BG62878B1 - Влажно гранулирана форма, съдържаща бисфосфоновикиселини - Google Patents
Влажно гранулирана форма, съдържаща бисфосфоновикиселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG62878B1 BG62878B1 BG100911A BG10091196A BG62878B1 BG 62878 B1 BG62878 B1 BG 62878B1 BG 100911 A BG100911 A BG 100911A BG 10091196 A BG10091196 A BG 10091196A BG 62878 B1 BG62878 B1 BG 62878B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- hydroxybutylidene
- amino
- minutes
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Фармацевтичните състави, съдържащи бисфосфонови киселини и техните соли, се получават в таблетна форма чрез влажно гранулиране. Те се използват за лечение на болести, свързани с калциевия или фосфатния метаболизъм, в частност за лечение и профилактика на заболявания, свързани с резорбция на костите, по-специално остеопороза, заболяване на Пейжет, злокачествена хиперкалцемия и метастазнизаболявания на костите. Съставите се приготвят без добавяне на свързващо средство, тъй като самият активен компонент има такова действие.
Description
Област на техниката
Във фармацевтичната индустрия се използват различни методи за получаване на фармацевтични средства в таблетни форми. В частност влажното гранулиране е един от най-често използваните методи. Таблетите, получени чрез влажно гранулиране, обикновено изискват прибавянето на свързващо средство, което да задържа цялостта на таблетата.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са много бисфосфонови киселини, които са полезни за лечение и профилактика на заболявания, свързани с резорбция на костната система. Представителни примери за такива могат да се намерят в: US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 и ЕР патентна публикация 0 252 504. Стандартните методи за получаване на таблетни форми обаче са трудно приложими за таблетиране на бисфосфонови киселини.
При влажното гранулиране е необходимо да има средство, наречено “свързващо”, което в контакт с водата набъбва или предизвиква начало на разтваряне, при което се образува гелоподобна консистенция. Традиционно като свързващо средство при влажното гранулиране на лекарствени форми се използват нишесте, нишестена паста, желатин или различни видове целулоза, като хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон. (Виж Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18-то издание (Mack Publishing Company: Easton, PA, 1990) стр. 1635-36). Микрокристалната целулоза, като напр. Avicel PH 101, може да се използва като свързващо средство или като спомагателно средство при пресоване на състави, получаващи се чрез сухо гранулиране, но микрокристалната целулоза действа главно като набухващо средство при влажно гранулиране, тъй като микрокристалната целулоза загубва много от свързващите си свойства при овлажняване.
Процесът на влажно гранулиране помага за агломериране на прахообразния материал. Тези агломерати са наречени “гранули”. Изо бретението осигурява форми, съдържащи бисфосфонови киселини, чрез влажно гранулиране, както и метод за получаване на такива таблетни форми, при който не се налага използването на свързващо средство. Вместо него самото активно вещество (бисфосфоновата киселина) действа като свързващо средство. Отсъствието на отделно свързващо средство запазва формата по-проста и намалява страничните ефекти, които може да има свързващото средство при разтварянето си. Избягването на необходимостта от свързващо средство също така опростява оптимизирането и характеристиките на формата.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася съгласно едно първо изпълнение до метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ бисфосфонови киселини, чрез влажно гранулиране при получаване на формата. При този метод се използва смес от бисфосфонова киселина и минимални количества от други помощни средства без прибавяне на свързващо средство. Тези таблетни форми се получават чрез:
(1) получаване на прахообразна смес от активното вещество с разредители, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес с вода до образуване на гранули, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата, и (4) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма.
Формата на таблетите не е критична.
По-специално това изпълнение на изобретението се отнася до метод за получаване на таблета, съдържаща бисфосфонова киселина като активен компонент, който метод се състои от следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от активното вещество с разредители в продължение на 3 до 25 min, при използване на миксер, като планетен или високооборотен (високосрязващ) гранулатор, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване за период от 2 до 30 min до образуване на гранули, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух в продължение на 10 min до 24 h в сушилня (в кипящ слой или рафтова сушилня), (4) смилане на изсушените гранули до еднакъв размер, (5) прибавяне и смесване на дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 2 до 30 min, (6) прибавяне и смесване на смазващо вещество към сместа, съдържаща дезинтегранта в продължение на 30 s до 20 min, и (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма.
При един особено предпочитан метод се използва високооборотен гранулатор като миксер и методът включва следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина, микрокристална целулоза, като Avicel PH 101 и лактоза с високооборотен гранулатор в продължение на 3 до 5 min, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване за период от 3 до 5 min до образуване на гранули с високооборотен гранулатор, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух, чрез изсушаване в продължение на 10 min до 1 h в кипящ слой или на 12 до 24 h в рафтова сушилня, за предпочитане в кипящ слой, (4) смилане на сушените гранули до еднакъв размер при използване на чукова мелница, (5) прибавяне и смесване на натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 3 до 8 min, (6) прибавяне и смесване на магнезиев стеарат като смазващо вещество към сместа, съдържаща като дезинтегрант натриева омрежена кармелоза NF от типа А, в лентов смесител или в планетна бъркачка в продължение на 3 до 8 min, и (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма,и (8) обезпрашаване и складиране на таблетите.
При друг специално предпочитан метод се използва планетен гранулатор като бъркачка и методът се състои от следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина, микрокристална целулоза, като Avicel PH 101 и лактоза с планетен гранулатор в продължение на 10 до 25 min, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване за период от 3 до 10 min до образуване на гранули с планетния гранулатор, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух, чрез изсушаване в продължение на 10 min до 1 h в кипящ слой или на 12 до 24 h в рафтова сушилня, за предпочитане в кипящ слой, (4) смилане на изсушените гранули до еднакъв размер при използване на чукова мелница, (5) прибавяне и смесване на натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 3 до 8 min, (6) прибавяне и смесване на магнезиев стеарат като смазващо вещество към сместа, съдържаща натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант, в лентов смесител или в планетна бъркачка в продължение на 3 до 8 min, и (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма, и (8) обезпрашаване и складиране на таблетите.
При един друг специално предпочитан метод се използва високооборотен гранулатор като бъркачка и методът се състои от следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина, микрокристална целулоза, като Avicel РН101 и лактоза с високооборотен гранулатор в продължение на 3 до 5 min, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване за период от 3 до 5 min до образуване на гранули с високооборотния гранулатор, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух в продължение на 10 min до 1 h при използване на сушилня в кипящ слой, (4) смилане на изсушените гранули до еднакъв размер при използване на чукова мелница, (5) прибавяне и смесване на натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 3 до 8 min, (6) прибавяне и смесване на магнезиев стеарат като смазващо вещество със сместа, съдържаща натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант, в лентов смесител в продължение на 3 до 8 min, и (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма, и (8) обезпрашаване и складиране на таблетите.
Гранулирането представлява процес на прибавяне на вода към прахообразна смес при разбъркване до образуване на гранули. Етапът на гранулиране може да варира от 2 до 30 min, но прочита за предпочитане за 2 до 5 min. Етапът на смазване е процес на прибавяне на смазващо вещество към сместа. Етапът на смазване протича за 30 s до 20 min, за предпочитане за 3 до 8 min.
Описаният метод може да се използва за получаване на твърди форми за дозиране, поспециално на таблети за приложение в медицината.
Предпочитани разредители включват лактоза, микрокристална целулоза, калциеви фосфати, манитол, прахообразна целулоза, предварително желатинирано нишесте и други подходящи разредители. Особено предпочитани са лактозата и микрокристалната целулоза. В частност се предпочита микрокристална целулоза от типа NF, по-специално Avicel РН101, което е търговското наименование на микрокристална целулоза NF, произведена от фирмата FMC Corp.
Дезинтегрантът може да бъде един от многото видове модифицирано нишесте или модифицирани целулозни полимери, по-специално се предпочита натриева омрежена кармелоза. Натриевата омрежена кармелоза NF от типа А е търговски достъпна под наименованието “Асdi-sol”.
