KR100390719B1 - 비스포스폰산의습윤과립화제형 - Google Patents

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Abstract

비스포스폰산의 약제학적 조성물 및 이의 염의 약제학적 조성물은 습윤 과립화 정제(錠劑) 제형화에 의해 제조된다. 이러한 약제학적 조성물은 칼슘 및 인산 대사를 포함하는 장해의 치료, 골 흡수, 특히 골다공증, 페제트병(Paget's disease), 과칼슘혈증 및 전이성 골 질병을 포함하는 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 당해 조성물은 약제 자체가 결합제로서 기능하므로 결합제의 부가없이 제조될 수 있다.

Description

비스포스폰산의 습윤 과립화 제형
다양한 비스포스폰산이 골 재흡수를 포함하는 질병의 치료 및 예방에 유용한 것으로 미국 특허 제3,962,432호, 제4,054,598호, 제4,267,108호, 제4,327,039호, 제4,621,077호, 제4,624,947호, 제4,746,654호 및 제4,922,077호, 및 유럽 특허공보 제0,252,504호에 기재되어 있다. 그러나, 비스포스폰산의 정제 제형화를 위한 표준 방법에는 여러 가지 난점이 존재한다.
습윤 과립화 제형은, 물과 접촉하는 경우 팽창하거나 용해되기 시작하여 겔 형 농도를 형성하는, 이른바 결합제라 불리우는 제제를 함유할 필요가 있다. 종래에는 습윤 과립화 제형의 결합제로서 전분, 전분 페이스트, 젤라틴 및 셀룰로즈류[예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리딘]가 사용되었다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed, (Mack Publishing Company: Esston, PA,1990), pp.1635-36]. 미세결정질 셀룰로즈[예: 아비셀(Avicel) PH101]가 건식 과립화 제형에 의해 제조되는 조성물에 있어서의 결합제 또는 압축조제로서 사용될 수 있으나 이는 습윤화시 결합 특성의 손실이 크므로 기본적으로 습윤 과립화 제형에서 벌킹제(bulking agent)로서 작용한다.
습윤 과립화 공정은 분말의 응집괴 형성을 조력한다. 응집괴를 "과립"이라 한다. 본 발명은 정제 제형이 결합제를 함유하지 않는 비스포스폰산의 습윤 과립화 제형 및 이의 제조방법을 제공한다. 대신에 약제 자체가 결합제로서 작용한다. 별도의 결합제가 존재하지 않는 경우, 제형을 보다 단순화하고 용해도중 결합제가 가질 수 있는 악영향을 최소화한다. 결합제의 제거는 또한 제형의 최적화 및 특성화를 단순화한다.
제약 공업 분야의 정제(錠劑) 제형화에 있어서, 약제학적 제제를 배합하기 위한 다양한 방법이 사용되고 있다. 특히 습윤 과립화는 가장 지배적인 방법 중의 하나이다. 습윤 과립화에 의해 제조되는 정제는 일반적으로 정제를 상호 유지시키기 위해 결합제의 첨가가 요구된다.
본 발명은 습윤 과립화 제형에 의한 비스포스폰산의 약제학적 조성물의 제조방법을 발명의 제1 양태로 한다. 본 발명의 방법은 결합제의 부가 없이 비스포스폰산과 최소량의 다른 가공 조제의 블렌드를 사용한다. 이러한 정제 제형은 희석제와 활성 성분의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 분말상 블렌드를 물로 습윤 과립화시켜 과립을 형성하는 단계(2), 과립을 건조시켜 수분을 제거하는 단계(3) 및 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(4)로 제조한다.
정제의 형태는 제한되지 않는다.
보다 특히 본 발명의 양태는, 예를 들어, 차동 제립기(planetary granulator) 또는 고전단 제립기와 같은 혼합기를 사용하여 3 내지 25분 동안 희석제와 활성 성분의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 2 내지 30분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시켜 과립을 형성하는 단계(2), 건조기[유동 상(fluid bed) 또는 트레이 형태(tray type)] 속에서 10분 내지 24시간 동안 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 2 내지 30분 동안 붕해제를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 붕해제를 함유하는 혼합물에 30초 내지 20분 동안 윤활제를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(6) 및 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7)를 포함하는, 활성 성분으로서 비스포스폰산을 함유하는 정제의 제조방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 방법은 혼합기로서 고전단 제립기를 사용하고, 고전단 제립기를 사용하여 3 내지 5분 동안 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 미세결정질 셀룰로즈(예: 아비셀 PH101) 및 락토즈의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 3 내지 5분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시킨 다음 고전단 제립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계(2), 유동 상으로 10분 내지 1시간 동안 또는 트레이 건조기 속에서 12 내지 24시간 동안, 바람직하게는 유동 상으로 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 해머형 연마기를 사용하여 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 3 내지 8분 동안 붕해제 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A 붕해제를 함유하는 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 가하고 이를 리본형 블렌더(ribbon blender)또는 차동 혼합기를 사용하여 3 내지 8분 동안 블렌딩하는 단계(6), 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7) 및 정제로부터 분진을 제거하고 이를 저장하는 단계(8)를 포함한다.
또다른 특히 바람직한 방법은 혼합기로서 차동 제립기를 사용하고, 차동 제립기를 사용하여 10 내지 25분 동안 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 미세결정질 셀룰로즈(예: 아비셀 PH101) 및 락토즈의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 3 내지 10분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시킨 다음 차동 제립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계(2), 유동 상으로 10분 내지 1시간 동안 또는 트레이 건조기 속에서 12 내지 24시간 동안, 바람직하게는 유동 상으로 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 해머형 연마기를 사용하여 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 3 내지 8분 동안 붕해제 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A 붕해제를 함유하는 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 가하고 이를 리본형 블렌더 또는 차동 제립기를 사용하여 3 내지 8분 동안 블렌딩하는 단계(6), 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7) 및 정제로부터 분진을 제거하고 정제를 저장하는 단계(8)를 포함한다.
본 발명의 또다른 더욱 특히 바람직한 방법은 혼합기로서 고전단 제립기를 사용하고, 고전단 제립기를 사용하여 3 내지 5분 동안 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 미세결정질 셀룰로즈(예: 아비셀 PH101) 및 락토즈의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 3 내지 5분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시킨 다음 고전단 제립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계(2), 유동 상 건조기를 사용하여 10분 내지 1시간 동안 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 해머형 연마기를 사용하여 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 3 내지 8분 동안 붕해제 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A 붕해제를 함유하는 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 가하고 이를 리본형 블렌더를 사용하여 3 내지 8분 동안 블렌딩하는 단계(6), 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7) 및 정제로부터 분진을 제거하고 정제를 보관하는 단계(8)를 포함한다.
과립화는 과립이 형성될 때까지 혼합하면서 분말상 혼합물에 물을 가하는 공정이다. 과립화 단계의 수행 시간은 2 내지 30분, 바람직하게는 2 내지 5분이다. 윤활화 단계는 혼합물에 윤활제를 가하는 공정이며, 이 단계의 수행 시간은 30초 내지 20분, 바람직하게는 3분 내지 8분이다.
상기 방법은 약제 투여를 위한 고체 투여 형태, 특히 정제의 제조에 사용될 수 있다.
바람직한 희석제는 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈, 인산칼슘(들), 만니톨, 분말화 셀룰로즈, 예비젤라틴화 전분 및 기타 적당한 희석제를 포함한다. 락토즈 및 셀룰로즈가 특히 바람직하다. 구체적으로는 미세결정질 셀룰로즈 NF, 특히 아비셀 PH101[에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)이 제조한 미세결정질 셀룰로즈의 상표명]이바람직하다.
붕해제는 몇몇 개질된 전분 또는 개질된 셀룰로즈 중합체 중의 하나일 수 있으며, 특히 크로스카멜로즈 나트륨이 바람직하다. 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A는 상표명 "Ac-di-sol"로서 시판되고 있다.
바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 계면활성제(예: 나트륨 라우릴 설페이트, 프로필렌 글리콜, 나트륨 도데칸 설포네이트, 나트륨 올리에이트 설포네이트, 스테아레이트 및 활석과 혼합된 나트륨 라우레이트, 나트륨 스테아릴 푸머레이트 및 기타 공지된 윤활제)를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 활성 성분으로서 사용가능한 비스포스폰산의 예는
(a) 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
(b) N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
(c) 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
(d) 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
(e) 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
(f) 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
(g) 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 및
(h) 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다.
비스포스폰산의 제조방법은, 예를 들어, 미국 특허 제3,962,432호,제4,054,598호, 제4,267,108호, 제4,327,039호, 제4,407,761호, 제4,621,077호, 제4,624,947호, 제4,746,654호, 제4,922,077호 및 유럽 특허공보 제0,252,504호 등의 문헌을 참조할 수 있다. 특히 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물의 제조방법은 각각 미국 특허 제4,407,761호 및 제4,922,077호를 참조할 수 있다.
비스포스폰산의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 비스포스폰산의 염기 염의 예는 암모늄염, 알칼리 금속 염[예를 들어, 칼륨 염 및 나트륨 염(일나트륨 염, 이나트륨 염 및 삼나트륨 염을 포함)이 바람직함], 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염(예: 디클로로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산과의 염(예: 아르기닌, 리신) 등을 포함한다. 무독성이고 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다, 이러한 염들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,922,077호에 기재되어 있는 방법과 같은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 바람직한 비스포스포산은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산이다. 비스포스폰산은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 나트륨 염, 특히 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물이 더욱 바람직하다.
바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 비스포스폰산 약 0.5 내지 40중량%, 무수 락토즈 또는 신속하게 유동하는 수성 락토즈 약 10 내지 80중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 5 내지 50중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 5중량%를 포함한다.
바람직한 약제학적 조성물은 일반적으로 정제 형태이다. 정제는, 예를 들어, 순중량(net weight)을 기준으로 하여, 50mg 내지 1.0g, 보다 바람직하게는 100 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 150 내지 300mg이다.
본 발명에 따르는 보다 바람직한 약제학적 조성물은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물로부터 선택된 비스포스폰산 약 0.5 내지 25중량%, 무수 락토즈 또는 신속하게 유동하는 수성 락토즈 약 30 내지 70중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 30 내지 50중량%, 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 2중량% 및 크로스카멜로즈 나트륨과 같은 붕해제 약 0.5 내지 2중량%를 포함한다.
특히 바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분 약 1 내지 25중량%, 무수 락토즈 약 40내지 60중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 35 내지 45중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 약 0.5 내지 2중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 1중량%를 포함한다. 상업적인 개발을 위해 고려되고 있는 바람직한 약제학적 조성물은 다음과 같다.
효능성(potency) 유리산 2.5mg의 정제:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 약 1.63중량%, 무수 락토즈 약 56.87중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 40중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 약 1중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량%.
효능성 유리산 5mg의 정제:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 약 3.25중량%, 무수 락토즈 약 55.25중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 40중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 약 1중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량%.
효능성 유리산 10mg의 정제:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 약 6.5중량%, 무수 락토즈 약 52.0중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 40중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 약 1중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량%.
효능성 유리산 20mg의 정제:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 약 13.0중량%, 무수 락토즈 약 45.5중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 40중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 약 1중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량%.
효능성 유리산 40mg의 정제:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 약 26.0중량%, 무수 락토즈 약 32.5중량%, 미세결정질 셀룰로즈 약 40중량%, 크로스카멜로즈 나트륨 약 1중량% 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량%.
위의 효능성 정제는 각각 바람직하게는 정제 1정당 정제수(purified water) USP 0.05mL를 함유하는 200mg의 정제로 제형화한다.
본 발명의 약제학적 정제 조성물은 또한 약제학적 제형화 기술 분야에서 공지된 하나 이상의 추가의 제형화 성분을 함유할 수 있다. 정제의 목적하는 특성에 따라, 정제 조성물의 제조시의 공지된 용도를 기준으로 하여, 임의의 수의 성분을단독 또는 혼합물 형태로 선택할 수 있다. 이러한 성분은 희석제, 압축조제, 붕해제, 윤활제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 방부제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 본 발명의 약제학적 정제 조성물은 습윤 과립화시에 활성 성분 자체가 결합제로서 기능하기 때문에 별도의 결합제를 부가할 필요가 없다.
본원에 사용되는 용어 "정제"는 피복 여부에 관계 없이 모든 형태 및 크기의 압축된 약제학적 투여 제형을 포함한다. 피복에 사용될 수 있는 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 이산화티탄, 활석, 감미제 및 착색제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 칼슘 또는 인산염 대사 장애 및 이와 관련된 질병의 치료학적 또는 예방학적 치료에 유용하다. 이러한 질병은 다음의 두 부류로 분류할 수 있다.
1. 칼슘 염, 주로 인산칼슘의 비정상적(역외) 침착, 조직의 병리학적 경화 및 골 기형
2. 골 재흡수의 감소에 유리할 수 있는 조건. 골 재흡수의 감소는 재흡수와 형성간의 균형을 개선시켜야 하고, 골 손실을 감소시키거나 골의 증대를 야기시켜야 한다. 골 재흡수의 감소는 골성 손상과 관련된 통증을 경감시킬 수 있으며, 이러한 손상의 발생 및/또는 성장을 감소시키게 된다.
이러한 질병으로는 골다공증(에스트로겐 결핍증, 고정화, 글루코코르티코이드 유도된 노인성 질병을 포함), 골이영양증, 페제트병(Paget's disease), 화골성근염, 벡터루병(Bechterew's disease), 악성 과칼슘혈증, 전이성 골 질병, 치근막병, 담석증, 신장결석증, 요석증, 비뇨 결석, 동맥 경화(경화증), 관절염, 점액낭염, 신경염 및 강축증이 포함된다.
혈장 중의 병리학적으로 높은 칼슘 및 인산염의 농도에 의해 골 재흡수가 증가될 수 있으며, 이는 본 발명의 약제학적 조성물을 사용함으로써 완화된다.
하기 실시예는 본 발명을 기술할 목적으로 제공된 것이며 발명의 범주 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 2.5mg의 효능성 정제의 제조공정
(정제 1정당 2.5mg의 무수 유리산에 상당하는) 활성 성분을 고전단 혼합기 속에서 3분 동안 미세결정질 셀룰로즈 NF 및 무수 락토즈 NF와 혼합한다. 2분 동안 혼합기를 작동시키면서 블렌드에 과립화 용매(물 550mL)를 가한다. 습윤화된 물질을 유동 상 건조기 속에서 유입구 온도를 50℃로 하여 건조시킨다. 이어서, FITZPATRICK J 연마기(해머형 연마기)를 사용하여 연마시켜 미세 과립을 수득한다. 연마 후, 크로스카멜로즈 나트륨 NF 형태 A(붕해제)를 블렌드에 가하고 리본형 블렌더 속에서 5분 동안 혼합한다. #60 메쉬의 체를 통해 블렌드에 마그네슘 스테아레이트 무정형 분말 NF(윤활제)를 가하고 추가로 4분 동안 블렌딩한다. 윤활화 혼합물을 압축시켜 활성 성분 2.5mg의 정제를 수득한다.
실시예 2
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 10mg의 효능성 정제의 제조공정
정제는 반드시 실시예 1의 공정을 사용하여 제조한다.
실시예 3
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 20mg의 효능성 정제의 제조공정
정제는 반드시 실시예 1의 공정을 사용하여 제조한다.
전술한 명세서의 내용은 예시할 목적으로 제공된 실시예를 사용하여 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 이는 발명의 실시가 하기의 청구의 범위의 범주 및 이의 등가물을 벗어남이 없이 본원에서 기술된 공정 및 방법의 통상적인 변형, 적용, 개선, 삭제 또는 첨가 등 이들 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (19)

  1. 결합제로서도 작용하는
    4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
    N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
    4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
    3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
    3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
    1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
    1-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸리덴-1,1-비스포스폰산,
    4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분과 희석제의 분말상 블렌드(powder blend)를 형성하는 단계(1), 분말상 블렌드를 물로 습윤 과립화시켜 과립을 형성하는 단계(2), 과립을 건조시켜 수분을 제거하는 단계(3) 및 건조된 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(4)를 포함하는, 상기 활성 성분을 포함하는 정제(錠劑)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 방법.
  4. 결합제로서도 작용하는
    4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
    N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
    4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
    3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
    3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
    1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
    1-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸리덴-1,1-비스포스폰산,
    4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분과 희석제의 분말상 블렌드를 차동 제립기(planetary granulator) 또는 고전단 제립기를 포함하는 혼합기를 사용하여 3 내지 25분 동안 형성하는 단계(1), 2 내지 30분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시켜 과립을 형성하는 단계(2), 10분 내지 24시간 동안 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 2 내지 30분 동안 붕해제를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 붕해제를 함유하는 혼합물에 30초 내지 20분 동안 윤활제를 가하고 이를 블렌딩하는 단계(6) 및 건조된 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7)를 포함하는, 상기 활성 성분을 포함하는 정제의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1--비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 희석제가 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈, 인산칼슘, 만니톨, 분말화 셀룰로즈 및 예비 젤라틴화 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 희석제가 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 붕해제가 개질된 전분, 개질된 셀룰로즈 중합체 및 크로스카멜로즈 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로즈 나트륨인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 프로필렌 글리콜, 나트륨 도데칸 설포네이트, 나트륨 올리에이트 설포네이트, 스테아레이트 및 활석과 혼합된 나트륨 라우레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸머레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 방법.
  13. 제4항에 있어서, 고전단 제립기를 사용하여 3 내지 5분 동안 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 미세결정질 셀룰로즈 및 락토즈의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 3 내지 5분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시킨 다음 고전단 제립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계(2), 유동 상(fluid bed)으로 10분 내지 1시간 동안 또는 트레이 건조기(tray dryer) 속에서 12 내지 24시간 동안 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 해머형 연마기를 사용하여 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 3 내지 8분 동안 붕해제 크로스카멜로즈 나트륨을 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 크로스카멜로즈 나트륨 붕해제를 함유하는 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 가하고 이를 리본형 블렌더(ribbon blender) 또는 차동 혼합기를 사용하여 3 내지 8분 동안 블렌딩하는 단계(6), 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7) 및 정제로부터 분진을 제거하고 정제를 저장하는 단계(8)를 포함하는 방법.
  14. 제4항에 있어서, 차동 제립기를 사용하여 10 내지 25분 동안 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 미세결정질 셀룰로즈 및 락토즈의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 3 내지 10분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시킨 다음 차동 제립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계(2), 유동 상으로 10분 내지 1시간 동안 또는 트레이 건조기 속에서 12 내지 24시간 동안 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 해머형 연마기를 사용하여 균일한 크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 3 내지 8분 동안 붕해제 크로스카멜로즈 나트륨을 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 크로스카멜로즈 나트륨 붕해제를 함유하는 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 가하고 이를 리본형 블렌더 또는 차동 제립기를 사용하여 3 내지 8분 동안 블렌딩하는 단계(6), 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7) 및 정제로부터 분진을 제거하고 정제를 저장하는 단계(8)를 포함하는 방법.
  15. 제4항에 있어서, 고전단 제립기를 사용하여 3 내지 5분 동안 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 미세결정질 셀룰로즈 및 락토즈의 분말상 블렌드를 형성하는 단계(1), 3 내지 5분 동안 혼합하면서 물을 가함으로써 분말상 블렌드를 습윤 과립화시킨 다음 고전단 제립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계(2), 유동 상 건조기를 사용하여 10분 내지 1시간 동안 열풍을 사용함으로써 과립을 건조시켜 물을 제거하는 단계(3), 건조된 과립을 해머형 연마기를 사용하여 균일한크기로 연마하는 단계(4), 건조 연마된 입자에 3 내지 8분 동안 붕해제 크로스카멜로즈 나트륨을 가하고 이를 블렌딩하는 단계(5), 크로스카멜로즈 나트륨 붕해제를 함유하는 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 가하고 이를 리본형 블렌더를 사용하여 3 내지 8분 동안 블렌딩하는 단계(6), 윤활화 과립 혼합물을 목적하는 정제 형태로 압축시키는 단계(7) 및 정제로부터 분진을 제거하고 정제를 저장하는 단계(8)를 포함하는 방법.
  16. 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분을 함유하는, 제1항에 따르는 방법으로 제조한 고체 투여 형태.
  17. 제16항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산인 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 약제학적 조성물.
  19. 제16항에 따르는 약제학적 조성물로부터 제조되는 정제.
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