UA44733C2 - Спосіб одержання таблетки, що містить похідне бісфосфонової кислоти, вологим гранулюванням (варіанти) та тверда дозована форма - Google Patents
Спосіб одержання таблетки, що містить похідне бісфосфонової кислоти, вологим гранулюванням (варіанти) та тверда дозована форма Download PDFInfo
- Publication number
- UA44733C2 UA44733C2 UA96104062A UA96104062A UA44733C2 UA 44733 C2 UA44733 C2 UA 44733C2 UA 96104062 A UA96104062 A UA 96104062A UA 96104062 A UA96104062 A UA 96104062A UA 44733 C2 UA44733 C2 UA 44733C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- minutes
- amino
- granules
- hydroxybutylidene
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 14
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 9
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical group O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 abstract description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 10
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 9
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 9
- -1 Avicel PH101 Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Фармацевтичні композиції бісфосфонових кислот та їхніх солей у вигляді таблеток одержують за допомогою технології вологого гранулювання. Ці фармацевтичні композиції можуть застосовуватись для лікування патологічних станів, пов’язаних з порушеннями обміну кальцію або фосфатів, зокрема, для лікування та профілактики хвороб, пов’язаних з кістковою резорбцією, особливо остеопорозу, хвороби Педжета, злоякісної гіперкальцемії, метастазів пухлин до кісток. Ці композиції отримують без додавання з’єднувальної речовини, за яку править сам лікарський засіб.
Description
Опис винаходу
В фармацевтической промьишшленности применяются различнье способьії включения фармацевтически 2 активньх соєдинений в таблетированнье формь!. В частности, одним ив найболее распространенньїх способов является мокрое гранулирование. Таблетки, получаемье способом мокрого гранулирования, для сохранения их целостности требуют добавления связующего вещества.
Описано большое количество бисфосфоновьїх кислот, полезньїх для лечения и профилактики различньх заболеваний, в том числе костной резорбции. Типичнье примерьї можно найти в следующих публикациях: 70 патент США Мо3962432; патент США Мо4054598; патент США Мо4621077; патент США Мо4624947; патент США
Мо4746654; патент США Мо4922077; и Европейская заявка Мо0252504. Однако стандартнье способьі! получения композиций таблеток бисфосфоновьх кислот связань! с рядом трудностей.
Для мокрого гранулирования необходимо вещество, назьіваемое "связующим веществом", которое в контакте с водой набухает или начинает растворяться, образуя гелеподобную консистенцию. Традиционно в 729 качестве связующего вещества в композициях, предназначенньїх для мокрого гранулирования, используют крахмал, крахмальную пасту, желатин и производньюе целлюлозьї, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксизтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон. (См. Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса
Зсіепсез, 18 еа, (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу: Еавіоп, РА, 1990), рр. 1635 - 36). Микрокристаллическая целлюлоза, такая как Авицел ПХ101 (АмісеІ РНІО1), может применяться в качестве связующего вещества или для уплотнения в композициях, получаемьх способов сухого гранулирования, но в композициях, предназначенньїх для мокрого гранулирования, микрокристаллическая целлюлоза вьіполняет функцию, главньмм образом, наполнителя, так как теряет значительную часть своей связующей способности при смачиваниий.
Мокрое гранулирование способствует образованию агглломератов порошков. Зти аггломерать! назьвают с "гранулами". Данное изобретение предлагает рецептуру бисфосфоновьх кислот, получаемую способом мокрого (3 гранулирования, и способ ее получения, при котором рецептура таблетки не содержит какого бьі то ни бьіло связующего вещества. Вместо него в качестве связующего вещества вьіступает само лекарство. Отсутствие отдельного связующего вещества упрощает композицию и снижает до минимума отрицательное воздействие, которое связующие агенть! могут оказьввать на растворение. Исключение связующего вещества также упрощает о оптимизацию рецептурь и ее характеристики. со
Описание изобретения
Данное изобретение, в соответствии с опервьм воплощением, относится Кк способу получения - фармацевтических композиций бисфосфоновьх кислот мокрьїм гранулированием. В зтом способе используєтся /-«ф смесь бисфосфоновой кислотьї и минимальньїх количеств других вспомогательньїх добавок без добавления
Зо связующего вещества. Композицию таблеток получают посредством следующих операций: М (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с наполнителями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления водьі, и « (4) прессование смеси гранул со смазьівающим веществом для получения таблетки нужной форми. З 70 Форма таблеток не является определяющим фактором. с Более точно, зто воплощение данного изобретения относится к способу получения таблетки, содержащей з» бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента, включающему следующие стадии: (1) образования порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение от З до 25 минут с использованием смесителя, такого как планетарньій гранулятор или гранулятор с большими сдвиговьми усилиями, е (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления водьі при перемешиванийи в «їз» течение периода времени, составляющего от 2 до 30 минут, для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления водьі посредством нагретого воздуха в течение от 10 минут до 24 часов в 7 сушилке (с псевдоожиженньїм слоем или полочного типа),
Ге) 20 (4) перемальівание вьісушенньмх гранул для получения гранул одного размера, (5) добавление дезинтегрирующего вещества и смешение его с вниісушенньіми измельченньми частицами в с» течение от 30 секунд до 20 минут, (б) добавление Кк смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество, смазьвающего вещества и перемешивание в течение от 30 секунд до 20 минут, и 25 (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьвающее вещество, в таблетки нужной форми.
ГФ) В особенно предпочтительном способе данного изобретения в качестве смесителя применяется гранулятор с большими сдвиговьми усилиями, и способ включает следующие стадии: о (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, монокрасталлической целлюлозьі, такой как Авицел ПХ101, и лактозь! в грануляторе с большими сдвиговьми бо усилиями в течение от З до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления водьі при перемешиванийи в течение периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул при помощи гранулятора с большими сдвиговьіми усилиями, (3) сушка гранул для удаления водь! сушкой с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 62 часа в сушилке с псевдоожиженньм слоем или в течение от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа,
предпочтительно с псевдоожиженньм слоем, (4) дробление вьісушенньїх гранул для получения гранул одного размера при использованиий дробилки молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение от З до 8 минут, (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и их смешение в ленточно-винтовом или планетарном смесителе в течение от З до 8 минут, 70 (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток.
В другом, особенно предпочтительном способе в качестве смесителя используется планетарньйй гранулятор и способ включает следующие стадии: (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, /5 Микрокристаллической целлюлозь, такой как Авицел ПХ101, и лактозь! в планетарном грануляторе в течение от до 25 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси для получения гранул путем добавления водь! при перемешиваниий в течение периода, составляющего от З до 10 минут, с помощью планетарного гранулятора, (3) сушка гранул для удаления водь с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в бушилке с псевдоожиженньм слоем или в течение от 12 до 24час. в сушилке полочного типа, предпочтительно с псевдоожиженньм слоем, (4) дробление вьісушенньмх гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение от З до 8 минут, с (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и их смешение в ленточно-винтовом смесителе или в планетарном і) грануляторе в течение от З до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение пьіли и складирование таблеток. с зо В еще одном особенно предпочтительном способе в качестве смесителя используется гранулятор с большими сдвиговьіми усилиями, и способ включает следующие стадии: і, (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, М микрокристаллической целлюлозьї, такой как Авицел ПХ101, и лактозь! в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями в течение от З до 5 минут, « (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления водьі при перемешиванийи в «г течение периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговьми усилиями, (3) сушка гранул для удаления водь с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в сушилке с псевдоожиженньїм слоем, « (4) дробление вьісушенньмх гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, в с (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение его с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение от З до 8 минут, ;» (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и смешение в ленточно-винтовом смесителе в течение от З до 8
Минут, ї5» (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток. о Гранулирование представляет собой процесс добавления водьі к порошкообразной смеси до тех пор, пока -І не образуются грануль Продолжительность стадий гранулирования может изменяться от 2 до 30 минут, предпочтительно от 2 до 5 минут. Стадия смазьввания представляет собой процесс добавления смазьівающего о вещества (смазки) к смеси; продолжительность стадии смазьівания может изменяться от 30 секунд до 20 минут, 4) предпочтительно от З до 8 минут.
Способ данного изобретения можно использовать для получения твердьїх дозированньїх форм, в частности, таблеток, для медицинского применения. 5Б Предпочтительньми разбавителями являются: лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфатць!) кальция, маннитол, порошкообразная целлюлоза, преджелатинированньій крахмал и другие подходящие (Ф, разбавители. Особенно предпочтительньми являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. В ка частности, предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза МЕ, особенно Авицел ПХ101 (торговое название микрокристаллической целлюлозьії МЕ, вьіпускаемой фирмой ЕМС Согр.). 60 Дезинтегрирующим веществом может бьть один из нескольких модифицированньх крахмалов или модифицированньїх полимеров целлюлозьі, в частности, предпочтительной является натрийкроскар-мелоза.
Натрийкроскармелоза МЕ типа А коммерчески доступна под торговьім названием "Ак-ди-сол" ("Ас-дІ-5о1").
Предпочтительньми смазками являются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, поверхностно активнье вещества, такие как натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, 65 Натрий-додекансульфонат, натрийолеатсульфонат и натрийлаурат, смешанньй со стеаратами и тальком, натрийстеарилфумарат и другие известнье смазки. Особенно предпочтительной смазкой является стеарат магния.
Примерами бисфосфоновьх кислот, которье могут использоваться в данном изобретении в качестве активньїх ингредиентов, являются следующие кислоть!: (а) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (в) М-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (с) 4-(М, М-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (4) З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (е) 3-(М, М-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; 70 (9 1-гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1, 1-бисфосфоновая кислота; (94) 1-гидрокси-2-/3-пиридил/зтилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (п) 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота) пиперидин; или их фармацевтически приемлемье соли.
Способьії получения бисфосфоновьїх кислот можно найти, например, в следующих публикациях: патент США
Мо3962432; патент США Мо4054598; патент США Мо4267108; патент США Мо4327039; патент США Мо4407761; /5 патент США Мо4621077; патент США Мо4624947; патент США Мо4746654; патент США Мо4922077 и Европейская заявка Мо0252504. В частности, способьї получения 4-амино-1-гидро-ксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьії можно найти в патентах США Мо4407761 и Мо4922077, соответственно.
В способе данного изобретения могут также использоваться фармацевтически приемлемье соли бисфосфоновой кислотьі. Примерами основньїх солей бисфосфоновой кислоть! являются аммониевье соли, соли щелочньїх металлов, такие как калиевая и натриевая соли (включая моно-, ди- и тринатриевье) соли (которье являются предпочтительньїми), соли щелочноземельньїх металлов, такие как кальциевая и магниевая соли, соли органических оснований, такие как дициклогексиламиновье соли, М-метил-О-глюкамин и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т.д. Предпочтительньмми являются нетоксичнье физиологически с г приемлемье соли. Соли могут бьіть получень! известньіми способами, такими как описаннье в патенте США
Мо4922077. о
В данном изобретений предпочтительно бисфосфоновая кислота представляет собой 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту. МИ еще более предпочтительно бисфосфоновой кислотой является натриевая соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьї, в частности, с зо тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть.
Предпочтительнье фармацевтические композиции включают в качестве активного ингредиента і, приблизительно от 0,5 до 4095вес. бисфосфоновой кислотьі; приблизительно от 10 до 8095вес. безводной М лактозьі или водной легкотекучей лактозьії; приблизительно от 5 до 50956вес. микрокристаллической целлюлозь; и приблизительно от 0,1 до 595вес. стеарата магния. «
Предпочтительнье фармацевтические композиции в общем случае представляют собой таблетки. Таблетки «г могут иметь чистьїй вес, например, от 5Омг до 1,0г, более предпочтителен чистьй вес от 100 до 500мг, особенно предпочтителен чистьїй вес от 150 до ЗООмг.
Более предпочтительнье фармацевтические композиции в соответствии с данньмм изобретением включают: приблизительно от 0,5 до 259овес. бисфосфоновой кислот, вьібранной из « 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кИслОтьІ и тригидрата мононатриевой СОЛИ п-) с 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно от 30 до 7О09овес. безводной лактозьь или водной легкотекучей лактозь; приблизительно от З0 до 5БО0довес. микрокристаллической з целлюлозь; приблизительно от 0,1 до 295вес. стеарата магния и приблизительно от 0,5 до 29ровес. дезинтегрирующего вещества, такого как натрийкроскармелоза.
Особенно предпочтительнье фармацевтические композиции включают приблизительно от 1 до 2590 їх активного ингредиента, приблизительно от 40 до 6095вес. безводной лактозьі, приблизительно от 35 до 459о5вес. микрокристаллической целлюлозь!; приблизительно от 0,5 до 29овес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно о от 0,1 до 190вес. стеарата магния. Предпочтительньми с точки зрения перспективь! коммерческой разработки -І являются следующие.
Таблетки с содержанием 2,5мг свободной кислоть!: о приблизительно 1,639овес. тригидрата мононатриевой соли сю 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 56,8790овес. безводной лактозь; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 5Б Таблетки с содержанием бмг свободной кислоть!: приблизительно 3,259овес. тригидрата мононатриевой соли (Ф) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 55,2590вес. безводной лактозь; ка приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 60 Таблетки с содержанием 10мг свободной кислоть!: приблизительно 6,59овес. тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 52,090вес. безводной лактозь!; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 65 Таблетки с содержанием 20мг свободной кислоть!: приблизительно 13,09овес. тригидрата мононатриевой соли
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 45,590вес. безводной лактозь!; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния.
Таблетки с содержанием 40мг свободной кислоть!: приблизительно 26,09овес. тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 32,590вес. безводной лактозь!; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 70 Каждая из таблеток с указанньм вьіше содержанием активного ингредиента предпочтительно изготавливаєтся в виде таблетки весом 200мг, содержащей 0,05мл/на таблетку очищенной водь в соответствий с ОБР.
Фармацевтические композиции, изготовленнье в виде таблеток в соответствии с данньім изобретением, могут также содержать одну или большее количество вспомогательньїх добавок, которье можно вьібирать из 7/5 большого количества наполнителей, хорошо известньїх в области получения фармацевтических композиций. В соответствии с нужньми свойствами таблетки может бьть вьбрано любое количество ингредиентов в единственном числе или в различньїх сочетаниях, исходя из их назначения для получения таблетированньх композиций. Такие ингредиентьь включают, но перечень не ограничиваєется только ими, разбавители, уплотняющие добавки, дезинтегрирующие вещества, смазьвающие вещества, корригентьі, усилители Корригентов, подслацивающие вещества и консерванть. Однако для фармацевтических композиций данного изобретения в форме таблеток не требуется добавление отдельного связующего вещества, так как в процессе мокрого гранулирования активньйй ингредиент сам вьіступает в качестве связующего агента.
Термин "таблетка" в данном изобретении относится к спрессованной дозированной фармацевтической композиции всех форм и размеров, покрьтой и не покрьтой оболочкой. Веществами, которье могут с Мспользоваться для покрьїтия, являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид о титана, тальк, подслащдивающие агенть и красители.
Фармацевтические композиции данного изобретения полезньії для терапевтического и профилактического применения в лечении заболеваний кальциевого или фосфатного метаболизма и связанньх с ними заболеваний. Зти заболевания можно подразделить на две категории: со зо 1. Аномальнье (зктопические) отложения солей кальция, главньм образом, фосфата кальция, патологическое отверждение тканей и костнье мальформации. і, 2. Состояния, которне улучшаются с уменьшением костной резорбции. Снижение костной резорбциий должно (КМ улучшать баланс между резорбцией и образованием, уменьшать остеопороз или приводить к нарастанию кости.
Снижение костной резорбции также может смягчить боль, связанную с остеолитическим поражением и снижать - з5 частоту и/или увеличение зтих поражений. «г
Зти заболевания включают остеопороз (в том числе зстрогенную недостаточность, иммобилизацию, глюкокортикоид - индуцированньй или старческий), остеодистрофию, болезнь Педжета, туозіїїз оззіїсапв, болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастатическую опухоль кости, перидонтальное заболевание, желчнокаменную болезнь, почечнокаменную болезнь, мочекаменную болезнь, уролит, уплотнение « о артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию. в с Повьішение костной резорбции может сопровождаться патологически вьісокими концентрациями кальция и
Й фосфатов в плазме, которье могут бьіть сниженьі при применений фармацевтических композиций данного и?» изобретения.
Помещеннье ниже примерь!ї приведеньі! для иллюстрации данного изобретения без ограничения обьема и духа данного изобретения. їх Пример 1 з з - о
Не
ГФ) Активньій ингредиент (зквивалент 2,5мг безводной свободной кислотьі на таблетку) смешивают с
Ге микрокристаллической целлюлозой МЕ и безводной лактозой МЕ мешалкой с большими сдвиговьіми усилиями в течение З минут. К зтой смеси добавляют грануширующий растворитель (550мл водьї) и перемешивают смесь в бр Течение двух минут. Влажную массу сушат в сушилке с псевдоожиженньм слоем при температуре на входе 50"С. Вьісушенньй продукт, затем дробят с применением дробилки марки РІТАРАТКІСК .) (дробилка молоткового типа) для получения мелких гранул. После измельчения к смеси добавляют натрийкроскармелозу
МЕ типа А (дезинтегрирующее вещество) и смешивают их в ленточно-винтовом смесителе в течение 5 минут. К зтой смеси через сито размером Ябомеш добавляют стеарат магния - неосязаемьй порошок МЕ (смазьвающее в5 вещество) и смешивают в течение еще 4 минут. Смесь, содержащую смазьвающее вещество и грануль,, прессуют для получения таблеток, содержащих 2,5мг активного ингредиента.
Пример 2 ; о
Таблетки изготавливаются по методике, приведенной в примере 1.
Пример З й 2
Таблетки изготавливают по методике примера 1. с 29 В приведенном вьіше описаний представленьі принципь! данного изобретения с иллюстрирующими данноеє (У изобретение примерами, но необходимо учитьвать, что область данного изобретения охватьвает все возможнье изменения, приспособления, модификации, исключения и дополнения методик и протоколов, приведенньмх в описаний и в формуле данного изобретения. со со
Claims (1)
- Формула винаходу ча1. Способ получения таблетки, содержащей активньй ингредиент, вьібранньй из группьії, включающей: «І 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, М-метил-4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 3о -бисфосфоновую кислоту, 4-(М,М-диметиламино)-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую З кислоту, З-амино-1-гидроксипропилиден-1, 1 -бисфосфоновую кислоту, 3-(М,М-диметиламино)-1 -гидроксипропилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, « 1-гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З 50 1-гидрокси-2-ІЗ-пиридил|зтилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая с кислота)пиперидин или их фармацевтически приемлемьге соли, которьій включает следующие стадии: з» (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления водьі, и (4) прессование смеси вьісушенньїх гранул в желаемую таблетированную форму. шк 2. Способ по пункту 1, в котором активньм ингредиентом является 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 «» -бисфосфоновая кислота.З. Способ по пункту 1, в котором активньм ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли і 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть. Ге) 20 4. Способ получения таблетки, содержащей активньй ингредиент, вьібранньй из группьії, включающей: 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту; с» М-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(М,М-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 29 3-(М,М-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, ГФ) 1-гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-ІЗ-пиридил|зтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая о кислота)пиперидин или их фармацевтически пригмлемье соли, включающий: (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение времени от З до 25 60 минут, используя смеситель планетарного типа или гранулятор с большими сдвиговьіми усилиями, (2) мокрое гранулированиег порошкообразной смеси добавлением водьі при перемешиваниий в течение времени от 2 до 30 минут, с получением гранул, (3) сушку гранул для удаления водь нагреть!м воздухом в течение времени от 10 минут до 24 часов, (4) измельчение вьісушенньх гранул для получения гранул одного размера, бо (5) добавление дезинтегрирующего агента и перемешивание его с вниісушенньіми измельченньмми частицами в течение времени от 2 .до 30 минут, (6) добавление к смеси, содержащей дезинтегрирующий агент, смазьвающего агента и перемешивание в течение времени от ЗО секунд до 20 минут, и (7) прессование вьісушенньїхх гранул в желаемую таблетированную форму.5. Способ по пункту 4, в котором активнь!м ингредиентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.б. Способ по пункту 4, в котором активньм ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амнно-1-підроксибутилпден-1,1-бисфосфоновой кислоти. 70 7. Способ по пункту 4, в котором разбавители вьібирают из огруппь, включающей лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, маннит, порошкообразную целлюлозу и преджелатинированньй крахмал.8. Способ по пункту 7, в котором разбавителями являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза.9. Способ по пункту 8, в котором лактоза представляет собой лактозу МЕ безводную, и /5 Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Амісе! РНІОЇ.10. Способ по пункту 4, в котором дезинтегрирующий агент вьбирают из группьї, включающей модифицированньй крахмал, модифицированньій полимер целлюлозьї и натрийкроскармелозу или их смесь.11. Способ по пункту 10, в котором дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармелоза.12. Способ по пункту 11, в котором дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармелоза МЕ типа А.13. Способ по пункту 4, в котором смазьвающее вещество вьібирают из группьї, включающей стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, натрийдодецилсульфонат, натрийолеатсульфонат, натрийлаурат, смешанньій со стеаратами и тальком, и натрийстеарилфумарат.14. Способ по пункту 13, в котором смазьвающим веществом является стеарат магния. сч15. Способ по пункту 4, которьій включаєт следующие стадии: (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-І-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, і) микрокристаллической целлюлозьі и лактозьі в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями в течение времени от З до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси добавлением водьі при перемешиваний в течение (У зо периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями, і, (3) сушка гранул для удаления водь нагретьм воздухом в течение времени от 10 минут до 1 часа всушилке М с псевдоожиженньм слоем или в течение времени от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа, (4 измельчение вьісушенньїх гранул для получения гранул одного размера, используя дробилку - З5 Молоткового типа, «г (5) добавление дезинтегрирующего агента - натрийкроскармелозь! МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение времени от З до 8 минут, (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и смешение в ленточно-винтовом или планетарном смесителе в « течение времени от З до 8 минут, з с (7) прессование смеси гранул, обработанньїх смазьівающим веществом, в таблетки нужной формьї, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток. ;» 16. Способ по пункту 4, которьій включаєт следующие стадии: (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-І-гидроксибу-тилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, Микрокристаллической целлюлозь и лактозь! в планетарном грануляторе в течение времени от 10 до 25 минут, ї5» (2) мокрое гранулированиег порошкообразной смеси добавлением водьі при перемешиваниий в течение периода, составляющего от З до 10 минут, для получения гранул с помощью планетарного гранулятора, о (3) сушка гранул для удаления водь нагретьім воздухом в течение времени от 10 минут до 1 часа в сушилке -І с псевдоожиженньм слоем или в течение времени от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа, (4) измельчение вьісушенньїх гранул для получения гранул одного размера с использованием дробилки о молоткового типа, сю (5) добавление дезинтегрирующего агента - натрийкроскармелозь! МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение времени от З до 8 минут, (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и смешение в ленточно-винтовом смесителе или в планетарном грануляторе в течение времени от З до 8 минут, (Ф, (7) прессование смеси, содержащей смазьівающее вещество и грануль, в таблетки нужной формьі, и ка (8) отделение от пьіли и хранение таблеток.17. Способ по пункту 4, которьій включаєт следующие стадии: во (1) ополучение порошкообразной смеси 4-амино-1-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, микрокристаллической целлюлозь Амісе! РНІ1О1 и лактозьі! в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями в течение времени от З до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси путем добавления водьі при перемешиваний в течение периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговьми 65 Уусилиями, (3) сушка гранул для удаления водь! с использованием нагретого воздуха в течение времени от 10 минут до1 часа в сушилке с псевдоожиженньм слоем, (4) измельчение вьісушенньх гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение ее с Вьісушенньми измельченньіми частицами в течение времени от З до 8 минут, (6) добавление смазьнвающего агента - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, смешение в ленточно-винтовом смесителе в течение времени от З до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток. 70 18. Твердая дозированная форма, содержащая активньй ингредиент, вьібранньй из группьії, включающей: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, М-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(М,М-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 3-(М,М-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1 -гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-ІЗ-пиридил|зтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота) пиперидин или их фармацевтически приемлемье соли, где дозированную форму получают способом по пункту 1.19. Твердая дозированная форма по пункту 18, в которой активньм ингредиентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.20. Твердая дозированная форма по пункту 18, в которой активньмм ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-І-гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновой кислоть.21. Твердая дозированная форма по п. 18 в форме таблетки. сч0. й й й 0. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (зе) (зе) ча « « -с . и? щ» щ» -І (95) сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23690494A | 1994-04-29 | 1994-04-29 | |
| PCT/US1995/004965 WO1995029679A1 (en) | 1994-04-29 | 1995-04-24 | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44733C2 true UA44733C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=22891482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96104062A UA44733C2 (uk) | 1994-04-29 | 1995-04-24 | Спосіб одержання таблетки, що містить похідне бісфосфонової кислоти, вологим гранулюванням (варіанти) та тверда дозована форма |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0756484B1 (uk) |
| JP (1) | JP3838658B2 (uk) |
| KR (1) | KR100390719B1 (uk) |
| CN (2) | CN1147202A (uk) |
| AT (1) | ATE225661T1 (uk) |
| AU (1) | AU694217C (uk) |
| BG (1) | BG62878B1 (uk) |
| CA (1) | CA2188567C (uk) |
| CO (1) | CO4560546A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291574B6 (uk) |
| DE (1) | DE69528525T2 (uk) |
| DK (1) | DK0756484T3 (uk) |
| ES (1) | ES2183873T3 (uk) |
| FI (1) | FI118206B (uk) |
| HK (1) | HK1009246A1 (uk) |
| HR (1) | HRP950261B1 (uk) |
| HU (1) | HUT76297A (uk) |
| IL (1) | IL113465A (uk) |
| LV (1) | LV13114B (uk) |
| MX (1) | MX9605222A (uk) |
| MY (1) | MY120491A (uk) |
| NO (1) | NO964567L (uk) |
| NZ (1) | NZ284719A (uk) |
| PL (1) | PL316987A1 (uk) |
| PT (1) | PT756484E (uk) |
| RU (1) | RU2149003C1 (uk) |
| SA (1) | SA95160013B1 (uk) |
| SK (1) | SK283785B6 (uk) |
| TW (1) | TW390813B (uk) |
| UA (1) | UA44733C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995029679A1 (uk) |
| YU (1) | YU49458B (uk) |
| ZA (1) | ZA953437B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| KR100400053B1 (ko) * | 1997-06-11 | 2003-09-29 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 |
| IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MXPA04009586A (es) | 2002-05-10 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis. |
| SI1596870T2 (sl) † | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| MXPA06000363A (es) * | 2003-07-11 | 2006-03-28 | Hoffmann La Roche | Forma de dosificacion oral de mesilato de saquinavir. |
| EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| KR102622198B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-01-09 | 한미약품 주식회사 | 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법 |
| CN112972400A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-18 | 华侨大学 | 可快速崩解的米诺膦酸颗粒及制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| TW237386B (uk) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| SE501389C2 (sv) * | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
-
1995
- 1995-04-21 TW TW084103960A patent/TW390813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 IL IL11346595A patent/IL113465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 MX MX9605222A patent/MX9605222A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 PT PT95917120T patent/PT756484E/pt unknown
- 1995-04-24 AU AU23939/95A patent/AU694217C/en not_active Ceased
- 1995-04-24 RU RU96120154A patent/RU2149003C1/ru active
- 1995-04-24 JP JP52830795A patent/JP3838658B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 AT AT95917120T patent/ATE225661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CN95192826A patent/CN1147202A/zh active Pending
- 1995-04-24 CA CA002188567A patent/CA2188567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 CZ CZ19963152A patent/CZ291574B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 SK SK1390-96A patent/SK283785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 PL PL95316987A patent/PL316987A1/xx unknown
- 1995-04-24 UA UA96104062A patent/UA44733C2/uk unknown
- 1995-04-24 KR KR1019960705995A patent/KR100390719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 EP EP95917120A patent/EP0756484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 DE DE69528525T patent/DE69528525T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 DK DK95917120T patent/DK0756484T3/da active
- 1995-04-24 HU HU9602986A patent/HUT76297A/hu unknown
- 1995-04-24 ES ES95917120T patent/ES2183873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 WO PCT/US1995/004965 patent/WO1995029679A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-24 NZ NZ284719A patent/NZ284719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CN CNA2005100894927A patent/CN1781489A/zh active Pending
- 1995-04-26 MY MYPI95001074A patent/MY120491A/en unknown
- 1995-04-27 CO CO95017550A patent/CO4560546A1/es unknown
- 1995-04-28 YU YU27395A patent/YU49458B/sh unknown
- 1995-04-28 ZA ZA953437A patent/ZA953437B/xx unknown
- 1995-04-28 HR HR950261A patent/HRP950261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 SA SA95160013A patent/SA95160013B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-16 BG BG100911A patent/BG62878B1/bg unknown
- 1996-10-25 FI FI964315A patent/FI118206B/fi active IP Right Grant
- 1996-10-28 NO NO964567A patent/NO964567L/no unknown
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109861A patent/HK1009246A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-08 LV LVP-03-109A patent/LV13114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44733C2 (uk) | Спосіб одержання таблетки, що містить похідне бісфосфонової кислоти, вологим гранулюванням (варіанти) та тверда дозована форма | |
| RU2148405C1 (ru) | Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция | |
| JPH0148884B2 (uk) | ||
| RU96120154A (ru) | Композиция бисфосфоновых кислот для мокрого гранулирования | |
| US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| ES2314358T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de alendronato sodico trihidratado y procedimiento para la preparacion de las mismas. | |
| HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |