KR100286063B1 - 비스포스폰산 무수 혼합 제형 - Google Patents
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Abstract
비스포스폰산, 및 이의 염의 약제학적 조성물은 직접 압축/무수 혼합 정제 제형에 의해 제조된다. 이들 약제학적 조성물을 칼슘 또는 인산염 대사를 포함하는 장애의 치료, 특히 골 재흡수, 특히 골다공증, 파제트씨 병, 악성 과칼슘혈증 및 전이 골 질환을 포함하는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
Description
[발명의 명칭]
비스포스폰산 무수 혼합 제형
[발명의 배경]
제약 업계는 약제학적 제제를 정제 제형으로 제조하기 위한 다양한 방법을 사용한다. 특히, 습윤 과립화는 가장 보편적인 방법중 하나이다.
다양한 비스포스폰산은 골 흡수를 포함하는 질환의 치료 및 예방에 유용한 것으로 기술되어 있다. 대표적인 예들은 하기에서 찾을 수 있다: 미합중국 특허 제3,962,432호; 미합중국 특허 제4,054,598호; 미합중국 특허 제4,267,108호; 미합중국 특허 제4,327,039호; 미합중국 특허 제4,621,077호; 미합중국 특허 제 4,624,947호; 미합중국 특허 제4,746,654호; 미합중국 특허 제4,922,077호; 및 EPO 특허 공보 제0,252,504호. 그러나, 비스포스폰산의 정제 제형용 표준 방법은 여러가지 문제점을 갖고 있다.
특히, 염기성 질소-함유 작용기를 갖는 비스포스폰산은 표준 제형의 락토즈와 상호작용하여 변색, 불안정화 및 효능 손실을 초래할 수 있다. 활성 성분의 이러한 손상은 물의 존재시 및/또는 승온시에 특히 뚜렷하다. 이러한 불혼화성은 특히 마일라드(Maillard)(또는 "갈색화") 반응으로 인한 것으로서, 상기 반응에서 비스포스폰산의 유리 아미노 그룹이 당(예: 락토즈)의 "글리코사이드" 하이드록실 그룹과 반응하여 갈색으로 착색된 분해물이 생성되는 것으로 생각된다. 락토즈를 제거함으로써 이러한 문제를 피할 수 있지만, 불활성 희석제로서 락토즈를 사용하는 것이 통상적으로 바람직하다.
본 발명은 제형내에서 비스포스폰산과 락토즈 사이의 상기 상호작용을 피하기 위한 정제 제형과 이를 제조하는 방법을 제공함으로써 상기 문제를 해결했다. 또한, 본 발명은 압축시키기 전에 과립화 또는 물의 첨가없이 성분들을 단지 혼합하는 것만이 요구되기 때문에 가공처리가 유리하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 첫번째 양태는 정제 제형의 직접 압축(무수 혼합)에 의해 비스포스폰산의 약제학적 조성물을 제조하는 공정에 관한 것이다. 이러한 공정은 물의 첨가없이 비스포스폰산과 최소량의 다른 가공처리 보조제의 혼합물을 사용한다. 정제 제형은 직접 압축시키기 전에 수화 반응 없이(즉, 추가의 물을 혼합물에 가하지 않음) 제형 성분을 혼합시킴으로써 제조된다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 이러한 양태는 활성 성분을 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압축 보조제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제로 이루어진 그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 성분과 혼합하는 단계, 혼합물을 윤활제로 윤활시키는 단계, 및 수득된 윤활 혼합물을 목적한 정제 형태로 압축시키는 단계를 포함하여, 활성 성분으로서 비스포스폰산을 함유하는 정제를 제조하는 공정에 관한 것이다.
기술된 공정을 사용하여 의약 투여용 고체 투여 형태, 특히 정제를 제조할 수 있다.
바람직한 희석제에는 락토즈가 포함된다. 특히, 함수 고속 유동 락토즈(hydrous fast flow lactose)를 사용할 수 있지만, 유동 가공 처리란 견지에서는 무수 락토즈가 바람직하다.
바람직한 무수 결합제는 셀룰로즈이다. 특히, 미세결정성 셀룰로즈가 바람직하다. 미세결정성 셀룰로즈는 "아비셀(Avicel)"이란 상품명으로 FMC 코포레이션으로 부터 시판되고 있다.
붕해제는 수개의 개질된 전분 또는 개질된 셀룰로즈 중합체중 하나일 수 있고, 특히, 크로스카르멜로즈 나트륨이 바람직하다. 크로스카르멜로즈 나트륨 NF 타입 A는 "아크-디-솔(Ac-di-sol)"이란 상품명으로 시판되고 있다.
바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명에 활성 성분으로 사용될 수 있는 비스포스폰산의 예에는 하기와 같은 것이 포함된다:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및
4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
비스포스폰산의 제조 방법은 미합중국 특허 제3,962,432호; 미합중국 특허 제4,054,598호; 미합중국 특허 제4,267,108호; 미합중국 특허 제4,327,039호; 미합중국 특허 제4,407,761호; 미합중국 특허 제4,621,077호; 미합중국 특허 제 4,624,947호; 미합중국 특허 제4,746,654호; 미합중국 특허 제4,922,077호; EPO 특허 공보 제0,252,504호에서 찾을 수 있다. 특히, 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨염 삼수화물의 제조 방법은 각각 미합중국 특허 제4,407,761호 및 미합중국 특허 제4,922,077호에서 찾아볼 수 있다.
비스포스폰산의 약제학적으로 허용되는 염을 또한 본 발명에서 사용할 수 있다. 비스포스폰산 염기 염의 예에는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예를 들면, 칼륨 및 나트륨(일-, 이- 및 삼-나트륨 포함) 염(이것이 바람직하다); 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염; 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염; 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 무독성, 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이 염들은 미합중국 특허 제 4,922,077호에 기술된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서, 비스포스폰산으로는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 나트륨 염 특히, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산일나트륨 염 삼수화물인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는 기술된 공정에 의해 제조된 비스포스폰산을 포함하는 정제와 같은 직접 압축 약제학적 조성물이다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 약 0.5 내지 40중량%의 비스포스폰산; 및 물이 첨가되지 않은 가공처리 보조제 약 60 내지 99.5%를 포함한다. 더욱 상세하게는, 가공처리 보조제는 희석제, 무수 결합제, 붕해제 및 윤활제이다. 바람직한 가공처리 보조제는 무수락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈; 미세결정성 셀룰로즈; 크로스카르멜로즈 나트륨; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 약 0.5 내지 40중량%의 비스포스폰산; 약 10 내지 80중량% 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈; 약 5 내지 50중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 0.5 내지 10중량%의 크로스카르멜로즈 나트륨 및 약 0.1 내지 5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
바람직한 약제학적 조성물은 통상적으로 정제 형태이다. 정제는 예를 들면 순수 중량이 50mg 내지 1.0g, 더욱 바람직하게는 100 내지 500mg, 및 훨씬 더 바람직하게는 200 내지 300mg이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 약제학적 조성물은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일 나트륨 염 삼수화물 중에서 선택한 비스포스폰산 약 0.5 내지 25중량%; 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈 약 30 내지 70중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 30 내지 50중량%; 크로스카르멜로즈 나트륨 약 0.5 내지 5중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 2중량%를 포함한다.
특히 바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분 약 1 내지 25중량%; 무수 락토즈 약 40 내지 60중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 35 내지 45중량%; 크로스카르멜로즈 나트륨 약 0.5 내지 2중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 1중량%를 포함한다. 상업적 개발용으로 기대되는 바람직한 약제학적 조성물은 하기와 같다.
2.5mg 효능의 유리산의 정제:
약 1.63중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 56.87중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로즈 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
5mg 효능의 유리산의 정제:
약 3.25중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 55.25중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로즈 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
25mg 효능의 유리산의 정제:
약 16.4중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 42.1중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로즈 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
50mg 효능의 유리산의 정제:
약 21.8중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 36.7중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로즈 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 약제학적 정제 조성물은 또한 약제학적 제형 기술분야에 공지된 다양한 부형제 중에서 선택될 수 있는 하나 이상의 추가 제형 성분을 함유할 수 있다. 정제의 바람직한 특성에 따라, 정제 조성물을 제조할때 공지된 용도를 기초로하여 성분의 수를 단독 또는 배합으로 선택할 수 있다. 이러한 성분에는 희석제, 압축 보조제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "정제"는 피복되거나 피복되지 않은 모든 형태 및 크기의 압축된 약제학적 투여 제형을 포함한다. 피복용으로 사용될 수 있는 물질에는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 산화티타늄, 활석, 감미제 및 착색제가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 칼슘 또는 인산염 대사 장애 및 이와 관련된 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 유용하다. 이들 질병은 두가지 부류로 분류될 수 있다.
1. 칼슘 염, 주로 인산 칼슘의 비정상적(이탈) 침착, 조직의 병리학적 경화 및 골 기형.
2. 골 흡수 감소로 유리하게 될 수 있는 상태. 골 흡수 감소는 흡수와 형성간의 균형을 개선시켜, 골 손실을 감소시키거나 골 중량을 일으킨다. 골 흡수감소는 골 연화 병변과 관련된 통증을 완화시키고 이러한 병변의 발생 및/또는 진행을 감소시킨다.
이들 질환은 골다공증(에스트로겐 결핍, 고정화, 글루코코르티코이드 유도성 및 노인성을 포함한다), 골이영양증, 파제트(Paget)씨 병, 화골성근염, 베크테레우(Bechterew)씨 병, 악성 과칼슘혈증, 전이성 골 질환, 치근막 질환, 담석증, 신석증, 요석증, 석회뇨증, 동맥의 경화(경화증), 관절염, 점액낭염, 신경염 및 경축증을 포함한다.
증가된 골 흡수에는 혈장내에서 병리학적으로 높은 칼슘 및 인산염 농도가 수반될 수 있고, 이는 본 발명의 약제학적 조성물의 사용에 의해 약화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지만 본 발명의 범주 또는 정신을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 5mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당 정제 4,000개당
활성 성분 6.55mg 26.2g
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 110.45mg 441.8g
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg 320.0g
마그네슘 스테아레이트 1.00mg 4.0g
미세 분말 NF
크로스카르멜로즈 나트륨 2.00mg 8.0g
NF 유형 A
활성 성분(정제 1개당 무수 유리산 5mg에 상당하는 양)을 20RPM에서 5분 동안 리본 혼합기에서 무수 락토즈 NF 1/2 및 미세결정성 셀룰로즈 NF 1/3과 예비혼합한다. 예비혼합물에 나머지 미세결정성 셀룰로즈 NF 2/3 및 무수 락토즈 NF 1/2을 가한다. 이것을 20RPM에서 10분 동안 혼합한다. 혼합된 분말에 크로스카르멜로즈 나트륨을 가하고 20RPM에서 5분 동안 혼합한다. 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 90메쉬 스크린을 통해 통과시켜 혼합물에 가하고 20RPM에서 5분 동안 추가로 혼합한다. 윤활화된 혼합물을 압축시켜 5mg 활성 성분의 정제를 제공한다.
[실시예 2]
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 2.5mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당
활성 성분 3.26mg
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 113.74mg
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
미세 분말 NF
크로스카르멜로즈 나트륨 2.00mg
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
[실시예 3]
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 10.0mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당
활성 성분 13.05mg
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 103.95mg
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
미세 분말 NF
크로스카르멜로즈 나트륨 2.00mg
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
[실시예 4]
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 40.0mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당
활성 성분 51.21mg
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 64.79mg
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
미세 분말 NF
크로스카르멜로즈 나트륨 2.00mg
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
[실시예 5]
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 25mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당 정제 4,000개당
활성 성분 32.75mg 131.0g
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 84.25mg 337.0g
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg 320.0g
마그네슘 스테아레이트 1.00mg 4.0g
미세 분말 NF
크로스카르멜로즈 나트륨 2.00mg 8.0g
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
[실시예 6]
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 50mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당 정제 2,500개당
활성 성분 65.5mg 163.75g
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 110.0mg 275.0g
미세결정성 셀룰로즈, NF 120.0mg 300.0g
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 3.75g
미세 분말 NF
크로스카르멜로즈 나트륨 3.0mg 7.5g
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
[실시예 7]
안정성 연구
활성성분(정제 1개당 무수 유리 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 5mg에 상당하는 양)의 정제 제형을 상이한 부형제와 상이한 조건하에서 제조한다. 직접 압축 정제는 실시예 1의 방법에 따라 제조하고 습윤 과립화된 정제는 하기 방법에 따라 제조한다. 정제를 40℃/75% 상대습도에서 개방 디쉬 조건하에서 안정성 연구를 한다. 하기 관찰이 주목된다.
1. 습윤 과립화에 의해 제조된, 무수 락토즈를 함유하는 제형에서 2주일내에 정제 변색이 생겼다.
2. 습윤 과립화에 의해 제조된, 함수 락토즈를 함유하는 제형에서 4주일내에 정제 변색이 생겼다.
3. 직접 압축(무수 혼합) 제형으로서 제조된 제형에서는 4주후에도 정제 변색이 일어나지 않았다. 활성 성분을 분석하여 동일 시간 동안 효능의 상실 또는 분해물의 형성이 없다는 것을 확인하였다. 표 1은 습윤 과립화된 제형과 비교하여 직접 압축 제형의 안정성을 입증한다.
** 건조제를 갖음
*** 미량은 부가물 피크는 검출할 수 있지만(~5%) 실험 조건하에서 정량할 수 없음을 나타낸다.
cpd = 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산
[습윤 과립화 정제에 대한 방법]
1) 적합한 크기의 혼합기에서 무수 락토즈, 알렌드로네이트 나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈를 혼합한다.
2) 혼합물을 메쉬 #30을 통해 걸러낸 다음 추가 시간 동안 재혼합시킨다.
3) 분말 혼합물을 케이크가 발생할때까지 적당한 양의 물로 과립화시킨다.
4) 습윤 덩어리를 스크린 #5을 통해 붓는다.
5) 크기-분류된 습윤 과립을 건조시 손실이 105℃에서 2% 미만이 될때까지 40 내지 50℃에서 인위적 공기 건조기에서 건조시킨다.
6) 건조 과립을 적합한 스크린을 통해 크기-분류 한다.
7) 크기-분류된 건조 과립을 크로스카르멜로즈 나트륨에 이어, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
8) 분류된 과립을 사용하여 정제를 압축한다.
상술한 명세서는 설명을 위해 제공된 실시예로 본 발명의 원칙을 교시하지만, 본 발명의 실행은 명세서에 기술되고 하기 청구범위의 범주내에서 공정 및 프로토콜의 모든 변화, 적응, 변경, 삭제, 또는 추가를 포함한다.
Claims (8)
- 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 활성 성분과, 무수 락토즈 및 함수 고속 유동 락토즈중에서 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압축 보조제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제로 이루어진 그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 성분을 혼합하는 단계, 혼합물을 윤활제로 윤활화시키는 단계, 및 생성된 윤활 혼합물을 목적한 정제 형태로 압축시키는 단계를 포함하여, 상기 활성 성분을 함유하는 정제를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산인 방법.
- 제1항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 방법.
- 제1항에 있어서, 무수 결합제가 미세결정성 셀룰로즈인 방법.
- 제1항에 있어서, 붕해제가 개질된 전분, 개질된 셀룰로즈 중합체, 및 크로스카르멜로즈 나트륨, 또는 이의 배합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로즈 나트륨인 방법.
- 제1항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 방법.
- 염기성 질소 함유 비스포스포네이트 활성 성분과, 무수 락토즈 및 함수 고속 유동 락토즈에서 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압축 보조제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제로 이루어진 그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 성분을 혼합하는 단계, 혼합물을 윤활제로 윤활화시키는 단계, 및 생성된 윤활 혼합물을 목적한 정제 형태로 압축시키는 단계를 포함하여, 염기성 질소 함유 비스포스포네이트를 활성 성분으로 함유하는 정제를 제조하는 방법.
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CA2122479C (en) * | 1991-11-22 | 1998-08-25 | Richard John Dansereau | Risedronate delayed-release compositions |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
US20010007863A1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
ATE199495T1 (de) * | 1994-12-14 | 2001-03-15 | Enbalt Trading Ltd | Pharmazeutische zubereitung zur direktverpressung |
JPH10506638A (ja) * | 1995-05-12 | 1998-06-30 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アレンドロネート又はその塩の投与による歯喪失の予防 |
DK0833643T3 (da) * | 1995-06-06 | 2005-05-30 | Merck & Co Inc | Formuleringer af vandfrit mononatriumsalt af alendronat og deres anvendelse til behandling af knoglesygdomme |
EP0837863A4 (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-16 | Merck & Co Inc | DISODIUM ALENDRONATE PREPARATIONS |
US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
PL332496A1 (en) * | 1996-10-04 | 1999-09-13 | Merck & Co Inc | Liquid alendronate preparations |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
NZ503946A (en) * | 1997-06-11 | 2003-02-28 | Procter & Gamble | Oral dosage form in an oval or caplet shape for administration of bisphosphonates and other known medicaments |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
IL121623A (en) | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
US6214812B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-04-10 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US8586781B2 (en) | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
US6750340B2 (en) | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6896871B2 (en) | 1998-04-02 | 2005-05-24 | Mbc Research, Inc. | Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US7598246B2 (en) | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
BR9910481A (pt) | 1998-06-11 | 2001-01-09 | Upjohn Co | Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua |
US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
WO2000071104A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
AR024462A1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
AR021347A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
CZ20002567A3 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
US6638920B2 (en) | 2000-07-21 | 2003-10-28 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7964216B2 (en) * | 2001-01-12 | 2011-06-21 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Spaced drug delivery system |
RU2324475C2 (ru) * | 2001-04-10 | 2008-05-20 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время |
DE60221238T2 (de) * | 2001-05-01 | 2007-10-31 | Pfizer Products Inc., Groton | Herstellungsverfahren für niedrig dosierte pharmazeutische zusammensetzung |
JP2004528365A (ja) * | 2001-05-02 | 2004-09-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 骨再吸収症および骨粗しょう症の処置または予防におけるビスホスホネートの吸入投与方法 |
JP2005514400A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-19 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 骨疾患の治療方法 |
EP2172192A1 (en) * | 2001-12-24 | 2010-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder of granular material, and process and tooling for producing it |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
CA2480814A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
ATE376444T1 (de) * | 2002-05-10 | 2007-11-15 | Hoffmann La Roche | Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
WO2003097655A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of certain diluents for making bisphosphonic acids |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
BR0309691A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-08-02 | Hoffmann La Roche | Formulação de ibandronato em alta dose |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
ES2925655T3 (es) | 2003-09-26 | 2022-10-19 | Exelixis Inc | Moduladores c-Met y métodos de uso |
EP1680092A2 (en) * | 2003-09-29 | 2006-07-19 | Cipla Ltd. | Pharmaceutical formulation with improved stability |
US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
EP1863450A1 (en) * | 2005-03-16 | 2007-12-12 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
EP1865928A1 (en) * | 2005-03-17 | 2007-12-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate biphosphonate compositions |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
AU2007324044A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Biphosphonate inhalant formulations and methods for using the same |
CA2671727C (en) * | 2006-12-20 | 2016-02-16 | Genpharm Ulc | A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d |
US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
EP2210596A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof |
WO2010135396A2 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
KR20190049907A (ko) | 2011-02-10 | 2019-05-09 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
CA2843885C (en) | 2011-08-01 | 2020-03-10 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
EP2797581B1 (en) * | 2011-12-27 | 2020-05-06 | Amgen (Europe) GmbH | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
EA201790439A1 (ru) | 2014-08-22 | 2017-07-31 | Селджин Корпорейшн | Способы лечения множественной миеломы с применением иммуномодулирующих соединений в комбинации с антителами |
CN105380949A (zh) | 2014-09-02 | 2016-03-09 | 健脂生物科技股份有限公司 | 治疗高脂肪食品诱发肝脏脂肪蓄积的组合物 |
TWI702962B (zh) | 2016-05-02 | 2020-09-01 | 健脂生物科技股份有限公司 | 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法 |
US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4621077A (en) * | 1982-04-15 | 1986-11-04 | Istituto Gentili S.P.A. | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom |
US4942157A (en) * | 1986-07-11 | 1990-07-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propane-1,1-diphosphonic acid, pharmaceutical compositions and methods of use |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1036368A (en) * | 1963-10-31 | 1966-07-20 | Nat Dairy Prod Corp | Method for the manufacture of lactose-containing tablets |
DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
ES2040733T3 (es) * | 1986-12-20 | 1993-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Medicamentos que contienen clodronato y procedimiento para su preparacion. |
CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
US5070108A (en) * | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
-
1992
- 1992-12-02 US US07/984,399 patent/US5358941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
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1995
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1997
- 1997-10-08 US US08/946,849 patent/US5882656A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109872A patent/HK1009252A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 US US09/141,782 patent/US6090410A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 CN CNB991047494A patent/CN1160076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 US US09/432,859 patent/US6194004B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
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-
2001
- 2001-04-04 CY CY0100005A patent/CY2236B1/xx unknown
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-
2002
- 2002-04-10 JP JP2002108509A patent/JP3854187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-20 JP JP2002239754A patent/JP4267877B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4621077A (en) * | 1982-04-15 | 1986-11-04 | Istituto Gentili S.P.A. | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom |
US4942157A (en) * | 1986-07-11 | 1990-07-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propane-1,1-diphosphonic acid, pharmaceutical compositions and methods of use |
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