Предпочитани смазващи вещества включват магнезиев стеарат, калциев стеарат, стеаринова киселина, повърхностно активни средства, като натриев лаурилстеарат, пропиленгликол, натриев додекансулфонат, натриев олеатсулфонат и натриев лаурат, смесен със стеарати и талк, натриев стеарил фумерат, както и други познати смазващи вещества. Специално предпочитан е магнезиевият стерат.
Примери на бисфосфонови киселини, които могат да се използват като активни компоненти, съгласно изобретението включват:
(а) 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 бисфосфонова киселина;
(б) ^метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
(c) 4- (Ν,Ν-диметиламино) -1-хидроксибутилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
(d) 3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1бисфосфонова киселина;
(e) 3- (N ,Ν-диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
(f) 1-хидрокси-3-(М-метил-Н-пентиламино) пропилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
(g) 1 -хидрокси-2- (3-пиридил) етилиден-
1,1-бисфосфонова киселина; и (h) 4- (хидроксиметилен-1,1 -бисфосфонова киселина) -пиперидин;
или техни фармацевтично приемливи соли.
Методи за получаване на бисфосфонови киселини могат да се намерят например в следните патенти: US 3 962 432; US 4 054 598; US 4 267 108; US 4 327 039; US 4 407 761; US 4 621 077; US 4 624 947; US 4 746 654; US 4 922 077; и ЕР патентна публикация 0 252 504. По-специално, методи за получаване на 4амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина и на трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1- хидроксибутилиден-1,1-бисфосфонова киселина са описани в US 4 407 761 и съответно US 4 922 077.
Фармацевтично приемливи соли на бисфосфонови киселини могат също да се използват съгласно изобретението. Примери за алкални соли на бисфосфонови киселини са амониеви соли, соли на алкални метали, като калиева и натриева (вкл. моно- ди- или тринатриева) соли (които са предпочитани), соли на алкалоземни метали, като калциева и магнезиева соли, соли с органични бази, като дициклохексиламинови соли, N-метил-О-глюкамин, и соли с аминокиселини, като аргинин, лизин и други. Предпочитат се нетоксични, физиологично приемливи соли. Солите могат да се получат по методи, познати на специалистите в тази област, като напр. тези, описани в US 4 922 077.
В изобретението се предпочита бисфосфоновата киселина да бъде 4-амино-1-хидрок сибутилиден-1,1-бисфосфонова киселина. Още по-предпочитано е използването като бисфосфонова киселина на натриева сол на 4-амино1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина и по-специално на трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1 -бисфосфонова киселина.
Предпочитан фармацевтичен състава съдържа около 0,5 до 40% тегл. бисфосфонова киселина като активен компонент, около 10 до 80% тегл. безводна лактоза или съдържаща вода бързо течаща лактоза, около 5 до 50% тегл. микрокристална целулоза и около 0,1 до 5% тегл. магнезиев стеарат.
Предпочитаните фармацевтични състави обикновено са под формата на таблети. Таблетите могат да бъдат напр. от 50 mg до 1,0 g нетно тегло, за предпочитане от 100 до 500 mg нетно тегло и дори най-добре от 150 до 300 mg нетно тегло.
По-предпочитани фармацевтични състави съгласно изобретението съдържат около 0,5 до 25% тегл. бисфосфонова киселина, избрана от 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бисфосфонова киселина и трихидрат на мононатриева сол на 4-амино- 1-хидроксибутилиден-
1,1-бисфосфонова киселина, около 30 до 70% тегл. безводна лактоза или водна бързо течаща лактоза; около 30 до 50% тегл. микрокристална целулоза; около 0,1-2% тегл. магнезиев стеарат и около 0,5-2% тегл. натриева омрежена кармелоза като дезинтегрант.
Особено предпочитани са фармацевтични състави, съдържащи в тегл.% около 1 до 25 активно вещество, около 40 до 60 безводна лактоза, около 35 до 45 микрокристална целулоза; около 0,5 до 2 натриева омрежена кармелоза и около 0,1 до 1 магнезиев стеарат. Предпочитаните фармацевтични състави, които са предвидени за търговска разработка, са следните:
Таблети, съдържащи 2,5 mg активна свободна киселина:
Около 1,63% тегл. трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-
1,1-бисфосфонова киселина; около 56,87% тегл. безводна лактоза; около 40% тегл. микрокристална целулоза; около 1 % тегл. натриева омрежена кармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети, съдържащи 5 mg активна свободна киселина:
Около 3,25% тегл. трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден -
1,1-бисфосфонова киселина; около 55, 25% тегл. безводна лактоза; около 40% тегл. микрокристална целулоза; около 1 % тегл. натриева омрежена кармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети, съдържащи 10 mg активна свободна киселина:
Около 6,5% тегл. трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бисфосфонова киселина; около 52,0% тегл. безводна лактоза; около 40% тегл. микрокристална целулоза; около 1 % тегл. натриева омрежена кармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети, съдържащи 20 mg активна свободна киселина:
Около 13,0% тегл. трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бисфосфонова киселина; около 45,5% тегл. безводна лактоза; около 40% тегл. микрокристална целулоза; около 1 % тегл. натриева омрежена кармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети, съдържащи 40 mg активна свободна киселина:
Около 26,0% тегл. трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1-бисфосфонова киселина; около 32,5% тегл. безводна лактоза; около 40% тегл. микрокристална целулоза; около 1 % тегл. натриева омрежена кармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Всички от таблетите с посочената погоре активност се приготвят за предпочитане във вид на таблета с тегло 200 mg, съдържаща 0,05 ml пречистена вода (от вида USP) за таблета.
Фармацевтичните състави в таблетна форма съгласно изобретението могат да съдържат също една или повече допълнителни съставки, които могат да бъдат подбрани от широкия кръг инертни пълнители, познати в областта на изготвяне на фармацевтични форми. В зависимост от желаните качества на таблетите могат да бъдат подбрани броят на съставките, поотделно или в комбинация, на базата на тяхната позната употреба за приготвяне на таблетни форми. Такива съставки включват, но не се ограничават до разредители, помощни средства за пресоване, дезинтегранти, смазващи вещества, ароматизиращи вещества, подсилващи аромата средства, подсладители и консерванти. Фармацевтичните таблетни състави съгласно изобретението обаче не изискват добавянето отделно на свързващо средство, тъй като при влажното гранулиране активният компонент действа сам по себе си като свързващо средство.
Терминът “таблета”, както се използва в описанието, обхваща фармацевтични форми за дозиране с всякаква форма и размери, които могат да бъдат със или без покритие. Веществата, които могат да се използват като покритие, включват хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, титанов диоксид, талк, подсладители и оцветители. Фармацевтичните състави съгласно изобретението се полезни за терапевтично и профилактично лечение на състояния, свързани с калциевия и фосфатен метаболизъм и свързани с тях заболявания. Тези заболявания могат да се разделят на две категории:
1. Неправилно (ектопично) отлагане на калциеви соли, най-често на калциев фосфат, патологично втвърдяване на тъкани и костни деформации.
2. Състояния, които могат да се подобрят от понижаване на резорбцията в костите. Понижаването на резорбцията в костите може да подобри баланса между резорбция и образуване, да понижи увреждането на коста или да предизвика нарастване на коста. Понижаването на резорбцията в костите може да намали болките, свързани с остеолитичните поражения и да намали обхвата и/или растежа на тези 5 поражения.
Тези заболявания включват: остеопороза (вкл.естрогенна недостатъчност, обездвижване, гликокортикоидно индуцирано или старческо), остеодистрофия, болест на Пейжет (дефор10 миращ остит), миозит осификанс, заболяване на Бехтерев, злокачествена хиперкалцимия, метастазни заболявания на костите, перидонтални заболявания, жлъчнокаменна болест, бъбречнокаменна болест, уролитиаза, пикочни камъ15 ни, втвърдяване на артерии (склероза), артрит, бурсит, неврит и тетания.
Повишената резорбция в костите може да бъде придружена от патологично високи концентрации на калций и фосфат в плазмата, 20 които могат да се понижат при използване на фармацевтичните състави съгласно изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението 25
Следващите примери илюстрират изобретението, без да ограничат обхвата и идеята му.
Пример 1. Метод за получаване на таб30 лети с 2,5 mg активност на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина
| Съставки | За 1 таблета, mg | За 10 000 таблети, g |
| Активно вещество (трихидрат на мононатриева сол) | 3,26 | 32,6 |
| Безводна лактоза, NF | 113,74 | 1137,4 |
| Микрокристална целулоза NF | 80,0 | 800,0 |
| Магнезиев стеарат много фин прах NF | 1,00 | 10,0 |
| Натриева омрежена кармелоза NF тип А | 2,00 | 20,0 |
Активният компонент (еквивалентен на
2,5 mg безводна свободна киселина за всяка таблета) се смесва с микрокристална целулоза NF и безводна лактоза NF във високооборотен миксер в продължение на 3 min. Разтворителят за провеждане на гранулирането (550 ml вода) се прибавя към тази смес с миксер, движещ се в период от 2 min. Влажната маса се суши в сушилня в кипящ слой с температура на входа 50°С. Изсушеният материал след това се смила при използване на мелница FITZPATRICK J (от типа на чуковите мелници) до получаване на фини гранули. След смилането се прибавя натриева омрежена кармелоза NF от тип А като дезинтегрант и сместа се разбърква с лентов смесител в продължение на 5 min. Прибавя се магнезиев стеарат във вид на много ситен прах като смазващо вещество и получената смес се пресява през сито # 60 меша и се смесва в продължение на още 4 min. Съдържащата смазващо вещество смес се пресова до получаване на таблети, съдържащи 2,5 mg активен компо5 нент.
Пример 2. Метод за получаване на таблети с 10 mg активна 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина
| Съставки | За 1 таблета, mg | За 10 000 таблети, g |
| Активно вещество (трихидрат на мононатриева сол) | 13,05 | 130,5 |
| Безводна лактоза, NF | 103,95 | 1039,5 |
| Микрокристална целулоза NF | 80,0 | 800,0 |
| Магнезиев стеарат много фин прах NF | 1,00 | 10,0 |
| Натриева омрежена кармелоза NF тип А | 2,00 | 20,0 |
Таблетите се получават при използване по същество на метода, описан в пример 1.
Пример 3. Метод за получаване на таб лети с 20 mg активна 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бисфосфонова киселина
| Съставки | За 1 таблета, mg | За 10 000 таблети, g |
| Активно вещество (трихидрат на мононатриева сол) | 26,11 | 261,1 |
| Безводна лактоза, NF | 90,89 | 908,9 |
| Микрокристална целулоза NF | 80,0 | 800,0 |
| Магнезиев стеарат много фин прах NF | 1,0 | 10,0 |
| Натриева омрежена кармелоза NF тип А | 2,0 | 20,0 |
Таблетите се получават при използване по същество на метода, описан в пример 1.
Тъй като в описанието са дадени принципите на изобретението, то примерите служат само за илюстриране. Трябва да се разбира, че практическото осъществяване на изобретението обхваща всички случаи на вариране, пригодяване, модифициране, съкращаване или добавяне на етапи и условия, описани по-горе, и техни еквиваленти, тъй като те влизат в обхвата на изобретението.
Claims (25)
1. Метод за получаване на таблета, съдържаща активен компонент, избран от групата на:
4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
М-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1 -бисфосфонова киселина;
4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден- 1,1 -бйсфосфонова киселина;
1 -хидрокси-3- (М-метил-М-пентиламино) пропилиден-1,1 -бйсфосфонова киселина;
1 -хидрокси-2- (3-пиридил) етилиден-1,1бисфонова киселина; и
4- (хидроксиметилен-1,1 -бйсфосфонова киселина) пиперидин;
или техни фармацевтично приемливи соли;
който метод се характеризира с това, че съдържа следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от активния компонент с разредители, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес с вода до образуване на гранули, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата, и (4) пресоване на изсушената гранулирана смес в желаната таблетна форма.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активният компонент е 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бйсфосфонова киселина.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активният компонент е трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1хидроксибутилиден-1,1 -бйсфосфонова киселина.
4. Метод за получаване на таблета, съдържаща активен компонент, избран от групата, състояща се от:
4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
1Ч-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1-бйсфосфонова киселина;
4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден-1,1-бйсфосфонова киселина;
3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
3- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1 -бйсфосфонова киселина;
1-хидрокси-3-Щ-метил-^пентиламино) пропилиден-1,1 -бйсфосфонова киселина;
1 -хидрокси-2- (3-пиридил) етилиден-1,1бисфосфонова киселина;
и
4- (хидроксиметилен-1,1 -бйсфосфонова киселина)пиперидин;
или техни фармацевтично приемливи соли;
който метод се характеризира с това, че съдържа следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от активния компонент с разредители в продължение на 3 до 25 min при използване на миксер, като планетен или високооборотен (високосрязващ) гранулатор, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода при разбъркване на период от 2 до 30 min до образуване на гранули, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух в продължение на 10 min до 24 h, (4) смилане на изсушените гранули до еднакъв размер, (5) прибавяне и смесване на дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 2 до 30 min, (6) прибавяне и смесване на смазващо вещество към сместа, съдържаща дезинтегранта, в продължение на 30 s до 20 min, и (7) пресоване на изсушената гранулирана смес в желаната таблетна форма.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че активният компонент е 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина.
6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че активният компонент е трихидрат на мононатриева сол на 4-амино1 -хидроксибутилиден-1,1 -бйсфосфонова киселина.
7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че разредителите са избрани от лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, манитол, прахообразна целулоза и предварително желатинирано нишесте.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че разредителите са лактоза и микрокристална целулоза.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че лактозата е безводна лактоза NF и микрокристалната целулоза е Avicel РН101.
10. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че дезинтегрантът е избран от група, състояща се от модифицирано нишесте, модифициран целулозен полимер и натриева омрежена кармелоза или комбинация от тях.
11. Метод съгласно претенция 10, харак теризиращ се с това, че дезинтегрантът е натриева омрежена кармелоза.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че дезинтегрантът е натриева омрежена кармелоза NF от типа А.
13. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че смазващото вещество е избрано от група, състояща се от магнезиев стеарат, калциев стеарат, стеаринова киселина, натриев лаурилсулфат, пропиленгликол, натриев додекансулфонат, натриев олеатсулфонат, натриев лаурат, смесен със стеарати и талк и натриев стеарилфумерат.
14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че смазващото вещество е магнезиев стеарат.
15. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина, микрокристална целулоза и лактоза с високооборотен гранулатор в продължение на 3 до 5 min, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване за период от 3 до 5 min до образуване на гранули с високооборотен гранулатор, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух, чрез изсушаване в продължение на 10 min до 1 h в кипящ слой или в продължение на 12 до 24 h в рафтова сушилня, (4) смилане на сушените гранули до еднакъв размер при използване на чукова мелница, (5) прибавяне и смесване на натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 3 до 8 min, (6) прибавяне и смесване на магнезиев стеарат като смазващо вещество към сместа, съдържаща като дезинтегрант натриева омрежена кармелоза NF от типа А, в лентов смесител или в планетна бъркачка в продължение на 3 до 8 min, и (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма,и (8) обезпрашаване и складиране на таблетите.
16. Метод съгласно претенция 4, харак теризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина, микрокристална целулоза и лактоза с планетен гранулатор в продължение на 10 до 25 min, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване за период от 3 до 10 min до образуване на гранули с планетния гранулатор, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух, чрез изсушаване в продължение на 10 min до I h в кипящ слой или в продължение на 12 до 24 h в рафтова сушилня, (4) смилане на изсушените гранули до еднакъв размер при използване на чукова мелница, (5) прибавяне и смесване на натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант с изсушените смлени частици в продължение на 3 до 8 min, (6) прибавяне и смесване на магнезиев стеарат като смазващо вещество към сместа, съдържаща натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант, в лентов смесител или в планетна бъркачка в продължение на 3 до 8 min, и (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма,и (8) обезпрашаване и складиране на таблетите.
17. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
(1) получаване на прахообразна смес от 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина, Avicel PH 101 микрокристална целулоза и лактоза с високооборотен гранулатор в продължение на 3 до 5 min, (2) влажно гранулиране на прахообразната смес чрез прибавяне на вода, при разбъркване на период от 3 до 5 min до образуване на гранули с високооборотен гранулатор, (3) сушене на гранулите до отстраняване на водата при използване на нагрят въздух в продължение на 10 min до 1 h при използване на сушилня в кипящ слой, (4) смилане на изсушените гранули до еднакъв размер при използване на чукова мелница, (5) прибавяне и смесване на дезинтегранта натриева омрежена кармелоза NF от типа А с изсушените смлени частици в продължение на 3 до 8 min, 5 (6) прибавяне и смесване на магнезиев стеарат като смазващо вещество със сместа, съдържаща натриева омрежена кармелоза NF от типа А като дезинтегрант, в лентов смесител в продължение на 3 до 8 min, ию (7) пресоване на съдържащата смазващо вещество гранулирана смес в желаната таблетна форма, и (8) обезпрашаване и складиране на таблетите.25
18. Твърда форма за дозиране, съдържаща активен компонент, избран от групата, състояща се от:
4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;20
М-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1 -бисфосфонова киселина;
4- (N, N-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бис- 25 фосфонова киселина;
3- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
1 -хидрокси-3- (М-метил-1Ч-пентиламино) пропилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
1 -хидрокси-2- (3-пиридил) етилиден-1,1бисфосфонова киселина;
и
4- (хидроксиметилен-1,1 -бисфосфонова киселина) пиперидин;
или техни фармацевтично приемливи соли;
характеризираща се с това, че е получена по метода съгласно претенция 1.
19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа около 0,5 до 25% тегл. от активен компонент, избран от групата, състояща се от:
4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
М-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1-бисфосфонова киселина;
4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
3- (Ν,Ν-диметиламино)-1-хидроксипропилиден- 1,1 -бисфосфонова киселина;
1 -хидрокси-3- (N-MeTwi-N-neHTHrtaMHHO) пропилиден-1,1 -бисфосфонова киселина;
1 -хидрокси-2- (3-пиридил) етилиден-1,1бисфосфонова киселина;
и
4- (хидроксиметилен-1,1 -бисфосфонова киселина) пиперидин;
или техни фармацевтично приемливи соли:
и около 30 до 70% тегл. безводна лактоза или водна бързо течаща лактоза, около 30 до 50% тегл. микрокристална целулоза, около 0,1 до 2% тегл. магнезиев стеарат.
20. Фармацеватичен състав съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че съдържа около 1 до 25% тегл. активен компонент, около 40 до 60% тегл. безводна лактоза, около 35 до 45% тегл. микрокристална целулоза. около 0,5 до 2% тегл. натриева омрежена кармелоза и около 0,1 до 1% тегл. магнезиев стеарат.
21. Фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че активният компонент е 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бисфосфонова киселина.
22. Фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че активният компонент е трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бисфосфонова киселина.
23. Фармацевтичен състав съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че активният компонент е трихидрат на мононатриева сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бисфосфонова киселина.
24. Таблета, характеризираща се с това, че е получена от фармацевтичен състав съгласно претенция 23.
25. Таблета, характеризираща се с това, че е получена от фармацевтичен състав съгласно претенция 18.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23690494A | 1994-04-29 | 1994-04-29 | |
| PCT/US1995/004965 WO1995029679A1 (en) | 1994-04-29 | 1995-04-24 | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100911A BG100911A (bg) | 1997-07-31 |
| BG62878B1 true BG62878B1 (bg) | 2000-10-31 |
Family
ID=22891482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100911A BG62878B1 (bg) | 1994-04-29 | 1996-10-16 | Влажно гранулирана форма, съдържаща бисфосфоновикиселини |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0756484B1 (bg) |
| JP (1) | JP3838658B2 (bg) |
| KR (1) | KR100390719B1 (bg) |
| CN (2) | CN1147202A (bg) |
| AT (1) | ATE225661T1 (bg) |
| AU (1) | AU694217C (bg) |
| BG (1) | BG62878B1 (bg) |
| CA (1) | CA2188567C (bg) |
| CO (1) | CO4560546A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ291574B6 (bg) |
| DE (1) | DE69528525T2 (bg) |
| DK (1) | DK0756484T3 (bg) |
| ES (1) | ES2183873T3 (bg) |
| FI (1) | FI118206B (bg) |
| HK (1) | HK1009246A1 (bg) |
| HR (1) | HRP950261B1 (bg) |
| HU (1) | HUT76297A (bg) |
| IL (1) | IL113465A (bg) |
| LV (1) | LV13114B (bg) |
| MX (1) | MX9605222A (bg) |
| MY (1) | MY120491A (bg) |
| NO (1) | NO964567L (bg) |
| NZ (1) | NZ284719A (bg) |
| PL (1) | PL316987A1 (bg) |
| PT (1) | PT756484E (bg) |
| RU (1) | RU2149003C1 (bg) |
| SA (1) | SA95160013B1 (bg) |
| SK (1) | SK283785B6 (bg) |
| TW (1) | TW390813B (bg) |
| UA (1) | UA44733C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995029679A1 (bg) |
| YU (1) | YU49458B (bg) |
| ZA (1) | ZA953437B (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| DK0989848T3 (da) * | 1997-06-11 | 2005-01-17 | Procter & Gamble | Filmovertrukken tablet til forbedret sikkerhed i øvre mave-tarm-kanal |
| IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2003500352A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 血管形成を処置するためのビスホスホン酸の使用 |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1880744B1 (en) | 2002-05-10 | 2015-01-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bisphosphonic acids for the treatment and prevention of osteoporosis |
| ES2530791T3 (es) † | 2002-12-20 | 2015-03-05 | Hoffmann La Roche | Formulación de ibandronato de altas dosis |
| RS20060009A (en) * | 2003-07-11 | 2008-06-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag., | Saquinavir mesylate oral dosage form |
| CA2631492A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| KR102622198B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
| CN112972400A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-18 | 华侨大学 | 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| TW237386B (bg) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
-
1995
- 1995-04-21 TW TW084103960A patent/TW390813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 JP JP52830795A patent/JP3838658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 WO PCT/US1995/004965 patent/WO1995029679A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-24 CN CN95192826A patent/CN1147202A/zh active Pending
- 1995-04-24 DE DE69528525T patent/DE69528525T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 KR KR1019960705995A patent/KR100390719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 DK DK95917120T patent/DK0756484T3/da active
- 1995-04-24 HU HU9602986A patent/HUT76297A/hu unknown
- 1995-04-24 UA UA96104062A patent/UA44733C2/uk unknown
- 1995-04-24 NZ NZ284719A patent/NZ284719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 PL PL95316987A patent/PL316987A1/xx unknown
- 1995-04-24 ES ES95917120T patent/ES2183873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 CN CNA2005100894927A patent/CN1781489A/zh active Pending
- 1995-04-24 RU RU96120154A patent/RU2149003C1/ru active
- 1995-04-24 PT PT95917120T patent/PT756484E/pt unknown
- 1995-04-24 IL IL11346595A patent/IL113465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 EP EP95917120A patent/EP0756484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 SK SK1390-96A patent/SK283785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CA CA002188567A patent/CA2188567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 AT AT95917120T patent/ATE225661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CZ CZ19963152A patent/CZ291574B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 MX MX9605222A patent/MX9605222A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AU AU23939/95A patent/AU694217C/en not_active Ceased
- 1995-04-26 MY MYPI95001074A patent/MY120491A/en unknown
- 1995-04-27 CO CO95017550A patent/CO4560546A1/es unknown
- 1995-04-28 ZA ZA953437A patent/ZA953437B/xx unknown
- 1995-04-28 HR HR950261A patent/HRP950261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 YU YU27395A patent/YU49458B/sh unknown
- 1995-05-31 SA SA95160013A patent/SA95160013B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-16 BG BG100911A patent/BG62878B1/bg unknown
- 1996-10-25 FI FI964315A patent/FI118206B/fi active IP Right Grant
- 1996-10-28 NO NO964567A patent/NO964567L/no unknown
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109861A patent/HK1009246A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-08 LV LVP-03-109A patent/LV13114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62878B1 (bg) | Влажно гранулирана форма, съдържаща бисфосфоновикиселини | |
| RU2148405C1 (ru) | Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция | |
| US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| US6406714B1 (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
| HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |