-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfóno-vej kyseliny, mikrokryštalickej celulózy, ako je Avicel PH101 a laktózy v granulátore s vysokým strihom počas 3 až 5 minút, b) granuláciu práškovej zmesi za mokra pridaním vody za miešania počas 3 až 5 minút v granulátore s vysokým strihom za vytvorenia granúl, c) vysušenie granúl horúcim vzduchom v čase 10 minút až 1 hodina v sušiarni s fluidným lôžkom, d) mletie vysušených granúl na jednotnú veľkosť kladivkovým mlynom, e) pridanie dezintegračnej sodnej kroskarmelózy NF typu A a jej miešanie so suchými rozomletými časticami v čase 3 až 8 minút, f) pridanie dezintegračného činidla stearátu horečnatého k zmesi obsahujúcej dezintegračnú sodnú kroskarmelózu NF typu A a jeho zmiešanie na pásovom miešači alebo planetovom granulátore v čase 3 až 8 minút, g) stlačenie lubrikovanej granulámej zmesi do požadovanej tabletovej formy a h)odlúčenie prachu a uskladnenie tabliet.
SK1390-96A 1994-04-29 1995-04-24 Spôsob výroby tablety, farmaceutický prostriedok a tableta s jeho obsahom SK283785B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23690494A 1994-04-29 1994-04-29
PCT/US1995/004965 WO1995029679A1 (en) 1994-04-29 1995-04-24 Wet granulation formulation for bisphosphonic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK139096A3 SK139096A3 (en) 1997-05-07
SK283785B6 true SK283785B6 (sk) 2004-01-08

Family

ID=22891482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1390-96A SK283785B6 (sk) 1994-04-29 1995-04-24 Spôsob výroby tablety, farmaceutický prostriedok a tableta s jeho obsahom

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0756484B1 (sk)
JP (1) JP3838658B2 (sk)
KR (1) KR100390719B1 (sk)
CN (2) CN1781489A (sk)
AT (1) ATE225661T1 (sk)
AU (1) AU694217C (sk)
BG (1) BG62878B1 (sk)
CA (1) CA2188567C (sk)
CO (1) CO4560546A1 (sk)
CZ (1) CZ291574B6 (sk)
DE (1) DE69528525T2 (sk)
DK (1) DK0756484T3 (sk)
ES (1) ES2183873T3 (sk)
FI (1) FI118206B (sk)
HK (1) HK1009246A1 (sk)
HR (1) HRP950261B1 (sk)
HU (1) HUT76297A (sk)
IL (1) IL113465A (sk)
LV (1) LV13114B (sk)
MX (1) MX9605222A (sk)
MY (1) MY120491A (sk)
NO (1) NO964567L (sk)
NZ (1) NZ284719A (sk)
PL (1) PL316987A1 (sk)
PT (1) PT756484E (sk)
RU (1) RU2149003C1 (sk)
SA (1) SA95160013B1 (sk)
SK (1) SK283785B6 (sk)
TW (1) TW390813B (sk)
UA (1) UA44733C2 (sk)
WO (1) WO1995029679A1 (sk)
YU (1) YU49458B (sk)
ZA (1) ZA953437B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
NZ503946A (en) * 1997-06-11 2003-02-28 Procter & Gamble Oral dosage form in an oval or caplet shape for administration of bisphosphonates and other known medicaments
IL121623A (en) 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
IL146520A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
PT1506041E (pt) 2002-05-10 2007-12-28 Hoffmann La Roche Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose
DK1596870T4 (da) † 2002-12-20 2011-06-14 Hoffmann La Roche Højdosis-ibandronatformulering
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
WO2007070843A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
KR102622198B1 (ko) * 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
CN112972400A (zh) * 2021-03-09 2021-06-18 华侨大学 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
HU199151B (en) * 1987-03-10 1990-01-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
FI89366C (fi) * 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
TW237386B (sk) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
SE501389C2 (sv) * 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995029679A1 (en) 1995-11-09
CO4560546A1 (es) 1998-02-10
HRP950261B1 (en) 2003-08-31
ATE225661T1 (de) 2002-10-15
KR100390719B1 (ko) 2003-10-17
AU2393995A (en) 1995-11-29
HUT76297A (en) 1997-07-28
ES2183873T3 (es) 2003-04-01
JPH09512551A (ja) 1997-12-16
PL316987A1 (en) 1997-03-03
DE69528525T2 (de) 2003-11-27
YU49458B (sh) 2006-03-03
HRP950261A2 (en) 1997-02-28
IL113465A0 (en) 1995-07-31
CZ291574B6 (cs) 2003-04-16
CN1781489A (zh) 2006-06-07
NZ284719A (en) 1998-06-26
JP3838658B2 (ja) 2006-10-25
AU694217C (en) 2005-12-15
YU27395A (sh) 1998-07-10
BG62878B1 (bg) 2000-10-31
CN1147202A (zh) 1997-04-09
BG100911A (en) 1997-07-31
FI964315A (fi) 1996-10-25
EP0756484A1 (en) 1997-02-05
IL113465A (en) 2005-09-25
MY120491A (en) 2005-11-30
FI964315A0 (fi) 1996-10-25
RU2149003C1 (ru) 2000-05-20
DK0756484T3 (da) 2002-11-25
HU9602986D0 (en) 1997-01-28
CZ315296A3 (en) 1997-04-16
NO964567D0 (no) 1996-10-28
ZA953437B (en) 1996-01-17
FI118206B (fi) 2007-08-31
PT756484E (pt) 2002-12-31
LV13114B (en) 2004-06-20
SA95160013B1 (ar) 2005-11-23
AU694217B2 (en) 1998-07-16
UA44733C2 (uk) 2002-03-15
NO964567L (no) 1996-10-28
KR970702050A (ko) 1997-05-13
DE69528525D1 (de) 2002-11-14
CA2188567C (en) 2007-02-20
HK1009246A1 (en) 1999-05-28
SK139096A3 (en) 1997-05-07
TW390813B (en) 2000-05-21
MX9605222A (es) 1997-09-30
CA2188567A1 (en) 1995-11-09
EP0756484B1 (en) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283785B6 (sk) Spôsob výroby tablety, farmaceutický prostriedok a tableta s jeho obsahom
RU2148405C1 (ru) Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция
US6692764B2 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6406714B1 (en) Dry mix formulation for bisphosphonic acids
HU211497A9 (hu) Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100424