HU211497A9 - Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211497A9 HU211497A9 HU9200142P HU9200142P HU211497A9 HU 211497 A9 HU211497 A9 HU 211497A9 HU 9200142 P HU9200142 P HU 9200142P HU 9200142 P HU9200142 P HU 9200142P HU 211497 A9 HU211497 A9 HU 211497A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- bisphosphonic acid
- amino
- hydroxybutylidene
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 title description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 title description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 18
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- -1 N, N-dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical group [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000011086 ureterolithiasis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A gyógyszeripar különböző módszereket alkalmaz gyógyszerészeti hatóanyagok tabletta készítmény formájában történő előállításához. Az egyik legelterjedtebb módszer ezek közül a nedves granulálás.
Ismert, hogy több bisz-foszfonsav-származék használható csontreszorpcióval kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére. A vegyűletek jellemző példái a következő dokumentumokban találhatók: USP
962 432, USP 4 054 598, USP 4 267 108, USP
327 039, USP 4 621 077, USP 4 624 947, USP 4 746 654, USP 4 922 077 és a 0 252 504. számon közzétett európai szabadalmi leírás. A bisz-foszfonsavak tablettává alakítására szolgáló hagyományos eljárások azonban súlyos nehézségeket vetnek fel.
Például a bázisos nitrogéntartalmú csoportot tartalmazó bisz-foszfonsavak kölcsönhatásba léphetnek a szokásos készítményekben szereplő laktózzal, ami elszíneződéshez, instabilitáshoz és hatáscsökkenéshez vezet. A hatóanyag ilyen lebomlása különösen kifejezett víz és/vagy magas hőmérséklet jelenlétében. Feltételezések szerint ez az inkompatibilitás főként az ún. Maillard (vagy barnulási) reakció eredménye, amelynek során a bisz-foszfonsavban lévő szabad aminocsoport a cukor (például laktóz) glikozidos hidroxilcsoportjával reagál, és ez óhatatlanul barna színű bomlástermékek képződéséhez vezet. Bár ez a probléma elkerülhető, ha kihagyják a laktózt. a laktóz, mint inért hígítószer alkalmazása általában mégis kívánatos.
A találmány ezt a problémát oldja meg. oly módon, hogy olyan tabletta készítményt és az ezen készítmény előállítására szolgáló eljárást hoz létre, amely a készítményben lévő bisz-foszfonsav és a laktóz közötti kölcsönhatást kiküszöböli. Ezenkívül a találmány egy eljárástechnikai előnnyel is szolgál, mivel a találmányhoz a komponenseket csak össze kell keverni granulálás vagy a préselés előtti vízhozzáadás nélkül.
A találmány tárgya egyrészt eljárás bisz-foszfönsav-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására közvetlenül préselhető (szárazon kevert) tabletta összetétellel. Az eljárás során bisz-foszfonsav keveréket és minimális mennyiségű egyéb eljárási segédanyagokat alkalmazunk, vizet nem adagolunk. A tabletta készítményt úgy állítjuk elő, hogy a készítmény komponenseit összekeverjük hidratálás nélkül (vagyis a keverékhez vizet nem adagolunk), majd a keverékei közvetlenül préseljük.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás hatóanyagként bisz-foszfonsavat tartalmazó tabletta előállítására, amelynek során elegyet állítunk elő, oly módon, hogy a hatóanyagot hígítószerrel, száraz kötőanyaggal, szétesést elősegítő szerrel, és adott esetben egy vagy több további komponenssel, amely lehet préselési segédanyag, ízesítőanyag, ízjavító anyag, édesítőszer, konzerválószer: összekeverjük, a keverékhez kenőanyagot adagolunk és a kapott síkosított keveréket a kívánt tabletta formába préseljük.
Az ismertetett eljárás alkalmazható szilárd adagolási formák, főként tabletták előállítására, amelyeket a gyógyászatban lehet alkalmazni.
Az előnyös hígítószerek közül megemlítjük a laktózt. Főként a vízmentes laktóz előnyös az eljárás áramlási paraméterei szempontjából, bár a hidratált, gyorsan folyó laktóz is használható.
A száraz kötőanyagok közül előnyös a cellulóz. Különösen előnyös a mikrokristályos cellulóz. A mikrokristályos cellulóz kereskedelmi forgalomban az FMC Corporation termékeként Avicel néven kapható.
A szétesést elősegítő szer lehet valamely módosított keményítő vagy módosított cellulóz polimer, előnyös a kroszkarmellóz-nátrium. A kroszkarmellóz-nátrium NF A típus kereskedelmi forgalomban az Ac-di-sol néven kapható.
A kenőanyagok közül előnyös például a magnézium-sztearát.
A találmány szerint hatóanyagként alkalmazható bisz-foszfonsav-származékok közül példaként a következőket említjük:
4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,
N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,
4-(N.N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav,
3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,
3- (N,N-di metil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1bisz-foszfonsav.
l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén1.1- bisz-foszfonsav,
-hidroxi-2-[3-piridil]etilidén-1,1 -bisz-foszfonsav, és
4- (hidroxi-metilén-1,1 -bisz-foszfonsav)-piperidin.
Ugyancsak alkalmazhatók az említett vegyűletek gyógyászatilag megfelelő sói.
A bisz-foszfonsavak előállítására szolgáló eljárások ismertek, lásd például USP 3 962 432, USP 4 954 598, USP 4 267 108. USP 4 327 039. USP 4 407 761, USP 4 621 077. USP 4 624 947, USP 4 746 654, USP 4 922 077, és a 0 252 504 számon közzétett európai szabadalmi leírás. Konkrétan a 4-amino-1-hidroxi-butilidén-l.l-bisz-foszfonsav és a 4-amino-1-hidroxi-butilidén-l.I-bisz-foszfonsav mononátriumsó trihidrát előállítására szolgáló eljárások sorrendben a 4 407 761. illetve 4 922 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.
A bisz-foszfonsav-származék gyógyászatilag alkalmazható sói ugyancsak felhasználhatók a találmány szerint. A bisz-foszfonsavak bázisos sói közül példaként megemlítjük az ammóniumsókat, az alkálifémsókat, így a kálium- és nátriumsókat (beleértve a mono-, di- és trinátriumsókat). különösen előnyösek a nátriumsók, továbbá az alkáliföldfémsókat, például a kalciumés magnéziumsókat, a szerves bázisokkal alkotott sókat, például a diciklohexil-aminsókat, az N-metil-Dglükaminsókat, és az aminosavakkal, például az argininnel, lizinnel és hasonlókkal alkotott sókat. Előnyösek a nem toxikus biológiailag elfogadható sók. Ezek a sók ismert el járásokkal állíthatók elő, lásd például USP 4 922 077. számú szabadalmi leírás.
Találmányunk értelmében a bisz-foszfonsav-származékok közül előnyös a 4-amino-1-hidroxi-butilidén1.1- bisz-foszlonsav. Még előnyösebb, ha a bisz-fosz2
HU 211 497 A9 fonsav a 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav nátriumsója, különösen előnyösen 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-bisz-foszfonsav mononátriumsója trihidrátja.
A találmány vonatkozik az ismertetett eljárással előállított, bisz-foszfonsavat tartalmazó közvetlenül préselt gyógyszerkészítményre, például tablettára is. Általában az ilyen készítmény hatóanyagként kb. 0,540 tömeg% bisz-foszfonsavat és kb. 60-99,5 tömeg% segédanyagot tartalmaz víz hozzáadása nélkül. Közelebbről a segédanyagok a következők: hígítószer, száraz kötőanyag, szétesést elősegítő szer és kenőanyag. Az előnyös segédanyagok közül megemlítjük a vízmentes laktózt vagy a hidratált, gyorsan folyó laktózt; a mikrokristályos cellulózt, a kroszkarmellóz-nátriumot és a magnézium-sztearátot.
Az előnyös gyógyszerkészítmények hatóanyagként kb. 0,5-40 tömeg% bisz-foszfonsavat, valamint kb. 10-80 tömeg% vízmentes laktózt vagy hidratált, gyorsan folyó laktózt; kb. 5-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt; kb. 0,5-10 tömeg% kroszkarmellóznátriumot és kb. 0.1-5 tömeg?? magnézium-sztearátot tartalmaznak.
Az előnyös gyógyszerkészítmények általában tabletta alakúak. A tabletta lehet például 50 mg-1,0 g nettó tömegű, előnyösen 100-500 mg nettó tömegű, különösen előnyösen 200-300 mg nettó tömegű.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül különösen előnyösek azok, amelyek kb. 0,5-25 tömeggé bisz-foszfonsav-származékot tartalmaznak a következők közül: 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav és 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1.1-biszfoszfonsav mononátriumsó-trihidrát; tartalmaznak továbbá kb. 30-70 tömeg% vízmentes laktózt vagy hidratált. gyorsan folyó laktózt; kb. 30-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt; kb. 0,5-5 tömeg% kroszkarmellóznátriumot és kb. 0.1-2 tömeg% magnézium-sztearátot.
Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek kb. 1-25 tömeg% hatóanyagot, kb. 4060 tömeg?7? vízmentes laktózt, kb. 35-45 tömeg% mikrokristályos cellulózt, kb. 0,5-2 tömeg% kroszkarmellóz-nátriumot és kb. 0,1-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak. A kereskedelmi elterjesztésre szánt előnyös gyógyszerkészítmények közül a következőket említjük:
2,5 mg hatóképességű szabad savat tartalmazó tabletták:
kb. 1,63 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav-mononátriumsó-trihidrát; kb. 56,87 tömegár vízmentes laktóz; kb. 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; kb. 1 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium és kb. 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
mg hatóképességű szabad savat tartalmazó tabletták: kb. 3,25 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav-mononátriumsó-trihidrát; kb. 55,25 tömegé vízmentes laktóz; kb. 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; kb. 1 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium és kb. 0.5 tömeg% magnézium-sztearát.
mg hatóképességű szabad savat tartalmazó tabletták:
kb. 16,4 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav-mononátriumsó-trihidrát; kb. 42,1 tömegbe vízmentes laktóz; kb. 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; kb. 1 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium és kb. 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
mg hatóképességű szabad savat tartalmazó tabletták:
kb. 21,8 tömeg% 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav-mononátriumsó-trihidrát; kb. 36,7 tömeg% vízmentes laktóz; kb. 40 tömeg% mikrokristályos cellulóz; kb. 1 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium és kb. 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
A találmány szerinti tabletta alakú gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak egy vagy több további formálási segédanyagot, amely a gyógyszerészeti formálásnál ismert rendkívül sokféle vivóanyag közül választható. A tabletta kívánt tulajdonságai függvényében bármely számú komponens választható önmagában vagy kombinációban a tabletta készítmények előállításánál ismert tulajdonságaik szerint. Az ilyen komponensek közül példaként megemlítjük a hígítószereket, a préselési segédanyagokat, szétesést elősegítő szereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, ízesítőanyagokat, ízjavítókat, édesítőszereket és a konzerválószereket.
Leírásunkban a tabletta kifejezésen préselt gyógyszerészeti adagolási készítményeket értünk, amelyek lehetnek tetszés szerinti alakúak és méretűek, lehetnek bevonattal ellátottak vagy bevonat nélküliek. A bevonatként alkalmazható anyagok közül példaként megemlítjük a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a hidroxi-propil-cellulózt, a titán-oxidot, a talkumot, az ízesítőszereket és a színezékeket.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a kalcium vagy foszfát metabolizmus rendellenességeinek és az ezzel kapcsolatos betegségeknek a terápiás célú vagy profilaktikus célú kezelésére használhatók. Ezeket a betegségeket két csoportba oszthatjuk:
1) Kalciumsók, főként kalcium-foszfát abnormális (ektópiás) lerakódásai, szövetek patológikus keményedése és csontdeformálódások.
2) Olyan kondíciók, amelyek számára a csontreszorpció csökkenése előnyös lehet. A csontreszorpció csökkenése javíthatja a reszorpció és a képződés közötti egyensúlyt, csökkenti a csontveszteséget vagy csontnövekedést eredményez. A csontreszorpció csökkenése enyhítheti az oszteolitikus bántalmakkal kapcsolatos fájdalmakat és csökkentheti az ilyen bántalmak megjelenését és/vagy növekedését.
Ezek a betegségek a következők: oszteoporózis (beleértve az ösztrogénhiányt, a glükokortikoid által kiváltott és az öregséggel kapcsolatos nehéz mozgást), a csontképzési zavar, a Paget-betegség, csontképződéssel kapcsolatos izomgyulladás, Bechterew-kór, rosszindulatú hiperkalcémia, áttételes csontbetegségek, peridontális betegség, epekőbetegség, vesekőbetegség, uréterkő-betegség, hólyagkő, az erek megkeményedése (szklerózis), ízületi gyulladás, bursitis, ideggyulladás és tetánia.
A megnövekedett csontreszorpciót patologikusán magas kalcium és foszfát koncentrációk kísérhetik a
HU 211 497 A9 plazmában, ezek enyhíthetők a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazásával.
A következő példákat a találmány illusztrálása céljából adjuk meg, ezek nem szolgálhatnak a találmány oltalmi körének vagy szellemének korlátozására.
1. példa
Eljárás 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-bisz-foszfonsav tartalmú 5 mg-os tabletták előállítására
| Komponensek | Tablettánként | 4000 tablettánként |
| hatóanyag (mononátriumsó- trihidrát) | 6,55 mg | 26,2 g |
| vízmentes laktóz NF | 110,45 mg | 441,8 g |
| NF mikrokristályos cellulóz | 80,0 mg | 320,0 g |
| NF magnéziumsztearát tapinthatatlan por | 1,00 mg | 4,0 g |
| kroszkarmellóznátrium NF A típus | 2,00 mg | 8,0 g |
A hatóanyagot (amely tablettánként 5 mg vízmentes szabad savval egyenértékű) az NF szerinti mikrokristályos cellulóz egyharmad részével és az NF szerinti vízmentes laktóz felével szalagkeverőben 5 percig 20 ford/perc sebességgel előkeverjük. Az előkeverékhez hozzáadjuk az NF szerinti mikrokristályos cellulóz fennmaradó kétharmad részét és az NF szerinti vízmentes laktóz másik felét. Az elegyet 10 percig 20 ford/perc sebességgel keverjük. Ekkor az összekevert porhoz hozzáadjuk a kroszkarmellóz-nátriumot és a keveréket tovább keverjük 5 percig 20 ford/perc sebességgel. Végül a keverékhez hozzáadjuk a magnéziumsztearátot oly módon, hogy azt 90 mesh lyukátmérőjű szitán engedjük át. és a keveréket további 5 percig keverjük 20 ford/perc sebességgel. A síkosított keveréket préseljük, és így 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő.
2. példa
Eljárás 25 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,lbisz-foszfonsavat tartalmazó tabletták előállítására
| Komponensek | Tablettánként | 4000 tablettánként |
| hatóanyag (mononátriumsó- trihidrát) | 32,75 mg | 131,Og |
| vízmentes laktóz NF | 84,25 mg | 337,0 g |
| NF mikrokristályos cellulóz | 80,0 mg | 320,0 g |
| NF magnéziumsztearát tapinthatatlan por | 1.00 mg | 4,0 g |
| kroszkarmellóz- nátrium | 2,00 mg | 8,0 g |
NF-A típus
A tablettákat lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
3. példa
Eljárás 50 mg 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,lbisz-foszfonsavat tartalmazó tabletták előállítására
| Komponensek | Tablettánként | 4000 tablettánként |
| hatóanyag (mononátriumsó- trihidrát) | 65,55 mg | 163,75 g |
| vízmentes laktóz NF | 110,0 mg | 275,0 g |
| NF mikrokristályos cellulóz | 120,0 mg | 300,0 g |
| NF magnéziumsztearát tapinthatatlan por | 1,5 mg | 3,75 g |
| kroszkarmellóz- nátrium NF-A típus | 3.00 mg | 7,5 g |
A tablettákat lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4. példa
Stabilitásvizsgálatok
Tablettákat készítünk a hatóanyagból (amely 5 mg vízmentes szabad 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavnak felel meg tablettánként) különböző körülmények között, különböző vivőanyagokkal. Ezeket a tablettákat nyitott edény körülmények között 40 °C-on 75% relatív nedvességtartalomnál stabilitási vizsgálatoknak vetjük alá. A következő megfigyeléseket tettük:
1) A tabletta 2 héten belül elszínezödik azoknál a készítményeknél, amelyeket nedves granulálással állítottunk elő és amelyek vízmentes laktózt tartalmaznak.
2) A tabletta elszíneződés 4 héten belül figyelhető meg azoknál a készítményeknél, amelyeket nedves granulálással állítottunk elő, és amelyek hidratált laktózt tartalmaznak.
3) Négy hét után sem figyelhető meg a tabletta elszíneződése azon készítmény esetén, amelyeket közvetlenül préseléssel (száraz keverékből) állítottunk elő. A hatóanyag meghatározásával igazolható, hogy a hatásképesség nem csökken ezen idő alatt és bomlástermékek sem keletkeznek.
Bár leírásunk a találmány elveit ismerteti és illusztrációs célból példákat is szerepeltet, magától értetődik, hogy a találmány gyakorlatba vétele magában foglalja az itt ismertetett eljárások és jegyzőkönyvek valamennyi alkalmi változtatását, adaptálását, módosítását, törlését vagy kiegészítését, amelyek a következő igényponíok és ekvivalenseik oltalmi körén belül vannak.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerkészítmény, amely kb. 0,5-40 tömegé egy, a következők közül választott hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját:HU 211 497 A94-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,4-(N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bi sz-foszfonsav,3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,3- (N,N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-propilidén-1,1bisz-foszfonsav, l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén1,1 -bisz-foszfonsav,1 -hidroxi-2-[ 3-piridil Jetilidén-1,1 -bisz-foszfonsav, és4- (hidroxi-metilén-1,1 -bisz-foszfonsav)-piperidin, és kb. 60-99,5 tömeg% lényegében a következőkből álló vivőanyagot tartalmaz: vízmentes laktóz, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát.
- 2. Gyógyszerkészítmény, amely kb. 0,5^40 tömegé egy a következők közül választott hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját:4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,N-metil-4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,4-(N.N-dimetil-amino)-1 -hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav,
- 3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -bisz-foszfonsav,3-(N,N-dimetil-amino)-1-hidroxi-propilidén-1,1bisz-foszfonsav.l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propilidén1.1-bisz-foszfonsav.1 -hidroxi-2-[3-piridil]etilidén-1,1 -bisz-foszfonsav, és
- 4-(hidroxi-metilén-l,l-bisz-foszfonsav)-piperidin, és kb. 10-80 tömeg% vízmentes laktózt kb. 5-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt; kb. 0,5-10 tömeg% kroszkarmellóz-nátriumot; és kb. 0,1-5 tömeg% magnézi um-sztearátot tartalmaz.3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely kb. 0,5-25 tömeg% hatóanyagot, kb. 30-70 tömegbe vízmentes laktózt, kb. 30-50 tömeg% mikrokristályos cellulózt, kb. 0,5-5 tömeg% kroszkarmellóznátriumot, és kb. 0,1-2 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.4. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatóanyag 4-amino-1-hidroxi-butilidén1,1 -bisz-foszfonsav.
- 5. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hatóanyag 4-amino-l-hidroxi-butilidén-1,1bisz-foszfonsav mononátriumsó-trihidrát.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely kb. 1-25 tömeg% hatóanyagot, 4-amino-1-hidroxi-butilidén- 1,1 -bisz-foszfonsav mononátriumsó-trihidrátot, kb. 40-60 tömeg% vízmentes laktózt, kb. 3545 tömeg% mikrokristályos cellulózt, kb. 0,5-2 tömegbe kroszkarmellóz-nátriumot és kb. 0,1-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
- 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta formában.
- 8. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta formában.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200142P HU211497A9 (hu) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200142P HU211497A9 (hu) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211497A9 true HU211497A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=10981099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200142P HU211497A9 (hu) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211497A9 (hu) |
-
1992
- 1992-12-02 HU HU9200142P patent/HU211497A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3854187B2 (ja) | ビスホスホン酸のドライミックス製剤 | |
| EP0756484B1 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| US6406714B1 (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
| HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |