HUT76297A - Wet granulation formulation for bisphosphonic acids - Google Patents

Wet granulation formulation for bisphosphonic acids Download PDF

Info

Publication number
HUT76297A
HUT76297A HU9602986A HU9602986A HUT76297A HU T76297 A HUT76297 A HU T76297A HU 9602986 A HU9602986 A HU 9602986A HU 9602986 A HU9602986 A HU 9602986A HU T76297 A HUT76297 A HU T76297A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bisphosphonic acid
amino
hydroxybutylidene
minutes
active ingredient
Prior art date
Application number
HU9602986A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602986D0 (en
Inventor
Ashok V Katdare
Kenneth A Kramer
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22891482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT76297(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9602986D0 publication Critical patent/HU9602986D0/hu
Publication of HUT76297A publication Critical patent/HUT76297A/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás biszfoszfonsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására nedves granulálás útján.
A gyógyszeriparban különböző módszereket alkalmaznak gyógyszerhatóanyagok formulálására tablettákká. A legelterjedtebb módszerek egyike a nedves granulálás. A nedves granulálással előállított tabletták általában valamilyen kötőanyag hozzáadását kívánják a tabletta egybentartására.
Számos, különböző biszfoszfonsavról közölték, hogy csontfelszívódással járó betegségek kezelésében és megelőzésében alkalmazhatók. Ezek reprezentatív példái találhatók az alábbi szabadalmi dokumentumokban:
US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 és EP 0 252 504.
A biszfoszfonsavak tablettává formulálásának standardizált módszerei azonban hátrányokkal járnak.
A nedves granulálással végzett formulálás során szükség van egy „kötőanyag”-nak nevezett komponensre, amely vízzel érintkezve megduzzad vagy oldódni kezd, miközben gélszerű konzisztenciát képez. A nedves granulálás során kötőanyagokként hagyományosan keményítőt, keményítőpasztát, zselatint, valamint cellulózféléket, így például (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, (hidroxi-etil)-cellulózt, (hidroxi-propil)-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmaznak [lásd: Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company; Easton, PA (1990), 1635-1636. old.}. A mikrokristályos celllóz - például Avicel PH 101 - is felhasználható kötőanyagként vagy préselési (kompressziós) segédanyagként nedves granulálással előállított készítményekben; a mikrokristályos cellulóz azonban a nedves granulálással végzett formulálásban elsősorban szaporítószer szerepét játssza, mivel a nedvesítéskor kötősajátságaiból sokat veszít.
A nedves granulálás eljárása elősegíti porok átalakítását halmazokká (agglomerátumokká). Az ilyen agglomerátumokat „szemcsék”-nek nevezzük. A jelen találmány lehetővé teszi biszfoszfonsavak nedvesen granulált formulálását, valamint e célra olyan eljárást, ahol a tablettaforma semmiféle kötőanyagot nem tartalmaz. Ehelyett önmaga a hatóanyag szerepel kötőanyagként. A külön kötőanyag hiánya a formulálást egyszerűsíti, és minimálissá teszi azokat a káros mellékhatásokat, amelyeket a kötőanyagok oldódáskor kifejthetnek. A kötőanyag kiküszöbölése továbbá a formulálás legjobb kialakítását és jellemzését is egyszerűsíti.
A találmány tárgya elsősorban eljárás biszfoszfonsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására nedves granulálással végzett formulálás útján. Ebben az eljárásban egy biszfoszfonsav és minimális mennyiségű, egyéb eljárási segédanyag keverékét alkalmazzuk kötőanyag hozzáadása nélkül. A tabletta formulálását a következőképpen végezzük:
(1) a hatóanyagból hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket vízzel nedvesen granulálva szemcséket formálunk;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk; és (4) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
A tabletta alakja nem kritikus jellegű.
Közelebbről, a találmánynak ez a kiviteli formája hatóanyagként biszfoszfonsavat tartalmazó tabletta előállítási eljárására vonatkozik, ami abban áll, hogy (1) keverőberendezés - így bolygómozgást végző vagy nagy nyíróerejű granulátor - 3-25 perces alkalmazásával a hatóanyagból a hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 2-30 perces keverés közben granulálva szemcséket formálunk;
(3) a szemcséket a víz eltávolítása céljából szárítóban (fluidágyas vagy tálcás típusú berendezésben) meleg levegő alkalmazásával 10 perctől 24 óráig terjedő időn át szárítjuk;
-4(4) a szárított szemcséket egyenletes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez szétesést elősegítő szert adunk, és azzal
2-30 percig keverjük;
(6) a szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez síkosítószert adunk, és azzal 30 másodperctől 20 percig terjedő időn át keverjük; és (7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
Egy különösen előnyös eljárás szerint keverőberendezésként nagy nyíróerejű granulátort használunk, és az alábbi lépéseket végezzük:
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból - például Avicel PH101-ból - és laktózból nagy nyíróerejű granulátorral, 3-5 percig keverve porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben a nagy nyíróerejű granulátorral szemcséket formálunk;
(3) a víz eltávolítására a szemcséket szárítjuk úgy, hogy meleg levegőt alkalmazunk fluidágyas berendezésben 10 perctől 1 óráig terjedő időn át, vagy tálcás szárítóban 12-24 órán át, előnyösen fluidágyas berendezésben;
(4) a szárított szemcséket kalapács-típusú malomban egységes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével 3-8 percig keverjük;
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
Egy másik, szintén különösen előnyös eljárásban bolygómozgású granulátort használunk keverőberendezésként; ennek az eljárásnak a lépései:
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból, például Avicel PHIOl-ből és laktózból bolygómozgású granulátor 10-25 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-10 perces keverés közben nedvesen granulálva a bolygómozgású granulátorral szemcséket formálunk;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy fluidágyas berendezésben, meleg levegővel, 10 perctől 1 óráig terjedő időn át vagy tálcás szárítóban 12-24 órán át, előnyösen fluidágyas berendezésben szárítjuk;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal 3-8 percen át szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével keverjük;
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
Egy még további, különösen előnyös eljárás szerint nagy nyíróerejű granulátorral végezzük a keverést, és az alábbi lépések szerint járunk el:
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból, például Avicel PHIOl-ből és laktózból nagy nyíróerejű granulátor 3-5 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben nedvesen granulálva a nagy nyíróerejű granulátorral szemcséket formálunk;
-6(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy 10 perctől óráig terjedő időn át fluidágyas szárítóban meleg levegőt alkalmazunk;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk és szalagkeverő alkalmazásával 3-8 percig keverjük;
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
A granulálás az az eljárás, aminek során egy porkeverékhez vizet adunk, és keverjük, amíg a szemcsék (granulumok) ki nem alakulnak. A granuláló lépés időtartama 2 perctől 30 percig váltakozhat, előnyösen 2-5 perc. A síkosító lépés az az eljárás, ahol a keverékhez síkosítószert adunk; ez a lépés 30 másodperctől 20 percig terjedhet, előnyösen 3-8 percig tart.
A fentebb leírt eljárás orvosi adagolásra szánt, szilárd adagolási formák, különösen tabletták előállítására alkalmazható.
Előnyös hígítószerek például a laktóz, mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfátok), mannit, cellulózpor, előzselatinizált keményítő és más, alkalmas hígítószerek. Ezek közül a laktóz és a mikrokristályos cellulóz különösen előnyös. Kiemelkedően előnyös a mikrokristályos cellulóz (NF: az US Országos Formuláriuma szerint), és különösképpen az Avicel PH101 (az FMC Corp. által gyártott mikrokristályos cellulóz).
A szétesést elősegítő szer lehet a számos módosított keményítő vagy módosított cellulóz polimer egyike; különösen előnyös a Croscarmellose
-7 sodium. A Croscarmellose sodium NF Type A a kereskedelmi forgalomban „Ac-di-sol” védett néven beszerezhető.
Előnyös síkosítószer a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, felületaktív szerek, így a nátrium-lauril-szulfát; propilénglikol, nátrium-dodecil-szulfonát, nátrium-oleát-szulfonát, és a sztearátokkal és talkummal kevert nátrium-laurát; nátrium-sztearil-fumarát; valamint egyéb, ismert síkosítószerek. Ezek közül különösen előnyös a magnézium-sztearát.
A találmány megvalósításában hatóanyagokként alkalmazható biszfoszfonsavak például a következők:
(a) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(b) N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(c) 4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(d) 3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(e) 3-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(f) 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(g) 1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-1,1 -biszfoszfonsav;
(h) 4-(hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
A biszfoszfonsavak előállítási módszerei megtalálhatók például a következő szabadalmi dokumentumokban: US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 407 761, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 és EP 0 252 504.
Közelebbről, a 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav és a 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrát előállítási eljárásai a 4 407 761 és 4 922 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban foglaltatnak. A találmányban a biszfoszfonsavak gyógyászati szempontból elfogadható sói is felhasználhatók. A biszfoszfonsavak bázisokkal alkotott sói például ammóniumsók, alkálifém-8sók - például kálium- vagy nátriumsók (beleértve a mono-, di- és trinátriumsókat) -, amelyek közül a nátriumsók előnyösek; alkáliföldfémsók, így kalcium- és magnéziumsók; valamint szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal alkotott sók; aminosavakkal képezett sók, például arginin- vagy lizinsók. Előnyösek a nemtoxikus, fiziológiai szempontból elfogadható sók. A sók ismert módon állíthatók elő (lásd például a 4 922 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
A jelen találmányban az előnyös biszfoszfonsav a 4-amino-1-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav; még előnyösebb, ha a biszfoszfonsav nátriumsó alakjában van, azaz 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav-nátriumsó; pontosabban 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát.
Az előnyös gyógyászati készítmények hatóanyagként körülbelül 0,5-40 tömeg% biszfoszfonsavat, körülbelül 10-80 tömeg% vízmentes laktózt vagy víztartalmú, könnyen gördülő laktózt, körülbelül 5-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt és körülbelül 0,1-5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak.
Az előnyös gyógyászati készítmény általában a tablettaforma. A tabletták tiszta tömege például 50 mg - 1,0 g, előnyösebben 100-500 mg, még előnyösebben 150-300 mg lehet.
A találmány szerinti, előnyösebb gyógyászati készítmények körülbelül 0,5-25 tömeg% biszfoszfonsavat, például 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsavat vagy 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrátot, körülbelül 30-70 tömeg% vízmentes laktózt, vagy víztartalmú, gördülékeny laktózt, körülbelül 30-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt, körülbelül 0,1-2 tömeg% magnézium-sztearátot, és körülbelül
-90,5-2 tömeg% szétesést elősegítő szert, így Croscarmellose sodium-ot tartalmaznak.
A különösen előnyös gyógyászati készítmények körülbelül 1-25 tömeg% hatóanyagot, körülbelül 40-60 tömeg% vízmentes laktózt, körülbelül 35-40 tömeg% mikrokristályos cellulózt, körülbelül 0,5-2 tömeg% Croscarmellose sodium-ot, és körülbelül 0,1-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak.
A kereskedelmi irányzatú fejlesztésre kiszemelt, előnyös gyógyászati készítmények a következők.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 2,5 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 1,63 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 56,87 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 5 mg szabad savnak megfelelő: körülbelül 3,25 tömeg% 4-amino- 1-hidroxi-1,1 -biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 55,25 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 10 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 6,5 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 52,0 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 20 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 13,0 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 45,5 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül
- 1040 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Tabletták, amelyek hatóanyaga 40 mg szabad savnak megfelelő:
körülbelül 26,0 tömeg% 4-amino-l-hidroxi-1,1-biszfoszfonsav-mononátrium-trihidrát; körülbelül 32,5 tömeg% vízmentes laktóz; körülbelül 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; körülbelül 1 tömeg% Croscarmellose sodium; és körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Valamennyi, fentebb megadott hatóanyagot tartalmazó tabletta 200 mg tömegű tablettaként alakítunk ki, amelyek egyenként 0,05 ml (Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti) tisztított vizet tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyászati tablettakészítmények továbbá egy vagy több, kiegészítő formuláló komponenst is tartalmazhatnak, amelyek a gyógyszertechnológia területén ismert segédanyagok széles köréből választhatók. A tabletta kívánt sajátságainak megfelelően bármilyen számban alkalmazhatunk komponenseket önmagukbanv vagy kombinációikban a tablettakészítmények előállításában jól ismert felhasználásuk alapján. Ilyen komponensek például - azonban korlátozás nélkül - a hígítószerek, a tablettapréselési segédanyagok, szétesést elősegítő szerek, síkosítószerek, aromaanyagok, ízfokozó szerek, édesítő- és tartósítószerek. A találmány szerinti, gyógyászati tablettakészítmények azonban külön kötő-segédanyag hozzáadását nem igénylik, mivel a nedves granulálás során maga a hatóanyag játssza a kötőanyag szerepét.
E leírásunk értelmezésében a „tabletta” bármilyen alakú és méretű, bevonatos vagy bevonat nélküli, préselt gyógyászati adagolási formát jelent. Bevonásra alkalmazható anyagok például a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, titán-dioxid, talkum, édesítő- és színezőszerek.
- 11 A találmány szerinti gyógyászati készítmények a kalcium- vagy foszfátmetabolizmus rendellenességei és ezzel kapcsolatban álló megbetegedések terápiás vagy megelőző kezelésében alkalmazhatók. Ezek a megbetegedések (kóros állapotok) két kategóriába sorolhatók:
1. Kalciumsók abnormális, legtöbbnyire kalcium-foszfát abnormális (ektopikus; meg nem felelő helyen történő) lerakódása; szövetek kóros keményedése; valamint csonttorzulások.
2. Olyan kóros állapotok, amelyek esetében a csontfelszívódás (csontreszorpció) előnyös lehet. A csontfelszívódás csökkentése javíthatja a reszorpció és a képződés közötti egyensúlyt, csökkentheti a csontvesztést, vagy a csont gyarapodását eredményezheti. A csontfelszívódás csökkenése enyhítheti a csont lebomlási károsodásaival járó fájdalmat, és csökkentheti e károsodások gyakoriságát és/vagy kiterjedését.
Ilyen betegségek például: az oszteoporózis (csontritkulás; ösztrogénhiány, mozdulatlanság, glukokortikoidok által előidézett és szenilis csontritkulás); csont-disztrófia, Paget-megbetegedés, csontosodással járó izomgyulladás, Bechterew-kór, rosszindulatú hiperkalcémia, áttételes csontbetegség, foggyökérhártyagyulladás, epekő, vesekő, hólyagkő, húgykő, az artériák keményedése (szklerózis), ízületi gyulladás, nyálkatömlőgyulladás (burszitisz), ideggyulladás és tetánia.
A csontfelszívódás növekedését a plazmában a kalcium- és foszfátkoncentrációk patológiásán magas értéke kísérheti, amely a találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazásával szintén megszüntethető.
A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük; ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét és lényegét nem korlátozzák.
-121. példa
Eljárás 2,5 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítására
Komponensek Tablettánként (mg) 10 000 tablettára vonatkoztatva (g)
Hatóanyag (mononátriumsó-trihidrát) 3,26 32,6
Vízmentes laktóz, NF 113,74 1137,4
Mikrokristályos cellulóz, NF 80,0 800,0
Magnézium-sztearát finom eloszlású por, NF 1,00 10,0
Croscarmellose sodium NF Type A 2,00 20,0
NF: National Formulary (az US Országos Formuláriuma szerinti)
A hatóanyagot (amelynek mennyisége 2,5 mg vízmentes szabad savval ekvivalens tablettánként) nagy nyíróerejű keverőberendezésben a mikrokristályos cellulózzal és vízmentes laktózzal 3 percig keverjük. Ezután 550 ml vizet adunk a keverékhez (granuláló oldószerként), és a keverést 2 percen át folytatjuk. A megnedvesített tömeget fluidágyas szárítóban 50 °C bemeneti hőmérséklettel szárítjuk. A szárított anyagot FITZPATRICK J (kalapács típusú) malomban őröljük, míg finom szemcséket nem kapunk. Őrlés után a keverékhez adjuk a Croscarmellose sodium NF type A anyagot (szétesést elősegítő szert), és szalagkeverős berendezésben 5 percig keverjük. Az így kapott keverékhez 60 mesh nyílásméretű szitán átvezetett, igen finom eloszlású, poralakú magnézium-sztearátot (síkosítószert) adunk, és még 4 percig keverjük. A síkosított keveréket 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
- 13 2. példa
Eljárás 10 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítására
Komponensek Tablettánként (mg) 10 000 tablettára vonatkoztatva (g)
Hatóanyag (mononátriumsó-trihidrát) 13,05 130,5
Vízmentes laktóz, NF 103,95 1039,5
Mikrokristályos cellulóz, NF 80,0 800,0
Magnézium-sztearát finom eloszlású por, NF 1,00 10,0
Croscarmellose sodium NF Type A 2,00 20,0
A tablettákat lényegében az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő.
3. példa
Eljárás 20 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítására
Komponensek Tablettánként (mg) 10 000 tablettára vonatkoztatva (g)
Hatóanyag (mononátriumsó-trihidrát) 26,11 261,1
Vízmentes laktóz, NF 90,89 908,9
Mikrokristályos cellulóz, NF 80,0 800,0
Magnézium-sztearát finom eloszlású por, NF 1,00 10,0
Croscarmellose sodium NF Type A 2,00 20,0
A tablettákat lényegében az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő.
Bár a fenti leírásban a találmány elveit szemléltetés céljára megadott példákkal ismertettük, nyilvánvaló, hogy a találmány gyakorlati megvalósítása magában foglalja a közölt eljárásmódok és kísérleti körülmények ese- 14tenkénti változtatásait, adaptálásait, módosításait, egyes részek elhagyását vagy további kifejtését, amelyek az alábbi igénypontok oltalmi körén és azok ekvivalensein belül esnek.

Claims (25)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; l-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-1,1-biszfoszfonsavat; vagy
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból, például Avicel PHIOl-ből és laktózból nagy nyíróerejű granulátor 3-5 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból bolygómozgású granulátor 10-25 perces alkalmazásával porkeveréket alakítunk ki;
(1) 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavból, mikrokristályos cellulózból és laktózból nagy nyíróerejű granulátorral, 3-5 percig kezelve porkeveréket alakítunk ki;
1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; vagy
1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
1 -hidroxi-2-(3 -piridiní l)-etilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; vagy
1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
1. Eljárás hatóanyagként
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben nedvesen granulálva a nagy nyíróerejű granulátorral szemcséket formálunk;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-10 perces keverés közben nedvesen granulálva a bolygómozgású granulátorral szemcséket formálunk;
2-30 percig keverjük;
(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 2-30 perces keverés közben nedvesen granulálva szemcséket formálunk;
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat alkalmazunk.
(2) a porkeveréket vízzel nedvesen granulálva szemcséket formálunk;
3- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3- (N,N-dimetil-amino)-l -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat; l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén-1,1-biszfoszfonsavat; 1 -hidroxi-2-(3-piridinil)-etilidén-l, 1 -biszfoszfonsavat; vagy
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy 10 perctől 1 óráig terjedő időn át fluidágyas szárítóban meleg levegőt alkalmazunk;
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk úgy, hogy azokat meleg levegő alkalmazásával 10 perctől 1 óráig terjedő időn át fluidágyas berendezésben, vagy 12 órától 24 óráig terjedő időn át tálcás szárítóban szárítjuk;
(3) a szemcséket a víz eltávolítása céljából melegített levegő alkalmazásával 10 perctől 1 óráig terjedő időn át, fluidágyas berendezésben, vagy 12 órától 24 óráig tartó időn át tálcás szárítóban szárítjuk;
(3) a szemcséket a víz eltávolítása céljából meleg levegő alkalmazásával 10 perctől 24 óráig terjedő időn át szárítjuk;
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
- 163- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot alkalmazunk.
(3) a víz eltávolítása céljából a szemcséket szárítjuk; és (4) a szárított szemcsskeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
3- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy körülbelül 30-70 tömeg% vízmentes laktózt vagy víztartalmú, gördülékeny laktózt, körülbelül 30-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt és körülbelül 0,1-2 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazza, ahol az adagolási forma az 1. igénypont szerint előállított.
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-l -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(4) a szárított szemcséket kalapács típusú malomban egységes méretre őröljük;
(4) a szárított szemcséket kalapács-típusú malomban egységes méretre őröljük;
(4) a szárított szemcséket egyenletes méretre őröljük;
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) keverőberendezés - így bolygómozgást végző keverő vagy nagy nyíróerejű granulátor - 3-25 perces alkalmazásával a hatóanyagból a hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4. Eljárás hatóanyagként
4- (hidroxi-metilén-1,1 -biszfoszfonsav)-piperidint;
vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) a hatóanyagból hígítószerekkel porkeveréket alakítunk ki;
4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat alkalmazunk.
(5) a szárított, őrölt szemcsékhez szétesést elősegítő szert adunk, és azzal
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk és szalagkeverő alkalmazásával 3-8 percig keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal 3-8 percen át szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével keverjük;
(6) a Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez magnézium-sztearát síkosítószert adunk, és azzal szalagkeverő vagy bolygómozgású keverő segítségével 3-8 percig keverjük;
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot alkalmazunk.
(6) a szétesést elősegítő szert tartalmazó keverékhez síkosítószert adunk, és azzal 30 másodperctől 20 percig terjedő időn át keverjük; és (7) a szárított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük.
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
-2018. Szilárd adagolási forma, amely hatóanyagként
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
(7) a síkosított szemcsekeveréket a kívánt tablettaformává préseljük; és (8) a tablettákat pormentesítjük és tároljuk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószerként laktózt, mikrokristályos cellulózt, kalcium-foszfátot, manni- 17 tót, porított cellulózt, illetve előzselatinizált (prezselatinizált) keményítőt alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószerként laktózt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy laktózként vízmentes laktóz NF szerinti terméket, és mikrokristályos cellulózként Avicel PH101 terméket alkalmazunk.
10. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként módosított keményítőt, módosított cellulóz polimert vagy Croscarmellose sodiumot vagy ezek valamilyen kombinációját alkalmazzuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként Croscarmellose sodium terméket alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként Croscarmellose sodium NF type A terméket alkalmazunk.
13. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítószerként magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, sztearinsavat, nátrium-lauril-szulfátot, propilénglikolt, nátrium-dodekán-szulfonátot, nátrium-oleát-szulfonátot, sztearátokkal és talkummal kevert nátrium-laurátot, vagy nátrium-sztearil-fumarátot alkalmazunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy síkosítószerként magnézium-sztearátot alkalmazunk.
15. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket végezzük:
16. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket végezzük:
17. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket végezzük:
- 18(2) a porkeveréket víz hozzáadásával 3-5 perces keverés közben nedvesen granulálva a nagy nyíróerejű granulátorral, szemcséket formálunk;
19. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 0,5-25 tömeg% mennyiségben
- 19(5) a szárított, őrölt szemcsékhez Croscarmellose sodium NF type A szétesést elősegítő szert adunk, és azzal 3-8 percig keverjük;
20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely körülbelül 1-25 tömeg% hatóanyagot, körülbelül 40-60 tömeg% vízmentes laktózt, körülbelül 35-45 tömeg% mikrokristályos cellulózt, körülbelül 0,5-2 tömeg% • ·
21. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsavat tartalmaz.
-21 Croscarmellose sodium-ot és körülbelül 0,1-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
22. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot tartalmaz.
23. A 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav-mononátriumsó-trihidrátot tartalmaz.
24. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítményből előállított tabletta.
25. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítményből előállított tabletta.
HU9602986A 1994-04-29 1995-04-24 Wet granulation formulation for bisphosphonic acids HUT76297A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23690494A 1994-04-29 1994-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602986D0 HU9602986D0 (en) 1997-01-28
HUT76297A true HUT76297A (en) 1997-07-28

Family

ID=22891482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602986A HUT76297A (en) 1994-04-29 1995-04-24 Wet granulation formulation for bisphosphonic acids

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0756484B1 (hu)
JP (1) JP3838658B2 (hu)
KR (1) KR100390719B1 (hu)
CN (2) CN1781489A (hu)
AT (1) ATE225661T1 (hu)
AU (1) AU694217C (hu)
BG (1) BG62878B1 (hu)
CA (1) CA2188567C (hu)
CO (1) CO4560546A1 (hu)
CZ (1) CZ291574B6 (hu)
DE (1) DE69528525T2 (hu)
DK (1) DK0756484T3 (hu)
ES (1) ES2183873T3 (hu)
FI (1) FI118206B (hu)
HK (1) HK1009246A1 (hu)
HR (1) HRP950261B1 (hu)
HU (1) HUT76297A (hu)
IL (1) IL113465A (hu)
LV (1) LV13114B (hu)
MX (1) MX9605222A (hu)
MY (1) MY120491A (hu)
NO (1) NO964567L (hu)
NZ (1) NZ284719A (hu)
PL (1) PL316987A1 (hu)
PT (1) PT756484E (hu)
RU (1) RU2149003C1 (hu)
SA (1) SA95160013B1 (hu)
SK (1) SK283785B6 (hu)
TW (1) TW390813B (hu)
UA (1) UA44733C2 (hu)
WO (1) WO1995029679A1 (hu)
YU (1) YU49458B (hu)
ZA (1) ZA953437B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
NZ503946A (en) * 1997-06-11 2003-02-28 Procter & Gamble Oral dosage form in an oval or caplet shape for administration of bisphosphonates and other known medicaments
IL121623A (en) 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
IL146520A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
PT1506041E (pt) 2002-05-10 2007-12-28 Hoffmann La Roche Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose
DK1596870T4 (da) 2002-12-20 2011-06-14 Hoffmann La Roche Højdosis-ibandronatformulering
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
WO2007070843A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
KR102622198B1 (ko) * 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
CN112972400A (zh) * 2021-03-09 2021-06-18 华侨大学 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
HU199151B (en) * 1987-03-10 1990-01-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
FI89366C (fi) * 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
TW237386B (hu) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
SE501389C2 (sv) * 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995029679A1 (en) 1995-11-09
CO4560546A1 (es) 1998-02-10
HRP950261B1 (en) 2003-08-31
ATE225661T1 (de) 2002-10-15
KR100390719B1 (ko) 2003-10-17
AU2393995A (en) 1995-11-29
ES2183873T3 (es) 2003-04-01
JPH09512551A (ja) 1997-12-16
PL316987A1 (en) 1997-03-03
SK283785B6 (sk) 2004-01-08
DE69528525T2 (de) 2003-11-27
YU49458B (sh) 2006-03-03
HRP950261A2 (en) 1997-02-28
IL113465A0 (en) 1995-07-31
CZ291574B6 (cs) 2003-04-16
CN1781489A (zh) 2006-06-07
NZ284719A (en) 1998-06-26
JP3838658B2 (ja) 2006-10-25
AU694217C (en) 2005-12-15
YU27395A (sh) 1998-07-10
BG62878B1 (bg) 2000-10-31
CN1147202A (zh) 1997-04-09
BG100911A (en) 1997-07-31
FI964315A (fi) 1996-10-25
EP0756484A1 (en) 1997-02-05
IL113465A (en) 2005-09-25
MY120491A (en) 2005-11-30
FI964315A0 (fi) 1996-10-25
RU2149003C1 (ru) 2000-05-20
DK0756484T3 (da) 2002-11-25
HU9602986D0 (en) 1997-01-28
CZ315296A3 (en) 1997-04-16
NO964567D0 (no) 1996-10-28
ZA953437B (en) 1996-01-17
FI118206B (fi) 2007-08-31
PT756484E (pt) 2002-12-31
LV13114B (en) 2004-06-20
SA95160013B1 (ar) 2005-11-23
AU694217B2 (en) 1998-07-16
UA44733C2 (uk) 2002-03-15
NO964567L (no) 1996-10-28
KR970702050A (ko) 1997-05-13
DE69528525D1 (de) 2002-11-14
CA2188567C (en) 2007-02-20
HK1009246A1 (en) 1999-05-28
SK139096A3 (en) 1997-05-07
TW390813B (en) 2000-05-21
MX9605222A (es) 1997-09-30
CA2188567A1 (en) 1995-11-09
EP0756484B1 (en) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76297A (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5681590A (en) Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US6692764B2 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
HU211497A9 (hu) Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees