ES2925655T3 - Moduladores c-Met y métodos de uso - Google Patents

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Lynne Canne Bannen
Diva Sze-Ming Chan
Jeff Chen
Lisa Esther Dalrymple
Timothy Patrick Forsyth
Tai Phat Huynh
Vasu Jammalamadaka
Richard George Khoury
James William Leahy
Morrison B Mac
Grace Mann
Larry W Mann
John M Nuss
Jason Jevious Parks
Craig Stacy Takeuchi
Yong Wang
Wei Xu
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos para modular la actividad enzimática de la proteína quinasa para modular actividades celulares tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración y quimioinvasión. Más específicamente, la invención proporciona quinazolinas y quinolinas que inhiben, regulan y/o modulan las vías de transducción de señales del receptor quinasa, particularmente c-Met, KDR, c-Kit, flt-3 y flt-4, relacionadas con los cambios en las actividades celulares como mencionados anteriormente, composiciones que contienen estos compuestos y métodos para usarlos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de quinasa. La presente invención también proporciona métodos para preparar compuestos como los mencionados anteriormente y composiciones que contienen estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores c-Met y métodos de uso
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente memoria se refiere a compuestos para modular la actividad enzimática de proteína quinasa para modular las actividades celulares, tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración y quimioinvasión. Incluso más específicamente, la presente memoria se refiere a quinazolinas y quinolinas que inhiben, regulan y/o modulan los mecanismos de transducción de señales de los receptores de quinasa en relación con los cambios en actividades celulares tal como se han mencionado anteriormente, composiciones que contienen estos compuestos, métodos de utilización de éstos para tratar enfermedades y condicionas dependientes de quinasa, síntesis de los compuestos, así como procesos para formular los compuestos para fines farmacéuticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las mejoras en la especificidad de los agentes utilizados para tratar el cáncer es de considerable interés debido a los beneficios terapéuticos que tendrían lugar si se pudieran reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Habitualmente, las mejoras importantes en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos nuevos.
[0003] Las proteína quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular, grupos hidroxilo en los residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son sorprendentes: diferenciación y proliferación celular; es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular que de una manera u otra dependen de la actividad de proteína quinasa. Además, la actividad anormal de proteína quinasa se ha relacionado con un huésped de trastornos, que varían desde enfermedades relativamente no mortales, tales como la psoriasis, hasta enfermedades extremadamente virulentas, tales como glioblastoma (cáncer de cerebro).
[0004] Las proteína quinasas se pueden clasificar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor presentan una parte extracelular, una transmembrana y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor son totalmente intracelulares.
[0005] Las tirosina quinasas de tipo receptor están comprendidas de un gran número de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosinas quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosinas quinasas, designada como subfamilia HER, está comprendida de EGFR (HER1), HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificada hasta ahora incluyen factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa, anfiregulina, HBEGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosinas quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, la cual incluye INS-R, IGF-1R, y IR-R. La subfamilia de PDGf incluye los receptores PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-Kit y FLK-II. También está la familia de FLK, que está comprendida del receptor del dominio de inserción de quinasa (KDR), quinasa-1 de hígado fetal (FLK-1), quinasa-4 de hígado fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa-1 de tipo fms (flt-1). Las familias de PDGF y FLK se consideran normalmente juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosinas quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994.
[0006] El tipo no receptor de tirosinas quinasas también está comprendida de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias se divide además en receptores variantes. Por ejemplo, la subfamilia de Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia de Src de enzimas se ha relacionado con la oncogénesis. Para una discusión en detalle del tipo no receptor de las tirosinas quinasa, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993).
[0007] Dado que las proteínas quinasas y sus ligandos juegan papeles claves en varias actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de proteína quinasa puede conducir a propiedades celulares alteradas, tales como un crecimiento celular no controlado asociado con cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización de quinasa alterada está implicada en numerosas otras enfermedades patológicas. Estas incluyen, pero sin limitación: trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, tanto las proteína quinasas de tipo receptor como las de tipo no receptor son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña.
[0008] Un objetivo particularmente atractivo para el uso terapéutico de la modulación de quinasas se refiere a las indicaciones oncológicas. Por ejemplo, la modulación de la actividad de proteína quinasa para el tratamiento del cáncer se ha demostrado que es satisfactoria con la aprobación por la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica (CML) y cánceres de estroma gastrointestinal (GIST). Gleevec es un inhibidor de quinasas c-Kit y Abl.
[0009] La modulación (particularmente la inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares claves necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumoral (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024), es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña. La terapia antiangiogénica representa una estrategia potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con una vascularización desregulada, incluyendo enfermedad isquémica de las arterias coronarias, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. Además, los agentes antiproliferativos celulares son deseables para ralentizar o detener el crecimiento de tumores.
[0010] Una diana particularmente atractiva para la modulación de moléculas pequeñas, con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa es cMet. La quina, c-Met, es el miembro prototípico de una subfamilia de tirosina quinasas receptoras heterodiméricas (RTKs) que incluyen Met, Ron y Sea. La expresión de c-Met tiene lugar en una amplia variedad de tipos de células que incluyen células epiteliales, endoteliales y mesenquimales donde la activación del receptor induce la migración, invasión y proliferación celular y otras actividades biológicas asociadas con el “crecimiento celular invasivo”. Por tanto, la transducción de señales a través de la activación del receptor c -Met es responsable de muchas de las características de las células tumorales.
[0011] El ligando endógeno para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un potente inductor de la angiogénesis, también conocido como "factor de dispersión" (SF). La unión de HGF a c-Met induce la activación del receptor a través de la autofosforilación dando lugar a un incremento de la señalización dependiente del receptor, lo cual induce el crecimiento y la invasión celular. Se ha observado que los anticuerpos anti-HGF o antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (Véase: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 200213, 41-59).
[0012] La progresión del crecimiento tumoral requiere el reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos en el tumor a partir de vasos preexistentes, así como la invasión, adhesión y proliferación de células malignas. Por consiguiente, se ha demostrado que la sobreexpresión de c-Met en una amplia variedad de tipos de tumores, incluyendo mama, colon, renal, pulmón, célula escamosa, leucemia mieloide, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas. Adicionalmente, se han identificado mutaciones activantes en el dominio quinasa de c-Met en papiloma renal esporádico y carcinoma de célula escamosa. (Véase: Maulik et al Cytokine & growth Factor reviews 200213, 41-59; Longati et al Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al Clinica Chimica Acta 2003 1-23). De este modo, la modulación de c-Met es deseable como medio para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con el cáncer.
[0013] Los receptores de Eph comprenden la familia más amplia de tirosina quinasa receptoras y se dividen en dos grupos, EphA y EphB, en base a su homología de secuencia. Los ligandos para los receptores Eph son efrina, que están anclados a la membrana. Los ligandos de efrina A se unen preferentemente a receptores de EphA, mientras que los ligandos de efrina B se unen a receptores de EphB. La unión de efrina a los receptores de Eph provoca la autofosforilación del receptor y habitualmente requiere una interacción célula-célula ya que tanto el receptor como el ligando están unidos a membrana.
[0014] La sobreexpresión de receptores de Eph se ha relacionado con una mayor proliferación celular en una variedad de tumores (Zhou R 1998 Pharmacol Ther. 77, 151-181; Kiyokawa E, Takai S, Tanaka M et al 1994 Cancer Res 54, 3645-3650; Takai N Miyazaki T, Fujisawa K, Nasu K y Miyakawa. 2001 Oncology reports 8, 567-573). La familia de tirosina quinasas de receptor de Eph y sus ligandos de efrina juegan papeles importantes en una variedad de procesos durante el desarrollo embrionario y también en la angiogénesis patológica y potencialmente la metástasis. Por lo tanto, la modulación de actividad de quinasas receptoras de Eph debe proporcionar medios para tratar o prevenir estados patológicos asociados con la proliferación anormal de células, tales como los descritos anteriormente.
[0015] La inhibición de la transducción de señales de EGF, VEGF y efrina evitará la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares claves necesarios para el crecimiento tumoral y la supervivencia (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). Los receptores de EGF y VEGF son dianas descritas previamente para la inhibición de moléculas pequeñas. KDR y flt-4 son ambos receptores de VEGF.
[0016] Una diana particularmente atractiva para la modulación de moléculas pequeñas es c-Kit. El proto-oncogén ckit se identificó por primera vez como el componente oncogénico del virus del sarcoma felino de Hardy-Zuckerman 4 transformante agudo (Besmer et al Nature 1986320:415-421). c-Kit (también denominado del receptor del factor de células madre o receptor del factor steel) es una tirosina quinasa receptora (RTK) de tipo 3 que pertenece a la subfamilia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas. c-Kit se une al ligando factor de células madre (SCF) y desencadena sus múltiples mecanismos de transducción de señales incluyendo las quinasas de la familia Src, quinasa de fosfatidil-inositol 3, la cascada de Ras-Raf-Map quinasas, y fosfolipasa C (Broudy et al Blood 1999 94: 1979-1986; Lennartsson et al Oncogene 1999 18: 5546-5553 ; Timokhina et al EMbO J 1998 17;6250-6262; Chian et al Blood 2001 98(5) 1365-1373; Blume-Jensen et al Curr Biol 19988:779-782; Kissel et al EMBO J 2000 19:1312-1326; Lennartsson et al Oncogene 1999 18: 5546-5553; Sue et al Blood, 199892:1242-1149; Lev etalEMBOJ 1991 10:647-654). Se requiere c-Kit para la hematopoyesis, melanonogénesis y gametogénesis normales. c-Kit se expresa en mastocitos, melanocitos, células epiteliales de mama y las células intersticiales de Cajal (ICC). En los mastocitos, se requiere no sólo para la diferenciación, maduración, quimiotaxis y haptotaxis, sino también para la inducción de la supervivencia y proliferación.
[0017] Las mutacionas en c-kit se han implícito en enfermedades humanas. Las mutacionas en el dominio yuxtamembrana se hallan en muchos tumores estromales gastrointestinales humanos, y las mutacionas en el dominio quinasa se hallan en mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mieloide agua (AML), linfoma NK y otros trastornos hematológicos (Hirota et al Science 1998279:577-580; Singer et al J Clin Oncol 2002203898­ 3905; Longley et al Proc Natl Aca Sci USA 1999: 1609-1614; Tian et al Am J Pathol 1999154: 1643-1647; Beghini et al Blood 200095:726-727; Hongyo et al Cancer Res 200060: 2345-2347). Estas mutacionas dan lugar a actividad tirosina quinasa independiente del ligando, autofosforilación de c-kit, proliferación celular no controlada y estimulación de mecanismos de señalización cascada abajo. La sobreexpresión de c-Kit y el ligando de c-Kit también se ha descrito en otros tumores que incluyen el cáncer de pulmón de célula pequeña, neuroblastomas, tumores ginecológicos y carcinoma de colon, que podría dar lugar a la activación de c-Kit autocrina o paracrina.
[0018] La sobreexpresión de c-Kit también se ha implícito en el desarrollo de neoplasia asociada con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1). Las mutacionas en gen supresor del tumor NF1 conducen a una deficiencia en neurofibromina, una proteína activante de GTPasa para Ras. Esta deficiencia da lugar a una proliferación anormal de células Schwann en el sistema nervioso periférico y predispone los individuos afectados a tumores de las vainas nerviosas periféricas (neurofibromas), astrocitomas (gliomas de vía óptica), discapacidades en el aprendizaje, convulsionas, apoplejías, macrocefalia, anormalidades vasculares y leucemia mielomonocítica juvenil (Lynch & Gutmann Neurol Clin 2002 20:841-865). Los experimentos genéticos en ratonas demuestran que la haploinsuficiencia en NF1 rescata parcialmente algunos de los fenotipos asociados con mutacionas en el gen para c-Kit, indicando que estos genes actúan a lo largo a de un mecanismo de desarrollo común (Ingram, et al. J. Exp Med 2000 191: 181-187). Además, c-Kit se expresa en células de schawannoma de pacientes con NF1, pero no en células de Schwann normales (Ryan et al J Neurosci Res 199437:415-432). Estos datos indican que una expresión de c-Kit elevada y la sensibilidad al factor de células madre pueden jugar papeles importantes en el desarrollo de trastornos proliferativos asociados con NF-1. Por lo tanto, los inhibidores de c-Kit pueden ser agentes quimioterapéuticos efectivos para el tratamiento de pacientes con NF-1.
[0019] Los GISTs son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal, y en general son resistentes a quimioterapia y terapia por radiación. Sin embargo, los resultados recientes con el inhibidor de c-Kit/BCR-AbI STI571 indican que el reconocimiento de c-Kit puede ser una estrategia terapéutica eficaz para esta enfermedad (Eisenberg & Mehren Expert Opin Pharmacother 2003 4:869-874). La enfermedad con mastocitos malignos sugiere a menudo un pronóstico extremadamente pobre y no se han identificado agentes quimioterapéuticos efectivos fiables (Marona et al Leuk Res 200125:583-594). Los trastornos sistémicos de mastocitos se han tratado con interferón-alfa, aunque la efectividad de esta terapia ha sido variable (Lehmann&Lammle Ann Hematol 199978:483-484; Butterfield Br J Dermatol 1998138: 489-495). Por lo tanto, la c-Kit activada podría servir como una diana terapéutica en GISTs y enfermedad de mastocitos, así como otros trastornos asociados con c-Kit activada.
[0020] La Flt-3 se expresa normalmente en células progenitoras hematopoyéticas y un subgrupo de células mieloides y linfoides maduras, donde modula la supervivencia y proliferación celular. Flt-3 se activa constitutivamente a través de la mutación, en la región yuxtamembrana o en el bucle de activación del dominio quinasa, en un gran proporción de pacientes con AML (Reilly Leuk Lymphoma 2003 44: 1-7). Además, las mutacionas en flt-3 se correlacionan significativamente con un pronóstico pobre en pacientes con AML (Sawyers Cancer Cell 20021: 413-415).
[0021] Por consiguiente, es deseable la identificación de compuestos de molécula pequeña que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de quinasas, incluyendo particularmente c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4, como medio para tratar o prevenir los estados patológicos asociados con la proliferación anormal de células y angiogénesis, y es un objeto de la presente invención.
[0022] Se ha observado que las quinolinas y quinazolinas que llevan sustitución, por ejemplo en las dos, cuatro, seis y siete posicionas de sus sistemas anulares fusionados son dianas particularmente atractivas para la inhibición de quinasa por un número de grupos. Los inhibidores de quinasa de quinolinas y quinazolinas convencionales presentan habitualmente una sustitución bastante simple sobre el sistema anular de diez miembros fusionado a quinolina o quinazolina, pero recientemente se están describiendo moléculas más complejas. Por ejemplo, se ha descrito previamente en las solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos 60/506,181 y 60/535,377, que ciertas quinolinas y quinazolinas son particularmente adecuadas como moduladores de quinasa, más particularmente inhibidores de, por ejemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4. Estas moléculas, en algunos casos, son particularmente complejas y aunque se pueden producir mediante métodos convencionales, son deseables rutas más eficaces, especialmente en el sector farmacéutico.
[0023] Los métodos convencionales de producción de quinolinas y quinazolinas con los patronas de sustitución mencionados anteriormente implican normalmente la construcción lineal de una plantilla de quinolina o quinazolina tras lo cual se añaden sustituciones relativamente simples. Con la previsión de una sustitución más compleja sobre quinolinas y quinazolinas (vide supra), por ejemplo, cadenas laterales que contienen sistemas cíclico y bicíclicos con múltiples grupos funcionales, los métodos convencionales de síntesis se vuelven problemáticos debido a las reaccionas lineales o en serie utilizadas. De hecho, a medida que dichas moléculas se vuelven más complejas y se reconoce la utilidad de dichos grupos complejos, el sistema anular de quinolinas y quinazolinas se vuelve más una subestructura que una estructura principal de dichos inhibidores. De este modo, es deseable hallar métodos de síntesis más eficientes, particularmente síntesis convergentes que son objeto de esta invención.
[0024] El documento WO 03/000660 describe derivados de quinolina y derivados de quinazolina que se supone que tienen actividad inhibidora contra la autofosforilación de los receptores del factor de crecimiento de hepatocitos y actividad inhibidora contra la proliferación celular o movimiento celular anormales.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA DIVULGACIÓN
[0025] En un aspecto, la presente memoria proporciona compuestos para modular la actividad quinasa y métodos de tratar enfermedades mediadas por la actividad quinasa que utilizan los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos. Entre las enfermedades mediadas por actividad quinasa se incluyen, pero sin limitación, enfermedades caracterizadas en parte por la migración, invasión, proliferación y otras actividades biológicas asociadas con el crecimiento celular invasivo. En particular esta memoria se refiere a la modulación, incluso más particularmente la inhibición de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4.
[0026] En otro aspecto, la memoria proporciona métodos de cribado de moduladores de la actividad de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4. Los métodos comprenden combinar una composición de la memoria, una quinasa, por ejemplo c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, y por lo menos un agente candidato y determinar el efecto del agente candidato en la actividad de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4.
[0027] En otro aspecto, la memoria también proporciona kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes rellenos de uno o más de los ingredientes de compuestos farmacéuticos y/o composiciones de la presente memoria, incluyendo, una o más quinasas, por ejemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, moduladores de la actividad enzimática tal como se describen aquí. Dichos kits pueden incluir también, por ejemplo, otros compuestos y/o composiciones (por ejemplo, diluyentes, potenciadores de la permeación, lubricantes y similares), un dispositivo o dispositivos para administrar los compuestos y/o composiciones, e instrucciones escritas en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, utilización o venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuyas instrucciones pueden reflejar también la aprobación por la agencia de fabricación, utilización o venta para la administración humana.
[0028] En otro aspecto, la memoria proporciona un agente de diagnóstico que comprende un compuesto de la memoria y, opcionalmente, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0029] En otro aspecto, la presente memoria proporciona procesos para fabricar compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para modular la actividad quinasa y tratar enfermedades mediadas por la actividad quinasa. En particular esta memoria se refiere a métodos para fabricar quinolinas y quinazolinas utilizadas para la modulación de actividad quinasa, incluso más particularmente la inhibición de actividad quinasa, e incluso más particularmente la inhibición de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4.
[0030] Estas y otras características y ventajas de la presente memoria se describirán con más detalle a continuación en referencia con los dibujos asociados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0031] La presente invención proporciona un compuesto, tal como se reivindica en la reivindicación 1 adjunta. Las realizaciones preferentes de dicho compuesto de la invención se proporcionan en las reivindicaciones adjuntas 2 a 5.
[0032] La presente invención también proporciona un compuesto, tal como se reivindica en la reivindicación 6 adjunta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0033] Las composiciones de la presente memoria se utilizan para tratar enfermedades asociadas con actividades celulares anormales y/o desreguladas. Los estados patológicos que se pueden tratar con los métodos y composiciones proporcionados aquí incluyen, pero sin limitación, cáncer (descrito en detalle posteriormente), trastornos inmunológicos, tales como artritis reumatoide, enfermedades de injerto contra huésped, esclerosis múltiple, psoriasis; enfermedades cardiovasculares, tales como arterosclerosis, infarto de miocardio, isquemia, apoplejía y restenosis; otras enfermedades inflamatorias y degenerativas, tales como enfermedades interintestinales, osteoartritis, degeneración macular, retinopatía diabética.
[0034] Se entiende que en algunos casos las células pueden estar en un estado hiperproliferativo o hipoproliferativo y/o migratorio (estado anormal) y aún requieren tratamiento. Por ejemplo, durante la curación de heridas, las células pueden ser “normalmente” proliferantes, pero se puede desear el aumento de la proliferación y la migración. Alternativamente, se puede desear la reducción en la velocidad de proliferación y/o migración celular “normal”.
[0035] De este modo, en un aspecto, la presente memoria comprende un compuesto para modular la actividad de quinasa según la fórmula I,
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o profármaco del mismo, donde,
R1 se selecciona entre -H, halógeno, -OR3 , -NO2 , -NH2 , -NR3R4 , y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
A1 se selecciona entre =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;
Z se selecciona entre -S(O)0-2-, -O-, y -NR5-;
Ar es un grupo de fórmula II o fórmula III,
Figure imgf000006_0002
donde,
R2 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2 , -OR3 , -NR3R4 , -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3 , -CO2R3 , -C(O)NR3R3 , -N(R3)SO2R3 , -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3 , -C(O)R3 , y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
q es 0 a 4;
G es un grupo -B-L-T, donde
B se selecciona entre ausente, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2-, y -C(=O)-;
L se selecciona entre ausente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C (=O)alquilC1-2N(R13)-, -N(R13)alquilC1-2C(=O)-, -C(=O)alquilC0-1C(=O)N(R13)-, -alquileno C0-4-, -C(=O)alquilC0-1C(=O)OR3-,- C(=NR14)alquilC0-1C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)alquilC0-1C(=O)-, y un heterociclilo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituidos que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares incluyendo por lo menos un nitrógeno; y
T se selecciona entre -H, -R13, -alquil C0-4, -alquil C0-4Q, -Oalquil C0-4Q, -alquil C0-4OQ, -N(R13alquil C0-4Q, -SO2alquil C0-4Q, -C(=O)alquil C0-4Q, -alquil C0-4N(R13)Q, y -C(=O)N(R13)alquil C0-4Q, donde cada uno de los alquilo C0-4 mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido;
J se selecciona entre -S(O)0-2-, -O-, y -NR15-;
R3 es -H o R4;
R4 se selecciona entre alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclilalquilo inferior opcionalmente sustituido; o
R3 y R4, cuando se consideran juntos con un nitrógeno común al que está unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente dicho heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre N, O, S, y P;
A2 y A3 se seleccionan cada uno independientemente entre =N-, =C(R2)-;
R5 es -H o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
D se selecciona entre -O-, -S(O)0-2-, y -NR15-;
r5° es 0 según la fórmula IV;
Figure imgf000007_0001
donde X1, X2, y opcionalmente X3, representan los átomos de un sistema anular saturado con puente, comprendiendo dicho sistema anular saturado con puente hasta cuatro heteroátomos anulares representados por cualquiera entre X1, X2, y X3; donde,
cada X1 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
cada X2 es independientemente un metino como cabeza de puente opcionalmente sustituido o un nitrógeno como cadena de puente;
cada X3 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
Y es:
un enlazador alquileno inferior opcionalmente sustituido, entre D y 1) cualquier átomo anular del sistema de anillo con puente saturado, excepto X2 cuando X2 es un nitrógeno de la cabeza del puente, o 2) cualquier heteroátomo, representado por cualquiera de R6 o R7; siempre que existan por lo menos dos átomos de carbono entre D y cualquier heteroátomo anular del sistema anular saturado con puente o cualquier heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7;
o Y está ausente, cuando Y está ausente, dicho sistema anular saturado con puente, está unido directamente a D a través de un carbono anular de dicho sistema anular saturado con puente, a menos que D sea -SO 2-, en cuyo caso dicho sistema anular saturado con puente está unido directamente a D a través de cualquier átomo anular de dicho sistema anular saturado con puente;
m y p son cada uno independientemente 1-4;
n es 0-2, cuando n = 0, entonces existe un enlace simple entre los dos X2 cabeza de los puentes; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NH2, -NO2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R4, -SO2NR3R4, -CO2R3, -C(O)NR3R4, -N(R3)SO2R4, -N(R3)C(O)R3, -NCO2R3, -C(O)R3, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo inferior opcionalmente sustituido, y un enlace a Y o D; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos son oxo; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos con un carbono común al que están unidos, forman un espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente dicho espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre N, O, S, y P;
R8 se selecciona entre -R3, Y, -SO2NR3R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3, -SO2R4, y -C(O)R3;
R13 se selecciona entre -H, -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -C(=O)SR3, -SO2R4, -C(=O)N(R3)R3, y alquil inferior opcionalmente sustituido,
dos R13, junto con el átomo u átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un heterocíclico opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro de R60, dicho heteroalicíclico puede tener hasta cuatro heteroátomos anulares, y dicho heteroalicíclico puede tener un arilo o heteroarilo fusionado al mismo, en cuyo caso dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro de R60 adicionales;
R14 se selecciona entre -H, -NO2 , -NH2 , -N(R3)R4 , -CN, -OR3 , alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroalicíclico opcionalmente sustituido;
R15 es un grupo -M1-M2 , donde M1 se selecciona entre ausente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -C(=O)C(=O)N(R13)-, -alquileno C0-4-, -C(=O)-, y un heterociclilo anular de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene entre uno y tres heteroátomos incluyendo por lo menos un nitrógeno; y M2 se selecciona entre -H, alquilo -C0-6, alcoxi, -C(=O)alquil C0-4Q, -alquil C0-4Q, -Oalquil C0-4Q-, -N(R13)alquil C0-4Q-, y -C(=O)N(R13) alquil C0-4Q; y
Q es un sistema anular de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con ente cero y cuatro de R20;
R20 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3 , -NR3R4 , -S(O)0-2R3 , -SO2NR3R3 , -CO2R3, -C(O)NR3R3 , -N(R3)SO2R3 , -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
R60 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3 , -NR3R4 , -S(O)0-2R3 , -SO2NR3R3 , -CO2R3, -C(O)NR3R3 , -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3 , -C(O)R3, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido;
dos de R60, cuando se unen a un carbono no aromático, puede ser oxo;
con la condición de que, sólo cuando Ar es según la fórmula II, si Y es un alquileno C1-6; Z es -NH- o -N(CH3)-; R1 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en la posición 2 por -OH o un grupo alcoxi C1-4; R2 es -H o halógeno; n = 0; y los átomos, X1, de un puente del sistema anular saturado con puente, cuando se combina con ambos átomos de la cabezas de los puentes, X2, del sistema anular saturado con puente, representan:
1) una pirrolidina o una piperidina, y cualquier átomo, X1 o X2, de cualquiera de dicha pirrolidina o dicha piperidina se une a Y, entonces el otro puente de dicho sistema anular saturado con puente no puede ser ninguno de -Oc (O)CH2-,-CH2OC(O)-, -OC(O)CH2CH2-, -CH2OC(O)CH2-, -CH2CH2OC(O)-, -OC(O)CH2NH-, -OC(O)CH2N(alquil C1-4)-, y -OC(O)CH2O-; o
2) una piperazina o una 4-(alquil C1-4)-piperazina, y cualquier átomo, X1 o X2 , de cualquiera de dicha piperazina o dicha 4-(alquil C1-4)-piperazina se une a Y, entonces el otro puente de dicho sistema anular saturado con puente, sólo cuando se une a través de las posicionas 2 y 3 de cualquiera de dicha piperazina o dicha 4-(alquil C1-4)-piperazina, no puede ser uno de -CH2OC(O)CH2-, -CH2CH2OC(O)-, y cualquiera de los dos puentes mencionados anteriormente opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo C1-2; o
3) una piperazina, y cualquier átomo, X1 o X2 , de dicha piperazina se une a Y, entonces el otro puente de dicho sistema anular saturado con puente, sólo cuando se une a través de las posicionas 3 y 4 de dicha piperazina, no puede ser uno de -C(O)OCH2CH2-, -CH2OC(O)CH2-, y cualquiera de los dos puentes mencionados anteriormente opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo C1-2, y sólo cuando cualquiera de los dos puentes mencionados anteriormente se unen a la posición 3 de dicha piperazina a través de su extremo de la parte izquierda tal como se describe anteriormente; o
4) una 2-oxomorfolina, dicha 2-oxomorfolina unida a Y a través de su posición 4, entonces el otro puente de dicho sistema anular saturado con puente, sólo cuando se une a través de las posiciones 5 y 6 de dicha 2-oxomorfolina, no puede ser uno de -(CH2)g-, -CH2WCH2-, -CH2WCH2CH2-, y -CH2CH2WCH2-, donde W es -O-, -S(O)0-2-, -NH-, o -N(alquil C1-4)-, donde g es 2, 3, ó 4;
y con la condición de que cuando Z es-O-, Ar es según la fórmula II, y la parte de G unida directamente a Ar se selecciona entre:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
entonces R50 debe tener la fórmula IV;
y con la condición de que cuando Ar es fenileno o fenileno sustituido, Z es -S(O)0-2- o -O-, entonces la parte de G unida directamente a Ar no puede contener
Figure imgf000009_0001
cuando R70 se selecciona entre -H, alquilo C1-4, y alcoxilo C1-4.
[0036] En un ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0033], donde Z es -O- o -NR5-.
[0037] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0034], donde G se selecciona entre los siguientes:
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Figure imgf000012_0002
donde Q, R20, y R13 son tal como se han definido anteriormente; cada E se selecciona entre -O-, -N(R13)-, -CH2-, y -S(O)0-2-; M se selecciona entre -O-, -N(R13)-, -CH2-, y -C(=O)N(R13)-; cada V es independientemente =N- o =C(H)-; cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y R25 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3 , -NR3R4 , -S(O)0-2R3 , -SO2NR3R3 , -CO2R3 , -C(O)NR3R3 , -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3 , -C(O)R3 , arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros, dos de R25 en un único carbono pueden ser oxo.
[0038] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0035], donde Ar es según una de las fórmulas lia, Ilb, y Illa.
Figure imgf000012_0001
[0038] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0036], donde D es -O- y R1 es -OR3.
[0040] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0037], donde -O-R50 y R1 se localizan indistintamente en las posicionas 6 y 7 de la quinazolina o quinolina según la fórmula I.
[0041] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0038], donde R1 es -OH o -Oalquilo C1-6.
[0042] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0039], donde A1 es =N- o =C(H)-.
[0043] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0040], donde G se selecciona entre:
Figure imgf000013_0002
donde Q, R20, R13, E, y R60 son tal como se han definido anteriormente; cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, diferente del del anillo representado, está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y R25 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R4 , -S(O)0-2R3 , -SO2NR3R3 , -CO2R3, -C(O)NR3R3 , -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3 , -C(O)R3 , arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heterocíclico de tres a siete miembros.
[0044] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0041], donde Q se selecciona entre:
Figure imgf000013_0001
donde R20 se define tal como se ha definido anteriormente, y P es un anillo de cinco a siete miembros, incluyendo los dos carbonos compartidos del anillo aromático al que se fusiona P, conteniendo P opcionalmente entre uno y tres heteroátomos.
[0045] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0042], donde Ar es según la fórmula lia, y G se selecciona entre:
Figure imgf000014_0002
donde Q, R20, R13, E, y R60 son tal como se han definido anteriormente, y cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, diferente del del anillo representado, está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y R25 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3 , -NR3R4 , -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3 , -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3 , -C(O)R3 , arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros.
[0046] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0042], donde Ar es según la fórmula Ilb, y G se selecciona entre:
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donde Q, R20, R13, E, y R60 son tal como se han definido anteriormente, y cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, diferente del del anillo representado, está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y R25 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3 , -NR3R4 , -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3 , -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3 , -N(R3)CO2R3 , -C(O)R3 , arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros.
[0047] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0044], donde el metileno entre los dos carbonilos de las fórmulas representadas está disustituida con alquilo inferior opcionalmente sustituido, o un espirociclo opcionalmente sustituido.
[0048] En otro ejemplo, el compuesto es según [0043] o el párrafo [0044], donde R50 es un heteroalicíclico o un alquil C1-6-heteroalicílico.
[0049] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0046], donde por lo menos uno de R2 es halógeno.
[0050] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0046], donde R50 es según la fórmula IV.
[0051] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0048], donde el sistema anular saturado con puente según la fórmula IV tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste en [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0] , [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2], y [2.2.1].
[0052] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0049], donde Y se selecciona entre -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -H2CH2-, -CH2-, y ausente.
[0053] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0050], donde n es 0 y el sistema anular saturado con puente según la fórmula IV tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste en [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0] , [3.3.0], [3.2.0], y [3.1.0].
[0054] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0051], donde dicho sistema anular saturado con puente contiene por lo menos un nitrógeno anular o por lo menos un oxígeno anular.
[0055] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0052], donde dicho sistema anular saturado con puente contiene -NR8-, donde R8 se selecciona entre -H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -SO2R3, y -C(O)R3.
[0056] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0052], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula V,
Figure imgf000015_0001
donde U1 se selecciona entre -O-, -S(O)0-2-, -NR8-, -CR6R7-, y ausente; y e es 0 ó 1.
[0057] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0054], donde Y es -CH2-.
[0058] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0055], donde U1 es -NR8-, donde R8 se selecciona entre -H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CO2R3, -C(O)Nr3R3, -SO2R3, y -C(O)R3.
[0059] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0055], donde U1 es -O-.
[0060] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0055], donde U1 está ausente.
[0061] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0052], donde Y se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2-, y ausente.
[0062] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0059], donde dicho sistema anular saturado con puente de fórmula VI,
Figure imgf000016_0001
donde R9, R10, y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, y -OR12; o
R9 se selecciona entre -H, y -OR12, y R10 y R11, cuando se consideran juntos, son un alquilideno opcionalmente sustituido o un oxo;
R12 se selecciona entre -H, -C(O)R3, alquilideno inferior opcionalmente sustituido, arilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, alquilideno inferior opcionalmente sustituido, aril alquilideno inferior opcionalmente sustituido, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilarilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo inferior opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o dos R12, cuando se consideran juntos, forman 1) un cetal espirocíclico correspondiente cuando dichos dos R12, provienen de R10 y R11, o 2) un cetal cíclico correspondiente cuando dichos dos R12, provienen de R9 y uno de R10 y R11.
[0063] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0060], donde uno de R10 y R11 es -OR12, donde R12 se selecciona entre H, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R9 y el otro de R10 y R11 son ambos -H.
[0064] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0061], donde Y es -CH2- o ausente.
[0065] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0062], donde R9 es un grupo alquilo que contiene por lo menos una sustitución de flúor en el mismo.
[0066] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0053], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula VII.
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[0067] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0064], donde Y es -CH2- o está ausente.
[0068] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0065], donde R8 es metilo o etilo.
[0069] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0053], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula VIII.
Figure imgf000016_0003
[0070] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0067], donde Y es -CH2-.
[0071] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0068], donde R8 es metilo o etilo.
[0072] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0052], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula IX
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donde U2 se selecciona entre -O-, -S(O)0-2-, -NR8-, -CR6R7-, y está ausente.
[0073] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0070], donde R3 de fórmula IX se selecciona entre -H y alquilo opcionalmente sustituido.
[0074] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0071], donde U2 es -CR6R7- o está ausente.
[0075] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0072], donde U2 es -CH2- o está ausente.
[0076] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0073], donde Y es -CH2-.
[0077] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0053], donde dicho sistema anular saturado con puente es según la fórmula X.
Figure imgf000017_0002
[0078] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0075], donde R8 es metilo o etilo.
[0079] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0033], seleccionado de la Tabla 1.
Tabla 1
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[0080] En otro aspecto, la presente memoria comprende un compuesto para modular la actividad de quinasa de fórmula A-B-C, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o profármaco del mismo, donde, A se selecciona entre:
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
B se selecciona entre:
Figure imgf000087_0002
y, C se selecciona entre:
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000088_0001
donde R2 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NH2 , -NO2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; q es 0 a 2;
cada R3 se selecciona independientemente entre -H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
dos R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroalicíclico de cuatro a siete miembros, conteniendo opcionalmente dicho heteroalicíclico de cuatro a siete miembros un heteroátomo adicional con un grupo seleccionado entre -H, trihalometilo, -SO2R5 , -SO2NR5R5, -CO2R5 , -C(O)NR5R5, -C(O)R5, y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
cada R35 se selecciona independientemente entre -H, -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -C(=O)SR3, -SO2R3, -C(=O)N(R3)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
dos R35, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden combinarse para formar un heteroalicíclico opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro de R60, dicho heteroalicíclico puede tener un heteroátomo anular adicional, y
dicho heteroalicíclico puede tener un arilo fusionado al mismo, dicho arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro de R60 adicionales;
A1 se selecciona entre =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;
A2 es =N- o =C(H)-;
R5 es -H o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona entre R3, -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -SO2R3 , y -C(O)R3;
R9, R10, y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, y -OR12; o
R9 se selecciona entre -H, y -OR12, y R10 y R11, cuando se consideran juntos, son un alquilideno opcionalmente sustituido o un oxo; y
R12 se selecciona entre -H, -C(O)R3, alquilideno inferior opcionalmente sustituido, arilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, alquilideno inferior opcionalmente sustituido, arilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilarilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo inferior opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o dos R12, cuando se consideran juntos, forman 1) un cetal espirocíclico correspondiente cuando dichos dos R12 provienen de R10 y R11, o 2) un cetal cíclico correspondiente cuando dichos dos R12 provienen de R9 y uno de R10 y R11;
E1 se selecciona entre -O-, -CH2-, -N(R5)-, y -S(O)0-2-;
Q es un sistema anular de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con entre cero y cuatro de R20;
R20 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2 , -OR3, -NR3R3, -s(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
R60 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3,- N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido;
dos de R60, cuando se unen a un carbono no aromático, pueden ser oxo;
cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores está independientemente opcionalmente sustituido con R25; cada R25 se selecciona independientemente entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, arilo opcionalmente sustituido, alquilarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros, dos de R25 en un único carbono pueden ser oxo;
con la condición de que cuando B se selecciona entre:
Figure imgf000089_0002
y C contiene
Figure imgf000089_0001
y la parte restante de C contiene uno de:
Figure imgf000090_0002
unido directamente a
Figure imgf000090_0001
entonces A debe ser uno de:
Figure imgf000090_0003
y con la condición de que cuando C contiene
Figure imgf000091_0001
y B se selecciona entre:
Figure imgf000091_0004
entonces la parte de C unida directamente a
Figure imgf000091_0002
no puede contener
Figure imgf000091_0003
cuando R70 se selecciona entre -H, alquilo C1-4, y alcoxilo C1-4.
[0081] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0078], donde Q se selecciona entre fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidroppiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, benzotielilo, y oxadiazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro de R20; donde cada R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2, -OR3, -NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido.
[0082] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0079], donde B es cualquiera de los siguientes:
Figure imgf000092_0001
[0084] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0081], donde C se selecciona entre:
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0002
donde R2, R3, R5, R20, R25 y R60 son tal como se han definido anteriormente.
[0085] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0082], R2 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -OR3, -NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido.
[0086] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0083], donde R2 es halógeno.
[0087] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0084], donde R2 es flúor o cloro.
[0088] En otro aspecto, la presente memoria comprende un compuesto para modular la actividad de quinasa según la Fórmula XI,
Figure imgf000094_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o profármaco del mismo, donde,
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR3, -NO2 , NH2 , -NR3R4, -D-R50 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R70 se selecciona entre -H, halógeno, -OR3, -S(O)0-2R3, -NO2 , -NH2 , -NR3R4, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; Q se selecciona entre =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;
Z se selecciona entre -S(O)0-2-, -O-, y -NR5-;
Ar un arileno de cinco a seis miembros o un heteroarileno de cinco a seis miembros que contiene entre uno y tres heteroátomos;
G un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heteroalicíclico opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente -H o R4;
cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclil alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o
R3 y R4, cuando se consideran juntos con un nitrógeno común al que está unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente dicho heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre N, O, S, y P;
R5 es -H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada D se selecciona independientemente entre -O-, -S(O)0-2-, y -NR5-;
cada R50 es independientemente R3, o según la fórmula XII;
Figure imgf000095_0001
donde X1, X2, y opcionalmente X3, representan los átomos de un sistema anular saturado con puente, comprendiendo dicho sistema anular saturado con puente hasta cuatro heteroátomos anulares representados por cualquiera de X1, X2, y X3; donde,
cada X1 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
cada X2 es independientemente un metino de cabeza de puente opcionalmente sustituido o un nitrógeno de cabeza de puente;
cada X3 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
Y es:
un enlazador alquilideno inferior opcionalmente sustituido, entre D y 1) cualquiera átomo anular del sistema anular saturado con puente, excepto X2 cuando X2 es un nitrógeno de cabeza de puente, o 2) cualquiera heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7; siempre que existan por lo menos dos átomos de carbono entre D y cualquier heteroátomo anular del sistema anular saturado con puente o cualquier heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7;
o Y está ausente, cuando Y está ausente, dicho sistema anular saturado con puente, está unido directamente a D a través de un carbono anular de dicho sistema anular saturado con puente, a menos que D sea -SO 2-, en cuyo caso dicho sistema anular saturado con puente está unido directamente a D a través de cualquier átomo anular de dicho sistema anular saturado con puente;
m y p son cada uno independientemente uno a cuatro;
n es cero a dos, cuando n igual a cero, entonces existe un enlace simple entre los dos X2 cabezas de los puentes; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NH2 , -NO2 , -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R4, -SO2NR3R4, -CO2R3, -C(O)NR3R4, -N(R3)SO2R4, -N(R3)C(O)R3, -NCO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y un enlace a Y o D; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos son oxo; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos con un carbono común al que están unidos, forman un espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente dicho espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre N, O, S, y P;
R8 se selecciona entre -R3, Y, -SO2NR3R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3, -SO2R4, y -C(O)R3; y cada R30 se selecciona independientemente entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0089] En un ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0086], donde Z es -O- o NR5-.
[0090] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0087], donde por lo menos uno de R1 es -D-R50.
[0091] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0088], donde D es -O- y por lo menos uno del otro R1 es -OR3.
[0092] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0089], de fórmula XlIIa o XlIIb:
Figure imgf000096_0001
donde Q1 es =N- o =C(H)-.
[0093] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0090], donde R50 se selecciona entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con por lo menos uno de amino opcionalmente sustituido, alquil C1-6 amino opcionalmente sustituido, C1-6dialquil amino opcionalmente sustituido, heteroalicíclico opcionalmente sustituido, y un grupo de fórmula XII.
[0094] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0091], donde R3a es alquilo C1-6.
[0095] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0092], donde Z es -O-.
[0096] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0093], donde G se selecciona entre ciclopropilo, aziradina, ciclobutilo, y azetidina, cada uno opcionalmente sustituido con entre cero y cuatro de R30.
[0097] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0094], donde Q es =N- o =C(H)-.
[0098] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0095], donde R2 se selecciona entre -H, halógeno, alquilo C1-6 y perfluoro alquilo C1-6.
[0099] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0096], donde -N(R3b)R4 se selecciona entre los siguientes:
Figure imgf000097_0001
donde J, es un anillo de cinco a siete miembros, opcionalmente sustituido con entre cero y cinco de R20;
cada R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
dos de R20, junto con el átomo u átomos a los que están unidos, se combinan para formar un heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, dicho heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido se espira a J o se fusiona a J;
B se selecciona entre -O-, -N(R5)-, -CH2-, y -S(O)0-2-;
cada R60 se selecciona independientemente entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroaril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y aril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, diferente del del anillo representado, está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y
R25 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-6, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o
dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heterocíclico de tres a siete miembros;
R3b es equivalente a R3 tal como se ha definido anteriormente; y
R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente.
[0100] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0097], de fórmula XlVa o XlVb:
Figure imgf000098_0001
[0101] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0098], donde R50 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre amino opcionalmente sustituido, un alquilamino opcionalmente sustituido, dialquilamino opcionalmente sustituido, y heteroalicíclico opcionalmente sustituido.
[0102] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0099], donde la parte heteroalicíclica de dicho heteroalicíclico opcionalmente sustituido de R50 se selecciona del grupo que consiste en piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina 1-óxido, tiomorfolina 1,1 -dióxido, 2-oxo-morfolina, pirrolidina, y azepina.
[0103] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0099], donde R50 es según la fórmula XII.
[0104] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0101], donde el sistema anular saturado con puente según la fórmula XII tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste en [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0] , [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2], y [2.2.1].
[0105] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0102], donde Y se selecciona entre -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2-, y está ausente.
[0106] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0103], donde n es 0 y el sistema anular saturado con puente según la fórmula XII tiene una geometría seleccionada del grupo que consiste en [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0] , [3.3.0], [3.2.0], y [3.1.0].
[0107] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0104], donde dicho sistema anular saturado con puente contiene por lo menos un nitrógeno anular o por lo menos un oxígeno anular.
[0108] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0105], donde dicho sistema anular saturado con puente contiene -NR8-, donde R8 se selecciona entre -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -SO2R3, y -C(O)R3.
[0109] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0105], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula XV,
Figure imgf000098_0002
donde U1 se selecciona entre -O-, -S(O)0-2-, -NR8-, -CR6R7-, y está ausente; y e es 0 ó 1.
[0110] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0107], donde Y es -CH2-.
[0111] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0108], donde U1 es -NR8-, donde R8 se selecciona entre -H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CO2R3, -C(O)Nr3R3, -SO2R3, y -C(O)R3.
[0112] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0108], donde U1 es -O-.
[0113] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0108], donde U1 está ausente.
[0114] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0103], donde Y se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2-, y está ausente.
[0115] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0112], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula XVI,
Figure imgf000099_0001
donde R9, R10, y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, y -OR12; o
R9 se selecciona entre -H, y -OR12, y R10 y R11, cuando se consideran juntos, son un alquilideno opcionalmente sustituido o un oxo;
R12 se selecciona entre -H, -C(O)R3, alquilideno inferior opcionalmente sustituido, arilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, alquilideno inferior opcionalmente sustituido, arilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo inferior opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o dos R12, cuando se consideran juntos, forman 1) un cetal espirocíclico correspondiente cuando dichos dos R12 provienen de R10 y R11, o 2) un cetal cíclico correspondiente cuando dichos dos R12 provienen de R9 y uno de R10 y R11.
[0116] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0113], donde uno de R10 y R11 es -OR12, donde R12 se selecciona entre H, -C(O)R3, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R9 y el otro de R10 y R11 son ambos -H.
[0117] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0114], donde Y es -CH2- o está ausente.
[0118] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0113], donde R9 es un grupo alquilo que contiene por lo menos una sustitución de flúor en el mismo.
[0119] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0106], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula xVlI.
Figure imgf000099_0002
[0120] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0117], donde Y es -CH2- o está ausente.
[0121] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0118], donde R8 es metilo o etilo.
[0122] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0119], donde por lo menos uno de R2 es halógeno.
[0123] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0106], donde dicho sistema anular saturado con puente es de fórmula XVIII.
Figure imgf000100_0001
[0124] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0121], donde Y es -CH2-.
[0125] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0122], donde R8 es metilo o etilo.
[0126] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0105], donde dichos sistema anular saturado con puente es de fórmula XIX
Figure imgf000100_0002
donde U2 se selecciona entre -O-, -S(O)0-2-, -NR8-, -CR6R7-, y está ausente.
[0127] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0124], donde R3 de fórmula XIX se selecciona entre -H y alquilo opcionalmente sustituido.
[0128] En otro ejemplo, el compuesto es según
Figure imgf000100_0003
párrafo [0125], donde U2 es -CR6R7- o está ausente.
[0129] En otro ejemplo, el compuesto es según
Figure imgf000100_0004
párrafo [0126], donde U2 es -CH2- o está ausente.
[0130] En otro ejemplo, el compuesto es según
Figure imgf000100_0005
párrafo [0127], donde Y es -CH2-.
[0131] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0106], donde dicho sistema anular saturado con puente es según la fórmula XX.
Figure imgf000100_0006
[0132] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0129], donde R8 es metilo o etilo.
[0133] En otro ejemplo, el compuesto es según cualquiera de los párrafos [0099]-[0130], donde R2 se selecciona entre alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, y halógeno.
[0134] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0131], donde R2 se selecciona entre perfluoroalquilo C1-3 y halógeno.
[0135] En otro ejemplo, el compuesto es según cualquiera de los párrafos [0099]-[0130], donde R20 se selecciona entre halógeno, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R4, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y (dos de R20) junto con el átomo o átomos a los que están unidos, un heteroalicíclico de tres a seis miembros opcionalmente sustituidos, dicho heteroalicíclico de tres a seis miembros opcionalmente sustituido fusionado al fenilo como en XlVa o XlVb.
[0136] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0133], donde R20 se selecciona entre halógeno, -NR3R4, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclilalquilo C1-8 opcionalmente sustituido, y (dos de R20) junto con el átomo o átomos a los que están unidos, un heteroalicíclico de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido, dicho heteroalicíclico de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido fusionado al fenilo como en XlVa o XlVb.
[0137] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0134], donde R2 se selecciona entre alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6 , y halógeno.
[0138] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0135], donde R2 se selecciona entre perfluoroalquilo C1-3 y halógeno.
[0139] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0086], seleccionado de la Tabla 2.
Tabla 2
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T X
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[0140] Otro aspecto de la presente memoria es una composición farmacéutica que comprende un compuesto según uno de los párrafos [0033]-[0137] y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0141] Otro aspecto de la presente memoria es un metabolito del compuesto o la composición farmacéutica según cualquiera de los párrafos [0033]-[0138].
[0142] Otro aspecto de la presente memoria es un método de modulación de la actividad in vivo de una quinasa, comprendiendo el método administrar a un sujeto de una cantidad eficaz del compuesto o la composición farmacéutica según cualquiera de los párrafos [0033]-[0137].
[0143] Otro aspecto de la presente memoria es el método según el párrafo [0140], donde modular la actividad in vivo de la quinasa comprende la inhibición de dicha quinasa.
[0144] Otro aspecto de la presente memoria es el método según el párrafo [0140], donde la quinasa es por lo menos una de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4.
[0145] Otro aspecto de la presente memoria es el método según el párrafo [0142], donde la quinasa es c-Met.
[0146] Otro aspecto de la presente memoria es un método de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares no controladas, anormales y/o no deseadas, comprendiendo el método administrar a un mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica tal como se describe en cualquiera de los párrafos [0033]-[0138].
[0147] Otro aspecto de la presente memoria es un método de cribado de un modulador de una quinasa, dicha quinasa seleccionada entre c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4, comprendiendo el método combinar un compuesto según uno cualquiera de los párrafos [0033]-[0137], y por lo menos un agente candidato y determinar el efecto del agente candidato en la actividad de dicha quinasa.
[0148] Otro aspecto de la presente memoria es un método de inhibición de la actividad proliferativa en una célula, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto según uno cualquiera de los párrafos [0033]-[0137] a una célula o un conjunto de células.
[0149] Tal como se ha mencionado, aunque las quinolinas y quinazolinas mejoradas de la presente memoria se pueden realizar a través de métodos en serie convencionales, debido a su estructura compleja, se desean rutas más eficientes, particularmente síntesis convergentes. De este modo, la presente descripción también comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula XXI,
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que comprende la reacción de un compuesto de fórmula XXII, con un compuesto de fórmula XXIII
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donde,
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR3, -NO2 , -NH2 , -NR3R3, -D-R50 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R70 se selecciona entre -H, halógeno, -OR3, -S(O)0-2R3, -NO2 , -NH2 , NR3R3, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; J se selecciona entre =N-, =C(H)-, =C(halógeno)-, y =C(CN)-;
Z se selecciona entre -S(O)0-2-, -O-, y -NR5-;
cada R5 se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
Ar es un arileno de cinco a diez miembros o un heteroarileno de cinco a diez miembros que contienen entre uno a tres heteroátomos;
R2 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente entre -H, -Si(R5)(R5)R5, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
dos R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroalicíclico de cuatro a siete miembros, conteniendo opcionalmente dicho heteroalicíclico de cuatro a siete miembros un heteroátomo adicional; cuando uno de dichos heteroátomos adicionales es un nitrógeno, entonces dicho nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -H, trihalometilo, -SO2R5 , -SO2NR5R5, -CO2R5 , -C(O)NR5R5, -C(O)R5, y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
B se selecciona entre ausente, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O>0-2, y -C(=O)-;
L se selecciona entre ausente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)alquilC1-2N(R13)-, N(R13)alquilC1-2C(=O)-. -C(=O)C0-1lalquilC(=O)N(R13)-, -C(=O)-, -alquileno C0-4-, -C(=O)alquilC0-1C(=O)OR3, -C(=NR14)alquilC0-1C(=O)-, -C(=O)alquilC0-1C(=O)-, y un heterociclilo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares y que comprende por lo menos un nitrógeno;
T se selecciona entre -H, -R13, -alquilo C0-4, -alquil C0-4Q, -Oalquil C0-4Q, -alquil C0-4OQ, -N(R13)alquil C0-4Q, -SO2alquil C0-4Q, -C(=O)alquil C0-4Q, -alquil C0-4N(R13)Q, y -C(=O)N(R13)alquil C0-4Q, donde cada uno de los alquilo C0-4 mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido;
Q es un sistema anular de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con entre cero y cuatro de R20; cada R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
dos de R20, junto con el átomo u átomos a los que están unidos, combinan para formar un heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, dicho heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido se espira a Q o se fusiona a Q;
D se selecciona entre -O-, -S(O)0-2-, y -NR15-;
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donde X1, X2, y opcionalmente X3, representan los átomos de un sistema anular saturado con puente, comprendiendo dicho sistema anular saturado con puente hasta cuatro heteroátomos anulares representados por cualquiera de X1, X2, y X3; donde,
cada X1 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
cada X2 es independientemente un metino de cabeza de puente opcionalmente sustituido o un nitrógeno de cabeza de puente;
cada X3 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
Y es:
un enlazador alquilideno C1-6 opcionalmente sustituido, entre D y 1) cualquiera átomo anular del sistema anular saturado con puente, excepto X2 cuando X2 es un nitrógeno de cabeza de puente, o 2) cualquiera heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7; siempre que existan por lo menos dos átomos de carbono entre D y cualquier heteroátomo anular del sistema anular saturado con puente o cualquier heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7;
o Y está ausente, cuando Y está ausente, dicho sistema anular saturado con puente, está unido directamente a D a través de un carbono anular de dicho sistema anular saturado con puente, a menos que D sea -SO 2-, en cuyo caso dicho sistema anular saturado con puente está unido directamente a D a través de cualquier átomo anular de dicho sistema anular saturado con puente;
m y p son cada uno independientemente uno a cuatro;
n es cero a dos, cuando n igual a cero, entonces existe un enlace simple entre los dos X2 cabezas de los puentes;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NH2 , -NO2 , -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R4, -SO2NR3R4, -CO2R3, -C(O)NR3R4, -N(R3)SO2R4, -N(R3)C(O)R3, -NCO2R3, -C( opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y un enlace a Y o D; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos son oxo; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos con un carbono común al que están unidos, forman un espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente dicho espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre N, O, S, y P;
R8 se selecciona entre -R3, Y, -SO2NR3R4, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -SO2R3, y -C(O)R3;
R13 se selecciona entre -H, -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -C(=O)SR3, -SO2R3 , -C(=O)N(R3)R3, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
dos R13, junto con el átomo u átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un heteroalicíclico opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro de R60, dicho heteroalicíclico comprende hasta cuatro heteroátomos anulares, y dicho heteroalicíclico comprende opcionalmente un arilo o heteroarilo fusionado al mismo, en cuyo caso dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro de R60 adicionales;
R14 se selecciona entre -H, -NO2 , -NH2 , -N(R3)R3, -CN, -OR3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroaliciclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido y heteroalicíclico opcionalmente sustituido;
R15 es un grupo -M1-M2, donde M1 se selecciona entre ausente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -C(=O)C(=O)N(R13)-, -alquileno C0-4-, -C(=O)-, y un heterociclilo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene entre uno y tres heteroátomos, pero comprendiendo por lo menos un nitrógeno; y M2 se selecciona entre -H, alquilo -C0-6, alcoxi, -C(=O)alquil C0-4Q, -alquil C0-4Q, -Oalquil C0-4Q-, -N(R13)alquil C0-4Q-, y -C(=O)N(R13) alquil C0-4Q;
R60 se selecciona entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
dos de R60, cuando se unen a un carbono no aromático, pueden ser oxo;
P1 es un grupo saliente adecuado; y
P2 se selecciona entre -H, un metal, y un grupo eliminado in-situ cuando se combinan XXII y XXIII para producir XXI.
[0150] En un ejemplo, el proceso es según el párrafo [0147], donde Ar es para-fenileno tal como se define por el patrón de sustitución de -Z- y -B-L-T sobre dicho fenileno.
[0151] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0148], donde Z es -O- o -NR5-.
[0152] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0149], donde -B-L-T se selecciona entre los siguientes:
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donde Q, R20, y R13 son tal como se han definido anteriormente; cada E se selecciona entre -O-, -N(R13)-, -CH2 , y -S(O)0-2-; M se selecciona entre -O-, -N(R13)-, -CH2-, y -C(=O)N(R13)-; cada V es independientemente =N- o =C(H)-; cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y R25 se selecciona entre halógeno, tihalometilo, -CN, -NO2, -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-6 , y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituidos; dos de R25 en un único carbono pueden ser oxo.
[0153] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0150], donde existe uno de R1 que es -D-R50 y otro de R1 que es -OR3a.
[0154] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0151], donde D es
[0155] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0152], donde -O-R50 y -OR3a se localizan indistintamente en la posición 6 y la posición 7 de la quinazolina o quinolina según la fórmula XXI.
[0156] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0153], donde -OR3a se selecciona entre -OH, -OSi(R5)(R5)R5, y -Oalquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0157] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0154], donde J es =N o =C(H)-.
[0158] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0155], donde B-L-T se selecciona entre:
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donde Q, R20, R13, E, y R60 son tal como se han definido anteriormente; cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, diferente del del anillo representado, está independientemente opcionalmente sustituido con R25; y R25 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2 , -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; dos de R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heterocíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido.
[0159] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0156], donde Q se selecciona entre las siguientes tres fórmulas:
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donde R20 se define tal como se ha definido anteriormente, y P es un anillo de cinco a siete miembros, incluyendo los dos carbonos compartidos del anillo aromático al que se fusiona P, conteniendo P opcionalmente entre uno y tres heteroátomos.
[0160] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0157], donde B-L-T es de fórmula XXV o fórmula XXVI,
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donde R20 se define tal como se ha definido anteriormente; G es un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heteroalicíclico opcionalmente sustituido;
cada R30 se selecciona independientemente entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3 , -SO2NR3R3, -CO2R3 , -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente entre -H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0161] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0158], donde un compuesto de fórmula XXIIa se combina con un compuesto de fórmula XXIIIa para producir un compuesto de fórmula XXIa,
Figure imgf000131_0002
donde -B-L-T, Z, J, R50, y R2 son tal como se han definido anteriormente; R70 se selecciona entre -H, -NO2 , NH2 , y NR3R3; siempre que cuando Z es N(R5)- que R5 se selecciona entre H, alquilo C1-3, y aril alquilo C1-3 ; P1 se selecciona entre halógeno, alquil-S(O)0-2- opcionalmente sustituido, aril sulfonato opcionalmente sustituido, alquilsulfonato opcionalmente sustituido, un grupo que contiene boro, una azida, un grupo que contiene fósforo, y un metal; y P2 se selecciona entre -H y un metal.
[0162] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0159], donde P2 se selecciona entre -H, litio, sodio, potasio, cesio, cobre, paladio y titanio.
[0163] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0160], donde Z es -O-.
[0164] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0161], donde P1 se selecciona entre cloro, bromo, un toluensulfonato de tolueno y trifluorometansulfonato.
[0165] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0162], donde R70 es -H.
[0166] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0163], donde J es
[0167] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0164], donde R2 se selecciona entre alquilo C1-6 , perfluoro alquilo C1-6 , y halógeno.
[0168] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0165], donde XXIIa y XXIIIa se calientan juntos, opcionalmente con una base, opcionalmente con radiación de microondas, para formar XXIa.
[0169] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0166], donde la base se selecciona entre una base orgánica, una base inorgánica, y una combinación de una base orgánica y una base inorgánica.
[0170] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0167], donde la base se selecciona entre 2,6-lutidina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, y un carbonato metálico.
[0171] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0168], donde XXIIa y XXIIIa se calientan juntos en un disolvente con dicha base, entre aproximadamente 40°C y 20o°C durante entre aproximadamente una hora y veinticuatro horas para formar XXIa.
[0172] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0169], donde el disolvente es un disolvente orgánico.
[0173] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0170], donde un equivalente molar de XXIIa se combina con ente aproximadamente un cuarto y cuatro equivalentes molar de XXIIIa.
[0174] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0171], donde un equivalente molar de XXIIa se combina con más de uno, pero menos de dos, equivalentes molar de XXIIIa.
[0175] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0172], donde XXIIa se combina con XIIIA y dicha base es un disolvente aromático para formar una mezcla, y dicha mezcla se calienta hasta entre aproximadamente 100°C y 200°C durante entre aproximadamente una y diez horas para formar la.
[0176] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0173], donde el disolvente aromático es un benceno opcionalmente sustituido.
[0177] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0174], donde el disolvente aromático es bromobenceno.
[0178] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0175], donde la base es 4-N,N-dimetilaminopiridina.
[0179] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0176], donde dicha mezcla se calienta a reflujo durante entre aproximadamente tres y siete horas.
[0180] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0177], donde dicha mezcla se calienta a reflujo durante entre aproximadamente cuatro y seis horas.
[0181] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0172], donde XXIIa se combina con XXIIIa y dicha base en un disolvente no aromático para formar una mezcla, y dicha mezcla se calienta ente aproximadamente 40°C y 100°C durante entre aproximadamente una y veinte horas para formar XXIa.
[0182] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0179], donde el disolvente no aromático comprende un grupo funcional seleccionado entre una amida, y éter, un nitrilo, un haluro, un éster una amina, y una cetona.
[0183] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0180], donde el disolvente no aromático es N,N-dimetilacetamida.
[0184] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0181], donde la base es carbonato de potasio.
[0185] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0182], donde dicha mezcla se calienta hasta aproximadamente 50°C entre aproximadamente diez y veinte horas.
[0186] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0183], donde el disolvente aromático es una piridina opcionalmente sustituida.
[0187] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0184], donde el disolvente aromático es 2,6-lutidina.
[0188] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0185], donde la base es 2,6-lutidina.
[0189] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0186], donde dicha mezcla se calienta a reflujo durante ente aproximadamente tres y siete horas.
[0190] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0187], donde dicha mezcla se calienta a reflujo durante entre aproximadamente cuatro y seis horas.
[0191] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0171], donde un equivalente molar de XXIIIa se combina con más de uno, pero menos de dos, equivalentes molar de XXIIA.
[0192] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0189], donde XXIIa se combina con XXIIIa y dicha base es un disolvente aromático para formar una mezcla y dicha mezcla se calienta entre aproximadamente 100°C y 200°C durante entre aproximadamente diez y veinte horas para formar XXIa.
[0193] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0190], donde el disolvente aromático es una piridina opcionalmente sustituida.
[0194] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0191], donde el disolvente aromático es 2,6-lutidina.
[0195] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0192], donde la base es 2,6-lutidina.
[0196] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0193], donde dicha mezcla se calienta entre aproximadamente 150oC y 200oC durante entre aproximadamente quince y veinte horas.
[0197] En otro ejemplo, el proceso es según cualquiera de los párrafos [0166]-[0194], donde un compuesto de fórmula XXIIb se sustituye por el compuesto de fórmula XXIIa, y un compuesto de fórmula XXIIIb o un compuesto de fórmula XXIIIc se sustituye por el compuesto de fórmula XXIIIa, a efectos de producir un compuesto de fórmula XXIb o un compuesto de fórmula XXIc, respectivamente,
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en los que J, R50, R20 y R2 son tal como se han definido anteriormente.
[0198] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0195], donde R2, si está presente, es halógeno.
[0199] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0196], donde R2, si está presente, es flúor.
[0200] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0197], donde R2, si está presente, es hasta dos flúor en orto con respecto al oxígeno del fenileno al que está unido R2.
[0201] En otro ejemplo, el proceso es según el párrafo [0147], utilizado para producir un compuesto indicado en la Tabla 1 o la Tabla 2.
[0202] En otro ejemplo, el proceso es según cualquiera de los párrafos [0147]-[0199], que comprende además convertir dicho compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o profármaco del mismo.
Definiciones
[0203] Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes palabras y frases pretenden, en general, tener los significados indicados a continuación, a excepción del caso en que el contexto en que se usen indique lo contrario o se definan expresamente para significar algo diferente.
[0204] El símbolo significa un enlace simple, “=” significa un enlace doble, “=" significa un enlace triple. El símbolo se refiere a un grupo en un doble enlace que ocupa cualquier posición en el extremo de un doble enlace al que el símbolo está unido; es decir, la geometría E- o Z-, del doble enlace es ambiguo. Cuando un grupo se representa eliminado de su fórmula parental, el símbolo se utilizará en el extremo del enlace que se separó teóricamente a efectos de separar el grupo de su fórmula estructural parental.
[0205] Cuando se representan o describen las estructuras químicas, a menos que se afirme explícitamente lo contrario, se asume que todos los carbonos presentan sustitución de los hidrógenos para conformar una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura de la parte izquierda del esquema siguiente existen nueve hidrógenos implícitos. Los nueve hidrógenos se representan en la estructura de la derecha. Algunas veces se describe un átomo concreto en una estructura en una fórmula textual que tiene un hidrógeno o hidrógenos como sustitución (hidrógeno expresamente definido), por ejemplo, -CH2CH2-. Un experto en la materia entiende que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son habituales en la química para proporcionar brevedad y simplicidad a la presente memoria de estructuras que de otro modo son complejas.
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[0206] En esta solicitud, algunas estructuras de anillo se representan de forma general y se describirán textualmente. Por ejemplo, en el esquema siguiente, si en la estructura de la izquierda, el anillo A se utiliza para describir un “espirociclilo”, entonces si el anillo a es ciclopropilo, existen como máximo cuatro hidrógenos en el anillo A (cuando “R” puede ser también -H). En otro ejemplo, tal como se representa en la parte derecha del esquema siguiente, si el anillo B se utiliza para describir un “fenileno”, entonces puede haber como máximo cuatro hidrógenos en el anillo B (asumiendo que los enlaces separados representados no son enlaces C-H).
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[0207] Si un grupo “R” se representa como “flotante” en un sistema anular, como por ejemplo en la fórmula:
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entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente “R” puede residir en cualquier átomo del sistema anular, asumiendo la sustitución de un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable.
[0208] Si se representa un grupo “R” como flotante en un sistema anular fusionado, como por ejemplo en las fórmulas:
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entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente “R” puede residir en cualquier átomo del sistema anular fusionado, asumiendo la sustitución de un hidrógeno representado (por ejemplo, el -NH- en la fórmula anterior), implícito (por ejemplo como en la fórmula anterior, donde los hidrógenos no se muestran pero se entienden que están presentes) o expresamente definido (por ejemplo, donde en la fórmula anterior “X” es igual a =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo “R” puede residir en el anillo de 5 miembros o el anillo de 6 miembros del sistema anular fusionado. En la fórmula representada anteriormente, cuando y es 2, por ejemplo, entonces los dos “R” puede residir en cualquiera de los dos átomos del sistema anular, de nuevo asumiendo que cada uno sustituye un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el anillo.
[0209] Cuando existen más de uno de dichos grupos “flotantes” representados, como por ejemplo en las fórmulas:
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donde existen dos grupos, concretamente, el “R” y el enlace que indica la unión a una estructura parental; entonces, a menos que se defina lo contrario, los grupos “flotantes” pueden residir en cualquiera de los átomos del sistema anular, de nuevo asumiendo que cada uno sustituye un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el anillo.
[0210] Cuando un grupo “R” se representa como existen en un sistema anular que contiene carbonos saturados, como por ejemplo en la fórmula:
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donde, en este ejemplo, “y” puede ser más de uno, asumiendo que cada uno sustituye un hidrógeno actualmente representado, implícito o expresamente definido en el anillo; entonces, a menos que se defina lo contrario, cuando la estructura resultante es estable, dos “R” pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo; puede existir un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono “anular”). En otro ejemplo, dos R en el mismo carbono, incluyendo ese carbono, pueden formar un anillo, creando de este modo una estructura de anillo espirocíclico (un grupo “espirociclilo”) con el anillo representado como por ejemplo en la fórmula:
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[0211] "Alquilo" pretende incluir estructuras de hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos y combinaciones de las mismas, inclusive. Por ejemplo, “alquilo C8” puede referirse a un n-octilo, iso-octilo, ciclohexiletilo, y similares. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, í-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares. Alquilo superior se refiere a grupos alquilo que contienen más de ocho átomos de carbono. Grupos alquilo de ejemplo son aquellos de C20 o inferior. Cicloalquilo es un subgrupo de alquilo e incluye grupos hidrocarburo cíclicos de tres a trece átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo, adamantilo y similares. En esta solicitud, alquilo se refiere a residuos de alcanilo, alquenilo, y alquinilo (y combinaciones de los mismos); se pretende incluir ciclohexilmetilo, vinilo, alilo, isoprenilo, y similares. De este modo, cuando se nombra un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos se entiende que están comprendidos; de este modo, por ejemplo, “butilo” o “alquilo C4” se entiende que incluye radicales n-butilo, sec-butilo, isobutilo, f-butilo, isobutenilo y 2-butino; y por ejemplo, "propilo" o "alquilo C3" cada uno incluye n-propilo, propenilo, e isopropilo.
[0212] "Alquileno" se refiere a una radical divalente de cadena lineal o ramificada que consiste en únicamente átomos de carbono e hidrógeno, que contiene una insaturación y que tiene de uno a diez átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butilen y similares. Alquileno es un subgrupo de alquilo, que se refiere a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión y, específicamente, está totalmente saturado. Ejemplos de alquileno incluyen etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), dimetilpropileno (-CH2C(CH3)2CH2-), y ciclohexilpropileno (-CH2CH2CH(C6H13)).
[0213] "Alquilideno" se refiere a un radical divalente insaturado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de hidrógeno y carbono, que tiene de dos a diez átomos de carbono, por ejemplo, etilideno, propilideno, n-butilideno, y similares. Alquilideno es un subgrupo de alquilo, que se refiere a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión y, específicamente, una insaturación de doble enlace. Las insaturación presente incluye por lo menos un doble enlace.
[0214] "Alquilidino" se refiere a un radical divalente insaturado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de hidrógeno y carbono, que tiene de dos a diez átomos de carbono, por ejemplo 2-propilidinilo, n-7-butilidinilo, y similares. Alquilidino es un subgrupo de alquilo, que se refiere a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión y, específicamente, una insaturación de triple enlace. La insaturación presente incluye por lo menos un triple enlace.
[0215] Cualquiera de los radicales anteriores, "alquileno," "alquilideno" y "alquilidino," cuando están sustituidos opcionalmente, pueden contener una sustitución de alquilo que contiene en sí mismo insaturación. Por ejemplo, 2-(2-feniletinil-3-butenilo)-naftaleno (nombre IUPAC) contiene un radical n-3-butilidinilo con un sustituyente vinilo en la posición 2 de dicho radical.
[0216] "Alcoxi" o "alcoxilo" se refiere al grupo -O-alquilo, por ejemplo que incluye de uno a ocho átomos de carbono de cadenas insaturadas lineales, ramificadas, configuración cíclica, y combinaciones de las mismas unidas a la estructura parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen de uno a seis átomos de carbono.
[0217] "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido), conteniendo en general la sustitución en el grupo alquilo más de únicamente carbono (tal como se define por alcoxi). Un grupo alcoxi sustituido de ejemplo es "polialcoxi" o -O-alquileno opcionalmente sustituido-alcoxi opcionalmente sustituido, e incluye grupos, tales como -OCH2CH2OCH3 , y glicol éteres, tales como polietilenglicol y -O(CH2CH2O)xCH3 , donde x es un número entero de entre aproximadamente dos y aproximadamente veinte, en otro ejemplo, entre aproximadamente dos y aproximadamente diez, y en un ejemplo adicional, entre aproximadamente dos y aproximadamente cinco. Otro grupo alcoxi sustituido de ejemplo es hidroxialcoxi o -OCH2CH2VOH, donde y es por ejemplo un número entero de ente aproximadamente uno y aproximadamente diez, en otro ejemplo y es un número entero de entre aproximadamente uno y aproximadamente cuatro.
[0218] "Acilo" se refiere a grupos de uno a diez átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica, saturada, insaturada y aromática y combinaciones de las mismas, unidos a la estructura parental a través de una función carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo acilo se pueden sustituir por nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que el punto de unión a la parte parental permanezca en el carbonilo. Ejemplos incluyen acetilo, benzoilo, propionilo, isobutirilo, f-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similar. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen de uno a seis carbonos.
[0219] "a -Aminoácidos" se refieren a aminoácidos naturales y disponibles comercialmente e isómeros ópticos de los mismos. Los a -aminoácidos naturales habituales y disponibles comercialmente son glicina, alanina, serina, homoserina, treonina, valina, norvalina, leucina, isoleucina, norleucina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, ornitina, histidina, arginina, cisteína, homocisteína, metionina, fenilalanina, homofenilalanina, fenilglicina, ortotirosina, meta-tirosina, para-tirosina, triptófano, glutamina, asparagina, prolina e hidroxiprolina. Una "cadena lateral de un a -aminoácido" se refiere al radical hallado en el carbono a de un a -aminoácido tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, hidrógeno (para glicina), metilo (para alanina), bencilo (para fenilalanina), y similares.
[0220] "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Amino sustituido," se refiere al grupo -N(H)R o -N(R)R, donde cada R se selecciona independientemente del grupo: alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfanilo, sulfinilo y sulfonilo, por ejemplo, dietilamino,metilsulfonilamino, furanil-oxi-sulfonamino.
[0221] "Arilo" se refiere a un anillo carbocíclico aromático de seis a catorce miembros, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, fluoreno y similares, radicales univalentes. Como radicales univalentes, se enumeran los ejemplos de anillos mencionados anteriormente, fenilo, naftilo, indanilo, tetralinilo, y fluorenilo.
[0222] "Arileno" se refiere en general a cualquier arilo que tiene por lo menos dos grupos unidos al mismo. Para un ejemplo más específico, "fenileno" se refiere a un radical anillo de fenilo divalente. De este modo, un fenileno tiene más de dos grupos unidos, pero se define por un mínimo de dos grupos que no son hidrógeno unidos al mismo.
[0223] "Arilalquilo" se refiere a un residuo en el que el grupo arilo está unido a una estructura parental a través de uno entre un radical alquileno, alquilideno o alquilidino. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, fenilvinilo, fenilalilo y similares. Tanto el arilo como la correspondiente parte de radical alquileno, alquilideno o alquilidino pueden estar opcionalmente sustituidas. “Arilalquilo inferior” se refiere a un arilalquilo en el que la parta “alquilo” del grupo tiene de uno a seis carbonos; éste también puede referirse como arilalquilo C1-6.
[0224] "Exo-alquenilo" se refiere a un doble enlace que sale de un carbono anular, y no se encuentra en el sistema anular, por ejemplo, el doble enlace representado en la fórmula siguiente.
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[0225] En algunos ejemplos, tal como se aprecia por un experto en la material, se pueden fusionar juntos dos grupos adyacentes en un sistema aromático para formar una estructura anular. La estructura de anillo fusionado puede contener heteroátomos y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos. Debe indicarse adicionalmente que los carbonos saturados de dichos grupos fusionados (es decir, estructuras anulares saturadas) pueden contener dos grupos de sustitución.
[0226] "Sistema policíclico fusionado" o "sistema anular fusionado” se refiere a un sistema anular policíclico que contiene anillos con puente o fusionados; es decir, donde dos anillos tienen más de un átomo compartido en sus estructuras anulares. En esta solicitud, los sistemas policíclicos fusionados y los sistemas anulares fusionados no necesariamente son todos sistemas anulares aromáticos. Habitualmente, pero no necesariamente, Los sistemas policíclicos fusionados comparten un conjunto de átomos vecinales, por ejemplo, naftaleno o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Por esta definición un sistema anular espiro no es un sistema policíclico fusionado, pero los sistemas anulares policíclicos fusionados de la presente memoria pueden tener en sí mismos anillos espiro unidos a los mismos a través de un solo átomo del anillo del sistema policíclico fusionado.
[0227] "Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. “Haloalquilo” y “haloarilo” se refieren en gen eral a radicales alquilo y arilo que están sustituidos con uno o más halógenos, respectivamente. De este modo, “dihaloarilo”, "dihaloalquilo,"trihaloarilo" etc. se refieren a arilo y alquilo sustituidos con un grupo de halógenos, pero no necesariamente un grupo del mismo halógeno; de este modo 4-cloro-3-fluorofenil se encuentra dentro del alcance de dihaloarilo.
[0228] "Heteroarileno" se refiere en general a cualquier heteroarilo que tiene por lo menos dos grupos unidos al mismo. Para un ejemplo más específico, “pirilideno” se refiere a un radical de anillo piridilo divalente. Un pirilideno, por tanto, puede tener más de dos grupos unidos, pero se define por un mínimo de dos grupos que no son hidrógeno unidos al mismo.
[0229] "Heteroátomo" se refiere a O, S, N, o P.
[0230] "Heterociclilo" se refiere a un radical anular estable de tres a quince miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los fines de la presente descripción, el radical heterociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares fusionados o con puente, así como sistemas espirocíclicos; y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. En un ejemplo específico, el grupo -S(O)0-2-, se refiere a -S-(sulfuro), -S(O)-(sulfóxido), y -SO2- (sulfona). Por conveniencia, los nitrógenos, particularmente, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, pretenden incluir su correspondiente forma N-óxido, aunque no se defina explícitamente como tal en un ejemplo particular. De este modo, para el compuesto de la invención que tiene, por ejemplo, un anillo piridilo; el correspondiente N-óxido de piridilo pretende incluirse como otro compuesto de la invención. Además, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternarizados; y el radical anular puede estar parcial o totalmente saturado o ser parcial o totalmente aromático. Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoili, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridini lo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotielilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanilo, y oxadiazolilo.
[0231] "Heteroalicíclico" se refiere específicamente a un radical heterociclilo no aromático. Un heteroalicíclico puede contener insaturación, pero no es aromático.
[0232] "Heteroarilo" se refiere específicamente a un radical heterociclilo aromático.
[0233] "Heterociclilalquilo" se refiere a un residuo en que el heterociclilo está unido a una estructura parental a través de uno entre los radicales alquileno, alquilideno, o alquilidino. Los ejemplos incluyen (4-metilpiperazin-1-il)metilo, (morfolin-4-il)metilo, (piridan-4-il)metilo, 2-(oxazolin-2-il)etilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-butenilo, y similares. Tanto el heterociclilo como la correspondiente parte de radical alquileno, alquilideno o alquilidino de un grupo heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. "Heterociclilalquilo inferior" se refiere a un heterociclilalquilo en el que la parte “alquilo” del grupo tiene de uno a seis carbonos. "HeteroaNcidNalquilo" se refiere específicamente a un heterociclilalquilo donde la parte heterociclilo del grupo no es aromática; y “heteroarilalquilo” se refiere específicamente a un heterociclilalquilo donde la parte heterociclilo del grupo aromática. Dichos términos se pueden describir de más de una manera, por ejemplo, “heterociclilalquilo inferior” y “heterociclilalquilo C1-6” son formas equivalentes.
[0234] “Opcional” u “opcionalmente” significa que el suceso o circunstancia posterior puede o no ocurrir, y que la presente memoria incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en que no. Un experto en la materia entenderá que, con respecto a cualquiera molécula descrita que contiene uno o más sustituyentes opcionales, que sólo pretenden incluirse compuestos estéricamente prácticos y/o sintéticamente factibles. “Opcionalmente sustituido” se refiere a todos los modificadores posteriores en un término, por ejemplo, en el término “aril alquilo C1-8 opcionalmente sustituido”, la sustitución opcional tiene lugar tanto en la parte de “alquilo C1-8” como en la parte “arilo” de la molécula; y por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen por incluir grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente ad infinitum. Una lista de sustitución opcional de ejemplo se indica a continuación en la definición de “sustituido”.
[0235] "Sistema anular saturado con puente" se refiere a un sistema anular bicíclico o policíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura central (pero puede tener sustitución aromático en la misma). Por ejemplo, se incluyen en la clase de “sistema anular saturado con puente" hexahidro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidror-1H-indeno, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, y 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftaleno.
[0236] "Espirociclilo” o “anillo espirocíclico” se refieren a un anillo que se origina de un carbono anular particular de otro anillo. Por ejemplo, tal como se representa a continuación, un átomo de un anillo de un sistema anular saturado con puente (anillos B y B'), pero no un átomo cabeza de puente, puede ser un átomo compartido entre el sistema anular saturado con puente y un espirociclilo (anillo A) unido al mismo. Un espirociclilo puede ser carbocíclico o heteroalicíclico.
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[0237] Alquilo, arilo, y heterociclilo “sustituido” se refieren respectivamente a alquilo, arilo y heterociclilo, donde uno o más átomos de hidrógeno (por ejemplo, hasta aproximadamente cinco, en otro ejemplo, hasta aproximadamente tres) son sustituidos por un sustituyente independientemente seleccionado entre: alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fluorometilo), arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-hidroxifenilo), arilalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 -fenil-etilo), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 -piridin-3-il-etilo), heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-cloro-piridin-3-il o 1 -metil-piperidin-4-ilo), alcoxi opcionalmente sustituido, alquilendioxi (por ejemplo metilendioxi), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino y dialquilamino), amidino opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenoxi), arilalquiloxi opcionalmente sustituido (por ejemplo, benciloxi), carboxi (-CO2H), carboalkoxi (es decir, aciloxi o -OC(=O)R), carboxialquilo (es decir, ésteres o -CO2R), carboxamido, benciloxicarbonilamino (CBZ-amino), ciano, acilo, halógeno, hidroxi, nitro, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tiol, halógeno, hidroxi, oxo, carbamilo, acilamino, y sulfonamido.
[0238] “Grupo saliente adecuado” se define como el término entendido por un experto en la materia; es decir, un carbono con dicho grupo unido, tras una reacción donde se forma un nuevo enlace, pierde dicho grupo tras la formación del nuevo enlace. La presente memoria se refiere en particular, con respecto a la síntesis convergente, a reaccionas en las que dicho grupo saliente está unido a un compañero de reacción que es aromático, experimenta una reacción de formación de enlaces y permanece aromático. Un ejemplo habitual de dicha reacción es una reacción de sustitución nucleófila aromática tal como entenderá un experto en la materia. Sin embargo, la presente memoria no se limita a dichas restricciones mecanísticas; por ejemplo, las reaccionas en las que existe, por ejemplo, una reacción de inserción (por ejemplo, por un metal de transición) en un enlace entre el compañero de reacción aromática y su grupo saliente seguido de un acoplamiento reductor también se puede utilizar en el alcance de la presente memoria. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen halógenos, arilo opcionalmente sustituido o alquil sulfonatos, fosfonatos, azidas, RS(O)0-2- donde R es, por ejemplo alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
[0239] "Sulfanilo" se refiere a los grupos: -S-(alquilo opcionalmente sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), y -S-(heterociclilo opcionalmente sustituido).
[0240] "Sulfinilo" se refiere a los grupos: -S(O)-H, -S(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)-arilo opcionalmente sustituido), y y -S(4)-(heterociclilo opcionalmente sustituido).
[0241] "Sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(O2)-H, -S(O2)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-arilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(heterociclilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(alcoxi opcionalmente sustituido), -S(O2)-ariloxi opcionalmente sustituido), y -S(O2)-(heterocicliloxi opcionalmente sustituido).
[0242] "Rendimiento" para cada una de las reaccionas descritas en la presente invención se expresa como el porcentaje del rendimiento teórico.
[0243] Algunos de los compuestos de la presente memoria pueden tener sustituyentes imino, amino, oxo o hidroxi fuera de los sistemas heterociclilos aromáticos. Para los objetivos de esta descripción, se entiende que dichos sustituyentes imino, amino, oxo o hidroxi pueden existir en su correspondiente forma tautomérica, es decir, amino, imino, hidroxi u oxo, respectivamente.
[0244] Los compuestos de la presente memoria se nombran según la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB) y el Servicio de Chemical Abstracts (CAS).
[0245] Los compuestos de la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener en su estructura átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternarios.
[0246] Los compuestos de la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables existen como estereoisómeros individuales, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos pueden existir también como isómeros geométricos. Todos dichos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos, e isómeros geométricos, pretenden estar dentro del alcance de esta descripción.
[0247] Se asume que cuando se consideran las descripciones genéricas de los compuestos de la presente memoria para el objetivo de construir un compuesto, dicha construcción da lugar a la creación de una estructura estable. Es decir, un experto en la materia reconocerá que teóricamente puede haber construcciones que no se considerarían normalmente como compuestos estables (es decir, estéricamente prácticos y/o sintéticamente factibles, supra).
[0248] Cuando un grupo particular con su estructura de unión se indica que está unido a dos compañeros; es decir, un radical divalente, -OCH2-, entonces se entiende que cualquiera de los dos compañeros puede estar unido al grupo particular en un extremo, y el otro compañero está unido necesariamente al otro extremo del grupo particular, a menos que es indique explícitamente lo contrario. Dicho de otra manera, los radicales divalentes no deben interpretarse como limitados a la orientación representada, por ejemplo "-OCH2-" pretende indicar no sólo "-OCH2-" tal como se dibuja, sino también "-CH2O-."
[0249] Los métodos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros individuales a partir de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isómeros ópticamente activos (R) y (S) se pueden preparar utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o se separaron utilizando técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros R y S) se pueden separar mediante métodos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo mediante: la formación de sales diastereoméricas o complejos que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización; a través de la formación de derivados estereoméricos que se pueden separar, por ejemplo, mediante cirstalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguido de la separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía gas-líquido o líquida en un medio quiral, por ejemplo en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se entenderá que cuando se convierte un enantiómero deseado en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se puede requerir una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, el enantiómero específico se puede sintetizar mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustrato, catalizadores o disolventes, o mediante la conversión de un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecidos en un enantiómero particular, el componente enantiómero mayoritario se puede enriquecer posteriormente (con pérdida concomitante en el rendimiento) mediante recristalización.
[0250] "Paciente” para los objetivos de la presente descripción incluye humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. De este modo, los métodos son aplicables tanto a terapia humana como aplicaciones veterinarias. En una realización preferida, el paciente es un mamífero y en una realización más preferida, el paciente es humano.
[0251] "Enfermedades o condicionas dependientes de quinasa " se refiere a condicionas patológicas que dependen de la actividad de una o más proteína quinasas. Las quinasas participan directa o indirectamente en las vías de transducción de señales de una diversidad de actividades celulares incluyendo la proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas con actividades quinasa incluyen crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que sostiene el crecimiento de tumores sólidos, y asociada con otras enfermedades en las que está implicada la vascularización local excesiva tales como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).
[0252] Aunque sin el deseo de limitarse a la teoría, las fosfatasas también pueden desempeñar una tarea en las "enfermedades o condicionas dependientes de quinasa" como afines a quinasas; es decir, las quinasas fosforilan y las fosfatasas desfosforilan, por ejemplo, sustratos proteicos. Por lo tanto, los compuestos de esta descripción, aunque modulan la actividad de quinasa como se describe en este documento, también pueden modular, directa o indirectamente, la actividad fosfatasa. Esta modulación adicional, si está presente, puede ser sinérgica (o no) con la actividad de compuestos de esta descripción hacia una quinasa o familia de quinasas relacionada o en cualquier caso interdependiente. En cualquier caso, como se ha indicado previamente, los compuestos de esta descripción son útiles para tratar enfermedades caracterizadas, en parte, por niveles anormales de proliferación celular (es decir, crecimiento tumoral), muerte celular programada (apoptosis), migración e invasión celular y angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral.
[0253] "Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de esta descripción, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de esta descripción que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la patología y su gravedad, la edad del paciente a tratar, y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse de forma rutinaria por un experto en la materia teniendo en consideración sus conocimientos y esta descripción.
[0254] "Cáncer" se refiere a patologías proliferativas celulares, incluyendo, pero sin limitación: Cardiacas: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogénico (de células escamosas, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinales: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinorna, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinorna, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstrata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepáticas: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Óseas: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, chondromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis defornians), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastorna multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicas: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosas y tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológicas: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Cutáneas: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por tanto, la expresión "célula cancerosa" como se proporciona en este documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de las condicionas identificadas anteriormente.
[0255] La “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que mantienen la efectividad biológica de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido salicílico y similares.
[0256] “Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables” incluyen aquellas que derivan de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y similares. Sales de ejemplo son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptable son tóxicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicos, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilmina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas de ejemplo son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, que se incorpora en el presente documento por referencia.)
[0257] “Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman (habitualmente rápidamente) in vivo para producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los ejemplos comunes incluyen, pero sin limitación, formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción incluyen, pero sin limitación, ésteres de alquilo (por ejemplo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 carbonos) donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo tales como, pero sin limitación, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción incluyen, pero sin limitación, amidas primarias, alquil amidas secundarias y terciarias (por ejemplo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 carbonos). Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente descripción pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Un análisis minucioso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en el presente document por referencia para todos los propósitos.
[0258] "Metabolito" se refiere a la descomposición o producto final de un compuesto o su sal producido por el metabolismo o biotransformación en el cuerpo animal o humano; por ejemplo, la biotransformación para producir una molécula más polar tal como por oxidación, reducción o hidrólisis o para producir un conjugado (véase Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8a Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para un análisis de la biotransformación). Tal como se usa en la presente invención, el metabolito de un compuesto de la presente memoria o su sal puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un ejemplo, un profármaco puede utilizarse de tal forma que la forma biológicamente activa, un metabolito, se libera in vivo. En otro ejemplo, se descubrió accidentalmente el metabolito biológicamente activo, es decir, no se realizó el diseño del fármaco per se. Es conocido por un experto en la materia un ensayo para determinar la actividad de un metabolito de un compuesto de la presente descripción a la luz de la presente descripción.
[0259] Además, los compuestos de la presente descripción pueden existir en forma no solvatada, así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los objetivos de la presente invención.
[0260] Además, se pretende que la presente descripción cubra los compuestos producidos utilizando técnicas de síntesis orgánica estándar, incluyendo química combinatoria o mediante métodos biológicos, tales como digestión con bacterias, metabolismo, conversión enzimática, y similares.
[0261] “Tratar “ o “tratamiento”, tal como se utiliza aquí, cubre el tratamiento de una patología en un humano, cuya patología se caracteriza por una proliferación celular anormal y la invasión e incluye uno de: (i) evitar la aparición de la patología en un humano, en particular, cuando dicho humano está predispuesto a la patología, pero aún no se le ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y(iii) aliviar la patología, es decir, causar la regresión de la patología. Tal como se conoce en la técnica, los ajustes de la liberación sistémica frente a local, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la interacción de fármacos y la gravedad de la condición pueden ser necesarios y serán determinables con la experimentación de rutina por un experto en la materia.
[0262] Un experto en la material entenderá que ciertos complejos proteína-ligando cristalizados, en particular los complejos de ligando c-Met, c-Kit, KDR, flt-3, o flt-4, y sus correspondientes coordenadas de la estructura de rayos X, se pueden utilizar para revela nueva información estructural útil para entender la actividad biológica de quinasas descritas en la presente invención. Además, las características estructurales claves de las proteínas mencionadas anteriormente, particularmente la forma del sitio de unión a ligando, son útiles en métodos para el diseño o identificación de moduladores selectivos de quinasas y en la resolución de estructuras de otras proteínas con características similares. Dichos complejos de proteína-ligando, que tienen los compuestos de la presente memoria como su componente ligando, son un aspecto de la presente memoria.
[0263] Además, un experto en la material entenderá que dichos cristales de calidad de rayos X adecuada se pueden utilizar como parte de un método de identificación de un agente candidato capaz de unirse y modular la actividad de quinasas. Dichos métodos se pueden caracterizar por los siguientes aspectos: a) introducir en un programa informático adecuado, información que define un dominio de unión a ligando de una quinasa en una conformación (por ejemplo, definida mediante las coordenadas de la estructura de rayos X obtenida de cristales de calidad de rayos X adecuada descritos anteriormente), donde el programa informático crea un modelo de las estructuras tridimensionales del dominio de unión a ligando, b) introducir un modelo de estructura tridimensional de un agente candidato en un programa informático, c) superponer el modelo del agente candidato en el modelo del dominio de unión a ligando, y d) valorar si el modelo de agente candidato se ajusta espacialmente en el dominio de unión a ligando. Los aspectos a-d no se llevan a cabo necesariamente en el orden mencionado anteriormente. Dichos métodos pueden comprender además: realizar un diseño racional de fármacos con el modelo de la estructura tridimensional y seleccionar un agente candidato potencial conjuntamente con el modelo computerizado.
[0264] Adicionalmente, un experto en la materia entenderá que dichos métodos puede comprender además: utilizar un agente candidato, determinar para ajustarse espacialmente en el dominio de unión a ligando, en un ensayo de actividad biológica para la modulación de quinasa, y determinar si dicho agente candidato modula la actividad de quinasa en el ensayo. Dichos métodos también pueden incluir administrar el agente candidato, determinado para modular la actividad quinasa, a un mamífero que padece una condición tratable mediante modulación con quinasa, tal como las descritas anteriormente.
[0265] Además, un experto en la materia entenderá que los compuestos de la presente memoria se pueden utilizar en un método de evaluación de la capacidad de un agente de prueba para asociarse con una molécula o complejo molecular que comprende un dominio de unión a ligando de una quinasa. Dicho método se puede caracterizar por los siguientes aspectos: a) crear un modelo por ordenador, b) utilizar algoritmos computacionales para realizar una operación de ajuste entre el agente de prueba y el modelo por ordenador del bolsillo de unión, y c) analizar los resultados de la operación de ajuste para cuantificar la asociación entre el agente de prueba y el modelo por ordenador del bolsillo de unión.
Administración general
[0266] La administración de los compuestos de la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse por cualquiera de los modos o agentes de administración aceptados para cumplir utilidades similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, administración por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal o rectal, en forma de sólida, semi-sólida, de polvo liofilizado o en formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elásticas blandas y duras, polvos, solucionas, suspensiones o aerosoles o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración simple de dosis precisas.
[0267] Las composiciones incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la presente memoria como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Las composiciones de la presente memoria, por ejemplo las composiciones de la invención, pueden usarse junto con agentes contra el cáncer u otros agentes que se administran generalmente a un paciente que está en tratamiento para el cáncer. Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y para la administración. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[0268] Si se desea, una composición farmacéutica de la presente memoria también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponado del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
[0269] Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender solucionas, dispersiones, suspensiones o emulsionas acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en solucionas o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
[0270] Una vía de administración preferida es oral, usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la patología a tratar.
[0271] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente (o portador) inerte habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o diluyentes, como por ejemplo almidonas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma acacia, (c) humectantes, como por ejemplo glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina, (f) acelerantes de la absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, como por ejemplo caolín y bentonita y (i) lubricantes, como por ejemplo talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes.
[0272] Las formas de dosificación sólidas que se han descrito anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes calmantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos de composiciones impregnadas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar de forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
[0273] Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsionas, solucionas, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto o compuestos de la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano; o mezclas de estas sustancias y similares, que de este modo forman una solución o una suspensión.
[0274] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares.
[0275] Son composiciones para administración rectal, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando compuestos de la presente descripción, por ejemplo el compuesto de la invención, por ejemplo, con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden mientras están en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.
[0276] Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta descripción incluyen pomadas, polvos, pulverizadores e inhaladores. El compuesto activo se mezcla en condicionas estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsores que se necesiten. También se incluyen dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y solucionas.
[0277] Generalmente, dependiendo del modo de administración que se desee, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 99% en peso de un compuesto o compuestos de la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y del 99% al 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición estará entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 75% en peso de un compuesto o compuestos de la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
[0278] Los métodos actuales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una patología de acuerdo con las enseñanzas de esta descripción.
[0279] Los compuestos de la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de las patologías particulares y la terapia a la que esté sometido el paciente. Los compuestos de la presente descripción pueden administrarse a un paciente a dosis elevadas en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, un ejemplo es una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. Sin embargo, la dosis específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de diversos factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se esté usando. La determinación de dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida para un experto en la técnica.
Utilidad de los compuestos de la presente memoria como agentes de cribado
[0280] Para emplear los compuestos de la presente memoria en un método de cribado para agentes candidatos que se unen a, por ejemplo c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, se une la proteína a un soporte, y se añade un compuesto de la presente memoria al ensayo. Alternativamente, se une el compuesto de la presente memoria al soporte y se añade la proteína. Las clases de agentes candidatos entre los que pueden buscarse los agentes de unión nuevos incluyen anticuerpos específicos, agentes de unión no naturales identificados en cribados de bibliotecas químicas, análogos de péptidos, etc. Son de particular interés los ensayos de cribado para agentes candidatos que tienen una toxicidad baja para células humanas. Puede utilizarse una amplia variedad de ensayos para este propósito, incluyendo ensayos de unión proteína-proteína marcadas in vitro, ensayos de desplazamiento de movilidad electroforética, inmunoensayos para unión a proteína, ensayos funcionales (ensayos de fosforilación, etc.) y similares.
[0281] La determinación de la unión del agente candidato a, por ejemplo, proteína c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 puede hacerse de diferentes maneras. En un ejemplo, se marca el agente candidato (el compuesto de la presente memoria), por ejemplo, con un grupo fluorescente o radioactivo y se determina la unión directamente. Por ejemplo, esto puede hacerse uniendo toda o una parte de la proteína c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 a un soporte sólido, añadiendo un agente marcado (por ejemplo un compuesto de la presente memoria en el que por lo menos un átomo ha sido substituido por un isótopo detectable), eliminando por lavado el exceso de reactivo, y determinando si la cantidad de marcador es la presente sobre el soporte sólido. Pueden utilizarse varias etapas de bloqueo y lavado tal como se conoce en la técnica.
[0282] Por “marcado” en la presente invención se quiere decir que el compuesto está marcado directa o indirectamente con un marcador que proporciona una señal detectable, por ejemplo, radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas, tales como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminiscente, o moléculas de unión específica, etc. Las moléculas de unión específica incluyen pares, tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, etc. Para los miembros de unión específica, se marcaría normalmente el miembro complementario con una molécula que proporciona la detección, de acuerdo con los procedimientos conocidos, tal y como se describió anteriormente. El marcador puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable.
[0283] En algunas realizaciones, sólo se marca uno de los componentes. Por ejemplo puede marcarse la proteína c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 en las posiciones de tirosina utilizando 125I, o con fluoróforos. Alternativamente, puede marcarse más de un componente con diferentes marcadores; utilizando 125I para las proteínas, por ejemplo, y un fluoróforo para los agentes candidatos.
[0284] Los compuestos de la presente memoria también pueden utilizarse como competidores para cribar en busca de candidatos de fármaco adicionales. El “agente bioactivo candidato” o el “candidato de fármaco” o equivalentes gramaticales tal como se utilizan en la presente invención describen cualquier molécula, por ejemplo, proteína, oligopéptido, molécula orgánica pequeña, polisacárido, polinucleótido, etc., a analizar por su bioactividad. Pueden ser capaces de alterar directa o indirectamente el fenotipo de proliferación celular o la expresión de una secuencia de proliferación celular, incluyendo tanto las secuencias de ácido nucleico como las secuencias de proteína. En otros casos, se criba la alteración de la unión y/o la actividad de la proteína de proliferación celular. En el caso en que se criba la unión o la actividad de la proteína, algunas realizaciones excluyen moléculas que ya se conocen que se unen a esa proteína concreta. Realizaciones de ejemplo de ensayos descritos en la presente invención incluyen agentes candidatos, que no se unen a la proteína diana en su estado nativo endógeno, denominados en la presente invención como agentes “exógenos”. En un ejemplo, los agentes exógenos excluyen adicionalmente anticuerpos para c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4.
[0285] Los agentes candidatos pueden abarcar diversas clases químicas, aunque habitualmente son moléculas orgánicas que tienen un peso molecular de más de aproximadamente 100 daltons y menos de aproximadamente 2.500 daltons. Los agentes candidatos comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas, en particular uniones por puentes de hidrógeno y uniones lipofílicas, y habitualmente incluyen por lo menos un grupo amina, carbonilo, hidroxilo, éter, o carboxilo, por ejemplo por lo menos dos de los grupos químicos funcionales. Los agentes candidatos frecuentemente comprenden estructuras cíclicas de carbono o estructuras heterocíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas por uno o más de los grupos funcionales anteriores. Los agentes candidatos también se encuentran entre las biomoléculas que incluyen péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales, o combinaciones de los mismos.
[0286] Se obtienen agentes candidatos a partir de una amplia variedad de fuentes que incluyen bibliotecas de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, están disponibles diversos medios para síntesis aleatoria y directa de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la expresión de oligonucleótidos al azar. Alternativamente, están disponibles bibliotecas de compuestos naturales en forma de extractos de bacterias, de hongos, plantas y animales o se producen fácilmente. Adicionalmente, se modifican fácilmente las bibliotecas y compuestos producidos natural o sintéticamente mediante medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales. Los agentes farmacológicos conocidos pueden estar sujetos a modificaciones químicas dirigidas o aleatorias, tales como la acilación, alquilación, esterificación, amidificación para producir análogos estructurales.
[0287] En un ejemplo, se determina la unión del agente candidato mediante el uso de ensayos de unión competitiva. En este ejemplo, el competidor es un grupo de unión conocido por unirse a c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, tal como un anticuerpo, péptido, pareja de unión, ligando, etc. Bajo ciertas circunstancias, puede haber unión competitiva como entre el agente candidato y el grupo de unión, desplazando el grupo de unión al agente candidato.
[0288] En algunas realizaciones, se marca el agente candidato. El agente candidato, o el competidor, o ambos, se añaden primero a por ejemplo c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 durante un tiempo suficiente para permitir la unión, si está presente. Pueden realizarse las incubaciones a cualquier temperatura que facilite la actividad óptima, habitualmente entre 4°C y 40°C.
[0289] Los periodos de incubación se seleccionan para una actividad óptima, pero también se pueden optimizar para facilitar un cribado rápido de alto rendimiento. Habitualmente, entre 0,1 y 1 horas serán suficientes. El reactivo en exceso en general se extrae o se elimina por lavado. A continuación, se añade el segundo componente y se sigue la presencia o ausencia del componente marcado para indicar la unión.
[0290] En un ejemplo, primero se añade el competidos, seguido del agente candidato. El desplazamiento del competidor es una indicación de que el agente candidato se une a c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 y, de este modo, es capaz de unirse a, y potencialmente modular, la actividad del c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4. En esta realización, se puede marcar cualquier componente. De este modo, por ejemplo, si se marca el competidor, la presencia de marcador en la solución de lavado indica el desplazamiento por el agente. Alternativamente, si se marca el agente candidato, la presencia del marcador en el soporte indica el desplazamiento.
[0291] En una realización alternativa, se añade primero el agente candidato, con incubación y lavado, seguido del competidor. La ausencia de unión por el competidor puede indicar que el agente candidato está unido a c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 con una mayor afinidad. De este modo, si se marca el agente candidato, la presencia del marcador en el soporte, acoplado con una falta de unión del competidor, puede indicar que el agente candidato es capaz de unirse a c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4.
[0292] Puede ser valioso identificar el sitio de unión de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4. Esto se puede realizar de varias maneras. En una realización, una vez se ha identificado que c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 se unen al agente candidato, el c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 se fragmentan o modifican y se repiten los ensayos para identificar los componentes necesarios para la unión.
[0293] La modulación se analiza mediante cribado de agentes candidatos capaces de modular la actividad de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, que comprende las etapas de combinar un agente candidato con c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, como antes, y determinar una alteración en la actividad biológica del c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4. De este modo, en esta realización, el agente candidato debe tanto unirse (aunque esto puede no ser necesario) como alterar su actividad biológica o bioquímica, tal como se define en la presente invención. Los métodos incluyen tanto métodos de cribado in vitro como cribado in vivo de células para las alteraciones en la viabilidad celular, morfología, y similares.
[0294] Alternativamente, se puede utilizar cribado diferencial para identificar candidatos de fármacos que se unen a c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4, nativos, pero no se pueden unir a c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, o flt-4 modificados.
[0295] Se pueden utilizar controles positivos y controles negativos en los ensayos. Por ejemplo, todas las muestras de control y prueba se realizan por lo menos por triplicado para obtener resultados estadísiticamente significativos. La incubación de muestras es durante un tiempo suficiente para la unión del agente a la proteína. Después de la incubación, las muestras se lavan sin material unido no específicamente y se determina la cantidad de agente unido generalmente marcado. Por ejemplo, cuando se utiliza un radiomarcador, se pueden contar las muestras en un contador de centelleo para determinar la cantidad de compuesto unido.
[0296] En los ensayos de cribado se pueden incluir un conjunto de varios reactivos. Estos incluyen reactivos como sales, proteínas neutras, por ejemplo, albúmina, detergentes, etc. Que se pueden utilizar para facilitar la unión óptima proteína-proteína y/o reducir interaccionas no específicas o de base. También se pueden utilizar reactivos que mejoran en cualquier caso la eficacia del ensayo, tales como inhibidores de proteasas, inhibidores de nucleasas, agentes antimicrobianos, etc. La mezcla de componentes se puede añadir en cualquier orden que proporciona la unión deseada.
Abreviaturas y sus definiciones
[0297] Las siguientes abreviaturas y términos presentan en todo el texto los significados indicados.
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Síntesis de compuestos
[0298] Los esquemas 1 y 2 representan rutas sintéticas generales para compuestos de la presente memoria y no pretenden ser limitantes. Más específicamente, el Esquema 1 representa la síntesis de compuestos de quinazolina y el Esquema 2 representa la síntesis de compuestos de quinolina. Posteriormente, se describen ejemplos específicos a estas descripciones sintéticas generales para permitir a un experto en la materia fabricar y utilizar quinazolinas o quinolinas de la presente memoria.
Esquema 1
Figure imgf000149_0001
[0299] En referencia al esquema 1, un éster benzoico 1, donde R es habitualmente, pero no necesariamente, un radical metilo y P es habitualmente, pero no necesariamente, un grupo alquilo, se O-alquila en el oxígeno para al grupo carboxilato con un electrófilo para producir un derivado sustituido 2. P es habitualmente un grupo alquilo inferior, pero puede ser un grupo protector que se elimina después en la síntesis. Cuando P es un grupo alquilo inferior, puede poseer inicialmente una función o se puede derivar para contener dicha funcionalidad en varias etapas de la síntesis. El grupo, E1, puede representar un grupo protector, por ejemplo, bencilo o un grupo que presenta partes presentes en los compuestos de la presente memoria o posee una función que sirve como precursores de dichos grupos. La nitración del anillo aromático y la reducción del correspondiente grupo nitro se llevan a cabo de una manera regioslectiva y quimioselectiva mediante métodos conocidos en la técnica para producir el derivado antranilato 3. La formación de quinazolin-4-ona 4 se lleva a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, calentando 3 en una solución de formamida en presencia de formiato de amonio o, por ejemplo, calentando directamente con clorhidrato de formamida. La introducción de grupos funcionales en la posición 4 se lleva a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la quinazolin-4-ona 4 se convierte en una quinazolina intermedia 5, donde “L” representa un grupo saliente, por ejemplo, cloro. A continuación, la quinazolina 5 se convierte en 6 mediante la reacción con un conjunto de nucleófilos, por ejemplo, aminas, alcoholes y tioles. Después de la formación de 6, el grupo "Z" se deja “tal como está” o se convierte en alguna etapa posterior en un derivado del mismo. Por ejemplo, cuando Z es -NH-, entonces el hidrógeno en el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo alquilo, o cuando Z es azufre, entonces ese átomo de azufre se puede oxidar a, por ejemplo, una sulfona. La estructura 6 puede representar compuestos de la presente memoria o, por ejemplo, cuando E1 sirve como grupo protector, E1 se puede eliminar para proporcionar el fenol 7. La introducción de un grupo E2 se lleva a cabo mediante métodos establecidos en la técnica; por ejemplo, la alquilación con un haluro de alquilo derivado de forma apropiada (o mesilato o similar) para producir 8 que también representan compuestos de la presente memoria.
Esquema 2
Figure imgf000150_0001
[0300] El esquema 2 muestra una ruta general utilizada para producir quinolinas de ejemplo de la presente memoria. Por ejemplo, el compuesto 9 contiene un grupo alquilo, R1, un grupo protector, P. La disposición de los oxígenos fenólicos protegidos y alquilados puede variar a partir del patrón representado en el compuesto 9. El compuesto 9 se nitra para proporcionar el compuesto 10. El grupo nitro del compuesto 10 se reduce para producir la anilina 11. El compuesto 11 se trata, por ejemplo con formiato de etilo en condicionas básicas seguido de la acidificación y el aislamiento para formar 4-hidroxi quinolina 12. La quinolina 12 se puede convertir en los compuestos de la presente memoria de varias maneras. Por ejemplo, el 4-oxígeno se utiliza como nucleófilo en una reacción de sustitución nucleófila aromática para formar la quinolina aril éter 13. En otro ejemplo, el compuesto 13 se deriva posteriormente, a través de la eliminación del grupo protector P, para producir el compuesto 14. El 7-hidroxi del compuesto 14 se alquila, por ejemplo con el electrófilo E, para proporcionar un compuesto de la presente memoria. Tal como se describe en relación al esquema 1, son posibles variaciones en cualquiera de las etapas anteriores, y los intermedios en estos esquemas, por ejemplo, los compuestos 12, 13, y 14 también pueden ser compuestos de la presente memoria según la fórmula I. Además, por ejemplo, el compuesto 4-hidroxi quinolina 12 se convierte en una 4-nitrógeno o 4-azufre quinolina correspondiente utilizando química conocida en la técnica para producir compuestos de la presente memoria, o alternativamente las 4-nitrógeno o 4-azufre quinolinas correspondientes se producen mediante rutas análogas a las representadas en los esquemas 1 y 2.
[0301] Los esquemas 1 y 2 son ilustrativos de quinolinas y quinazolinas que tienen sustitución de oxígeno en sus posicionas 6 y 7 respectivas; la presente memoria no está limitada, sino que pretende comprender quinolinas y quinazolinas que no necesariamente presentan sustitución, oxígeno o lo que sea, en sus respectivas posicionas 6 ó 7.
[0302] Los esquemas 3 y 4 representan rutas sintéticas generalizadas para mostrar el proceso de la presente memoria para producir los compuestos de fórmula XXI y no pretenden ser limitantes. Más específicamente, los esquemas 3 y 4 representan síntesis convergentes de compuestos de quinolina y quinazolina tal como se describen aquí. Los ejemplos específicos se describen posteriormente a esta descripción sintética general para permitir que un experto en la materia realice la invención.
[0303] En referencia al esquema 3, un éster benzoico 16, por ejemplo, donde R es habitualmente, pero no necesariamente, un radical metilo y R1 es habitualmente, pero no necesariamente, uno o más grupos alcoxi o hidroxi. En una síntesis típica, por lo menos uno de R1 en el esquema 3 es un hidroxilo que se convierte (o protege) a través de una o más etapas en un grupo importante para la actividad de los compuestos descritos como moduladores de quinasa (en el caso en el que el propio -OH se desea en el compuesto final, a continuación la desprotección produce el -OH, vide supra). Preferiblemente, pero no necesariamente, este grupo se completa una vez se completa la síntesis de XXII. Mediante la construcción de la complejidad deseada en XXII antes de la combinación con XXIII, se observan de manera más completa las ventajas de las síntesis convergentes sobre las síntesis en serie. La nitración regioselectiva del anillo aromático y la reducción del correspondiente grupo nitro, se lleva a cabo de una manera regioselectiva y quimioselectiva mediante métodos conocidos en la técnica para producir el derivado antranilato 17. La formación de quinazolina o quinolina 4-ona 18 se lleva a cabo mediante los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, calentando 17 en una solución de formamida en presencia de formiato de amonio, o calentando 17 con clorhidrato de formamidina, se produce el análogo de quinazolina-4-ona. En otro ejemplo 17, se trata, por ejemplo, con formiato de etilo en condicionas básicas seguido de acidificación y aislamiento para formar el análogo de 4-hidroxi quinolina (un tautómero de la 4-ona). En este esquema, J' representa un átomo de carbono o nitrógeno con el número apropiado de hidrógenos para cumplir sus esquemas de unión de valencia normal respectivos; J' es un precursor de J. Los radicales J y R70 están de acuerdo con la fórmula XXI. La introducción de la función en la posición 4 se lleva a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, 4-ona 18 se convierte en XXII, donde “P1” representa un grupo saliente adecuado (de acuerdo con la fórmula XXI), por ejemplo, cloro (a través de la deshidratación/cloración de 18 para producir XXII). En otro ejemplo, un análogo 4-hidroxi se convierte en un éster de sulfonilo, por ejemplo, el sulfonato de trifluorometano.
Esquema 3
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[0304] El esquema 4 muestra una ruta general utilizada para producir compuestos de fórmula XXIII. Por ejemplo, el compuesto aromático 19, donde "X" es un grupo saliente, tal como fluroruro y "E" es un grupo atractor de electrones, tal como nitro, se convierte en 20 mediante la reacción con un conjunto de nucleófilos, por ejemplo, aminas, alcoholes y tioles (donde “Z” es oxígeno, nitrógeno (sustituido o no) o azufre). En este caso, “R” representa un grupo eliminable, por ejemplo, bencilo. En una síntesis típica, después de la formación de 20, el grupo “E” se deja “tal como es” o se convierte en alguna etapa posterior a un derivado del mismo. En el ejemplo representado, E se convierte en B', un precursor de B según la fórmula XXI, para producir 21. Por ejemplo, si E es un nitro, entonces B' podría ser un grupo amino, producido mediante la reducción del grupo nitro. La estructura 21 se puede derivar posteriormente mediante la síntesis de -B-L-T según la fórmula XXI. En el esquema 4, esto se representa como un proceso en serie en el que L', un precursor de L, se introduce para producir 22, seguido de la introducción de T' (un precursor de T) para producir 23. En algunos casos, -L-T se preforma y une a B. Un experto en la materia entenderá que son posibles variaciones en cualquiera de las etapas anteriores. El compuesto 23 se convierte en XXIII a través de la conversión de T' en T y la introducción de P2 (por ejemplo, cuando R es bencilo, la eliminación del bencilo después de completar -B-L-T).
Esquema 4
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[0305] Tal como se ha descrito anteriormente, un aspecto de la presente memoria comprende la combinación de XXII y XXIII para producir compuestos de fórmula XXI. Debido a la diversidad y complejidad de los compuestos descritos para la modulación de quinasa (vide supra), los métodos de la presente memoria proporcionan ventajas a la síntesis en serie.
Figure imgf000152_0002
Ejemplos
[0306] Los siguientes ejemplos sirven para describir en detalle la manera de utilizar la presente memoria descrita anteriormente, así como establecer los mejores modos contemplados para llevar a cabo varios aspectos de la presente memoria. Se entiende que estos ejemplos no sirven en ningún modo para limitar el auténtico alcance de la presente invención, sino que se presentan con fines ilustrativos. Todas las referencias citadas en la presente invención se incorporan por referencia en su totalidad. En general, pero no necesariamente, cada ejemplo establecido a continuación describe una síntesis con múltiples etapas tal como se ha representado anteriormente. Síntesis de quinolinas y quinazolinas
Ejemplo 1
[0307]
Figure imgf000152_0003
[0308] Síntesis de 1-í4-Benc¡loxi-5-metox¡-2-n¡tro-fen¡l)-etanona. Se disolvió 1-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-etanona (200 mmol, 51,3 g) en DCM (750 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0° C. Se añadió gota a gota ácido nítrico (90%, 300 mmol, 14 ml) a la solución enfriada durante 20 minutos. A continuación, se añadió gota a gota ácido sulfúrico (96,2%, 300 mmol, 8,75 ml) durante 40 minutos a 0°C.
[0309] Se añadió gota a gota ácido nítrico adicional (200 mmol, 9,4 ml) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se lavó con agua (3 X 200 ml), NaHCO3 saturado (4 X 200 ml, o hasta pH neutro). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
[0310] La mezcla cruda se recristalizó con DMF para producir 22,5 g del producto nitro. La fase de DMF se concentró y recristalizó con acetato de etilo para producir 8,75 g adicionales del producto. La fase de acetato de etilo se concentró y purificó en columna de sílice utilizando EtOAc al 20%/hexanos para producir otros 4,75 g del producto. La producción total es de 36 g, (~60%). 1H RMN (CDCb): 7.647 (1H, s), 7.446-7.333 (5H, m), 6.745 (1H, s), 5.210 (2H, s), 3.968 (3H, s), 2.487 (3H, s).
Ejemplo 2
[0311]
Figure imgf000153_0001
[0312] Síntesis de 1-(2-Am¡no-4-benc¡lox¡-5-metox¡-fen¡l)-etanona. Se puso a reflujo durante la noche o hasta su completación una mezcla de polvo de hierro (477 mmol, 27 g), acetato de amonio (500 mmol, 31 g), 1-(4-Benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenil)-etanona (120 mmol, 36 g), tolueno (500 ml) y agua (500 ml). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4, y se concentró para producir el producto, 90%. 1H RMN (CDCla): 7.408-7.298 (5H, m), 7.130 (1H, s), 6.155 (2H, br), 6.104 (1H, s), 5.134 (2H, s), 3.834 (3H, s), 2.507 (3H, s). LC/MS (M+1= 272).
Ejemplo 3
[0313]
Figure imgf000153_0002
[0314] Síntesis de 7-Benc¡lox¡-6-metox¡-au¡nol¡n-4-ol. A una solución de 1-(2-Am¡no-4-benc¡lox¡-5-metox¡-fen¡l)-etanona (108 mmol, 29,3 g) en DME (700 ml) se añadió metóxido de sodio (432 mmol, 23,35 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió formiato de etilo (540 mmol, 44 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. (Puede ser necesario metóxido de sodio adicional si la reacción no se completa monitorizada mediante LC/MS). Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se acidificó hasta pH neutro con HCl 1M. El precipitado se filtró y se lavó con agua, se secó in vacuo para producir 22 g (72%) de 7-benciloxi-6-metoxiquinolin-4-ol. 1H RMN (CDCla): 10.7 (1H, br), 7.703 (1H, s), 7.493-7.461 (1H, t), 7.431-7.413 (2H, br d), 7.372-7.333 (2H, t), 7.296-7.283 (1H, d), 6.839 (1H, s), 6.212-6.193 (1H, d), 5.212 (2H, s), 3.965 (3H, s). LC/MS (M+1= 282). Ejemplo 4
[0315]
Figure imgf000154_0001
[0316] 7-Benc¡lox¡-4-(2-fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡na. A un matraz de base redonda equipado con un agitador magnét¡co se añad¡ó 7-Benc¡lox¡-6-metox¡-1H-qu¡nol¡n-4-ona (12,2 g, 43,3 mmol, 1,0 eq.), aceton¡tr¡lo (150 ml), DMF (150ml) y carbonato de ces¡o (28,2 g, 86,5 mmol, 2,0 eq). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos en cuyo ¡nstante se añad¡ó 1,2-d¡fluoro-4-benceno (7,57 g, 47,6 mmol, 1,1 eq) durante un per¡odo de 10 m¡nutos. Después de 2 horas, se completó la reacc¡ón en cuyo ¡nstante se el¡m¡nó el 75% del MeCN y DMF y la soluc¡ón resultante se vert¡ó en agua helada. El sól¡do se f¡ltró y se secó y después se pasó por una columna con un s¡stema B¡otage. El eluyente fue acetato de et¡lo/hexano 1:3. La el¡m¡nac¡ón del d¡solvente produjo 7-Benc¡lox¡-4-(2-fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡na como un sól¡do verde pál¡do (7,4 g, 41 % de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8.53 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.5 (m, 8H), 6.76 (d,1H), 5.31 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS (EI) para C23H27FN2O5 : 421(MH+).
Ejemplo 5
[0317]
Figure imgf000154_0002
[0318] 4-(2-Fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-ol. A un matraz de base redonda equ¡pado con un ag¡tador magnét¡co se añad¡ó 7-benc¡lox¡-4-(2-fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡na (2,9 g, 6.9 mmol, 1,0 eq) y HBr al 33% en ác¡do acét¡co (30 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y se d¡luyó con éter para produc¡r un sól¡do blanco pál¡do. El sól¡do se f¡ltró, se lavó con éter y se secó para produc¡r 4-(2-Fluoro-4-n¡trofenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-ol como un sól¡do blanco pál¡do (2,74 g, 97,5% de rend¡m¡ento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 11.89 (bs, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); MS (EI) for C16H11FN2O5: 421 (M+H+).
Ejemplo 6
[0319]
Figure imgf000154_0003
[0320] Éster bencílico del ácido 5-[4-(2-Fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-¡lox¡met¡ll-hexah¡drociclopentafclpirrol-2-carboxílico. A un matraz de base redonda equ¡pado con ag¡tador magnét¡co se añad¡ó 4-(2-Fluoro-4-n¡trofenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-ol (2,74 g, 6,7 mmol, 1,0 eq.), DMA (30 ml) y carbonato de cesio (6,6 g, 20,2 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en cuyo instante se añadió éster bencílico del ácido 5-metansulfon¡loximet¡l-hexah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co (2,6 g, 7,3 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se calentó hasta 75° C y se dejó agitante durante toda la noche. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre agua. El sólido se filtró y a continuación se disolvió en EtoAc y se lavó dos veces con agua, una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre Na2SO4. Se extrajo el disolvente para producir el éster bencílico del ácido 5-[4-(2-Fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-ilox¡met¡l]-hexah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co como un sólido crema (3,7 g, 94% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.32 (m, 8H), 6.52 (d, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.39 (m, 2H); MS (EI) para C32H30FN3O7 : 588 (M+H+).
Ejemplo 7
[0321]
Figure imgf000155_0001
[0322] 4-(2-Fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-7-(octah¡dro-c¡clopenta[clp¡rrol-5-ilmetox¡)-qu¡nol¡na. A un matraz de base redonda equipado con agitador magnético se añadió éster bencílico del ácido 5-[4-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-¡loximet¡l]-hexah¡droc¡clopenta-[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co (2,5 g, 4,1 mmol, 1,0 eq), HBr al 33% en ácido acético (5 ml) y ác¡do acét¡co (5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se d¡luyó con EtOAc para producir un sólido naranja pálido. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc y se secó, produciendo 4-(2-Fluoro-4-nitrofenox¡)-6-metox¡-7-(octah¡dro-ciclopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nol¡na (2,1 g, 95% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8.83 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.3 (d, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (EI) para C24H24FN3O5A 54 (M+H+).
Ejemplo 8
[0323]
Figure imgf000155_0002
[0324] 4-(2-Fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-7-(2-met¡l-octah¡dro-c¡clopenta[clp¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nol¡na. A un matraz de base redonda equipado con agitador magnético se añadió 4-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metox¡-7-(octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nol¡na (2,1 g, 3,9 mmol, 1,0 eq.) y acetonitrilo/agua 1:1. (5 ml, 5 ml). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0° C y se añadió una solución al 37% de formaldehído (0,2 g, 7,8 mmol, 2,0 eq). Manteniendo la temperatura a 0°C, se añadió Na(OAc)3BH (4,4 g, 20,7 mmol, 3,0 eq). Después de 1 hora, se ajustó el pH a 10 y se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM (100 ml). La eliminación del DCM dio lugar a un sólido blanco. El compuesto se purificó adicionalmente con un sistema biotage utilizando un eluyente EtOAc y MeOH al 5%, produciendo 4-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metoxi-7-(2-metil-octahidrociclopenta-[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinolina (0,9 g, 50% de rendimiento). ). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8.57 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.32 (m, 2H); MS (EI) para C25H26FN3O5 : 468 (M+H+).
Ejemplo 9
[0325]
Figure imgf000156_0001
[0326] 3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-met¡l-octah¡dro-c¡clopenta[c1 p¡rrol-5-¡lmetox¡)-quinol¡n-4-¡lox¡1-fen¡lam¡na. A un recipiente de reacción de hidrogenación par se añadió 4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metoxi-7-(2-metil-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nol¡na (0,800 g, 1,6 mmol, 1,0 eq.), DMF (50 ml), EtOAc (50ml), MeOH (50 m), TEA (5 ml) y Pd/C al 10% (200 mg). El recipiente se colocó en un hidrogenador parr a 35 psi durante toda la noche. Se filtró el Pd y el disolvente se extrajo para producir 3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenilamina como un sólido amarillento (0,78 g, 99% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8.45 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); MS (EI) para C25H28FN3O3 : 438 (M+H+).
Ejemplo 10
[0327]
Figure imgf000156_0002
[0328] 1-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metil-octahidro-ciclopenta[c1pirrol-5-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi1-fenil}-3-fenilacetiltiourea. A un matraz de base redonda equipado con un agitador magnético se añadió 3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metiloctahidro-ciclopenta[c1pirrol-5-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenilamina (0,78 mg, 1,7 mmol, 1,0 eq.), tolueno (10 ml), etanol (10 ml) e isotiocianato de fenil-acetilo (1,64 g, 9,2 mmol, 4,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de extraer el disolvente, el producto se purificó con un sistema biotage utilizando un eluente EtOAc y TEA al 4% (2L), a continuación EtOAc, t Ea al 4%, MeOH al 1% (1L). El disolvente se extrajo para producir 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-fenilacetil-tiourea (0,5 g, 50% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO): 8.48 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.36 (m, 2H); MS (EI) para C34H35FN4O4S: 615 (M+H+).
Ejemplo 11
[0329]
Figure imgf000157_0001
[0330] 6-(6.7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡loxi)-5-fluoro-benzot¡azol-2-¡lam¡na. Se disolvió 4-(6,7-dimetox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fenilamina (1,00g, 3,18 mmol) en AcOH (8,0ml), a los que se añad¡ó NH4SCN (486 mg, 6,38 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño se hielo. Se añadió gota a gota Br2 (0,33 ml, 6,42 mmol) en AcOH (0,33 ml) con agitación. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de una hora, se añadió más NH4SCN (1,0 g, 13,1 mmol), seguido de más Br2 (0,33 ml, 6,42 mmol) en AcOH (0,33 ml), gota a gota con agitación. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante varios minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y se lavaron con AcOH, seguido de H2O. El volumen del filtrado se redujo in vacuo y el pH se ajustó a pH 9-10 con NaOH 1,0 N. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron a vacío elevado para producir 6-(6,7-dimetox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-5-fluoro-benzot¡azol-2-¡lam¡na (568 mg, 48%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.94 (s, 6H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 372,1, hallado 372,2.
Ejemplo 12
[0331]
Figure imgf000157_0002
[0332] N-[6-(6,7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-5-fluoro-benzot¡azol-2-¡l]-2-fenilacetam¡da. Se combinaron 6-(6,7-dimetox¡-quinol¡n-4-¡lox¡)-5-fluoro-benzot¡azol-2-ilam¡na (95 mg, 0,25 mmol), Et3N (0,10 ml), 0,72 mmol), cloruro de fenilacetilo (0,044 ml, 0,33 mmol), y THF (1,0 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro de fenilacetilo adicional (0,044 ml, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a relujo durante 1-2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con AcCN:H2O 1:1 (1,0 ml) y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con AcCN:H2O 1:1 y se secaron a vacío elevado para producir N-[6-(6,7-dimetox¡-qu¡nolin-4-ilox¡)-5-fluoro-benzot¡azol-2-il]-2-fen¡l-acetam¡da (72 mg, 59%). 1H-RMN (400MHz, DMSO): 12.80 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 490,1, hallado 490,0.
Ejemplo 13
[0333]
Figure imgf000158_0001
[0334] Éster bencílico del ácido 5-[4-(4-Am¡no-2-fluoro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-¡lox¡met¡ll-hexah¡drociclopentarclpirrol-2-carboxílico. Se d¡solv¡ó 4-Am¡no-2-fluoro-fenol (1,53 g, 12,0 mmol) en DMF puro (30 ml) a los que se añadió NaH al 60% (774 mg, 19,3 mmol). Después agitar la mezcla a temperatura ambiente durante varios minutos, se añadió una suspensión de éster bencílico del ácido 5-(4-cloro-6-metoxi-qu¡nazol¡n-7-¡lox¡met¡l)-hexahidro-ciclopenta[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co (4,70 g, 6,7 mmol) en DMF puro (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas, a continuación se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado (3 veces), H2O (1 vez), NaCl saturado (1 vez), se secó (Na2SO4), y se concentró in vacuo para producir éster bencílico del ácido 5-[4-(4-am¡no-2-fluoro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nazolin-7-¡lox¡met¡l]-hexah¡dro-c¡clopenta[c] pirrol-2-carboxílico crudo (5,6 g, -100%) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H r MN (400MHz, DMSO): 8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.40 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.16 (d, 2H). 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 559.2, hallado 559.4.
Ejemplo 14
[0335]
Figure imgf000158_0002
[0336] Éster bencílico del ácido 5-{4-[2-Fluoro-4-(3-fen¡lacet¡l-t¡oure¡do)-fenox¡l-6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-¡lox¡met¡l}-hexah¡dro-c¡clopenta[clp¡rrol-2-carboxíl¡co. Se combinaron cloruro de fenilacetilo (2,65 ml, 20,0 mmol) y AgSCN (4,92 g, 29,6 mmol) en tolueno puro (50 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, los sólidos se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante se combinó con éster bencílico del ácido 5-[4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-¡loximet¡lo]-hexah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co (5,6 g, 10 mmol) en EtOH:tolueno 1:1 (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado (3 veces), H2O (1 vez), NaCl saturado (1 vez), se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El aceite resultante se orificó mediante cromatografía “flash” (EtOAc:hexanos 3:1) para producir éster bencílico del ácido 5-{4-[2-fluoro-4-(3-fen¡lacet¡l-t¡oure¡do)-fenox¡]-6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-ilox¡met¡l}-hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co (3,61 g, 49%) como una espuma marrón oscuro. 1H-RMN (400MHz, DMSO): 12.44 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (s, 1H). 7.34 (m, 7H), 7.28 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H),2.65 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 736,2, hallado 736,0.
Ejemplo 15
[0337]
Figure imgf000159_0001
[0338] Sal dibromohidrato de 1-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(octah¡dro-c¡clopenta[c1p¡rrol-5-¡lmetoxi)-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡}1-fenil}-3-fen¡lacet¡l-tiourea. Se d¡solv¡ó éster bencíl¡co del ác¡do 5-{4-[2-Fluoro-4-(3-fen¡lacet¡l-t¡oure¡do)-fenox¡]-6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-¡lox¡met¡l}-hexah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxíl¡co (3,3 g, 4,5 mmol) en AcOH (70 ml) a los que se añadió HBr al 33% en AcOH (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con Et2O (1000 ml) y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con Et2O, y se secaron a vacío elevado para producir la sal de dibromohidrato de 1-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(octah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-3-fenilacet¡lt¡ourea (3,4 g, 100%). 1H-RMN (400MHz, DMSO): 12.42 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (m, 1H). 7.59 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (s,1H), 7.33 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s,2H),3.17 (m, 2H),3.10 (m, 2H),2.83 (m,2H),2.45 (m, 1H),2.15 (m, 2H),1.30 (m, 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 602,2, hallado 602,1.
Ejemplo 16
Figure imgf000159_0002
[0340] 1-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(2-met¡l-octah¡dro-c¡clopenta[c1p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡1-fen¡l}-3-fen¡lacet¡ltiourea. Se disolvió la sal de dibromohidrato de 1-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(octah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡-qu¡nazol¡n-4-ilox¡]-fen¡l}-3-fen¡lacet¡l-t¡ourea (3,4 g, 4,5 mmol) en una combinación de AcCN (100 ml), H2O (30 ml), y AcOH (2,45 ml). Se añadió formaldehído (37% en H2O, 855 ml), (10,5 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió Na(OAC)3BH (2,99 g, 14,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 C durante 1 hora, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición de NaHCO3 saturada y a continuación se concentró al vacío. La mezcla acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 veces). Las extracciones combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (1 vez), NaCl saturado (1 vez), se secaron (Na2SO4), y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía “flash” (100% EtOAc, seguido de Et3N al 4% en EtOAc) para producir la base libre de 1-{3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(2-met¡l-octah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-3-fen¡lacetil-t¡ourea (1,13 g, 40%). La base libre se convirtió en la sal de HCl mediante la disolución de la base libre en una mezcla de AcCN:H2O 1:1 que contenía 2-3 equivalentes de HCl 1 N y la liofilización para producir la sal de HCl de 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-met¡l-octah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡lmetox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-3-fen¡lacetil-t¡ourea como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, d Ms O): 12.44 (s, 1H), 11.83 (s,1H), 10.24 (br s,1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (m, 2H). 7.42 (s, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 2H). 1.45 (m, 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 616,2, hallado 616,2. Alternativamente, la base libre se convirtió en la sal de acetato mediante la disolución de la base libre en una mezcla de MeOH y CH2Cl2 a la que se añadieron 3 equivalentes de ácido acético. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo resultante se liofilizó a partir de AcCN:H2O 1:1 para producir la sal de acetato de 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-3-fenilacetil-tiourea como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, CDCl3): d 12.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 4.17 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.35 (m, 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 616.2, hallado 616.2.
Ejemplo 17
[0341]
Figure imgf000160_0001
[0342] (6.7-D¡metox¡-qu¡nazolin-4-¡l)-(2-fluoro-4-n¡tro-fen¡l)-am¡na. Se calentó a reflujo durante varias horas una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolina (548 mg, 2,4 mmol), 2-fluoro-4-nitro-fenilamina (392 mg, 2,5 mmol), AcCN (10 ml), y HCl concentrado (0,050 ml). Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, los sólidos resultantes se filtraron, lavaron con AcCN y se secaron al aire para producir (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-amina (673 mg, 80%). 1H RMN (400MHz, DMSO): 12.18 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 345.1, hallado 345.4.
Ejemplo 18
[0343]
Figure imgf000160_0002
[0344] N1-(6.7-D¡metox¡-qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-fluoro-benceno-1.4-d¡am¡na. Se disolvió (6,7-Dimetoxi-quinazolin-4-il)-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-amina (673 mg, 1,95 mmol) en una combinación de DMF (20 ml) y MeOH (20 ml), a la que se añadió Pd/C al 10% (227 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 en un hidrogenador Parr a 40ps¡ durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró en EtOAc/Et2O. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron bajo vacío para producir N1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-2-fluoro-benceno-1,4-diamina (398 mg, 65%) que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10.80 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.96 (s, 6H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 315.1, hallado 315.4.
Ejemplo 19
[0345]
Figure imgf000161_0001
[0346] 1-r4-í6.7-D¡metox¡-au¡nazol¡n-4-¡lam¡no)3-fluoro-fenil1-3-fen¡lacet¡l-t¡ourea. Se combinaron cloruro de fenilacetilo (0.18 ml. 1.4 mmol) y AgSCN (338 mg. 2.0 mmol) en tolueno puro (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. los sólidos se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante se combinó con N1-(6.7-D¡metox¡-qu¡nazol¡n-4-¡l)-2-fluorobenceno-1.4-diamina (398 mg. 1.3 mmol) en EtOH:tolueno:MeOH 1:1:2 (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con tolueno. seguido de hexanos. Los sólidos se disolvieron/suspendieron en una mezcla de EtOAc/MeOH. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se disolvieron/suspendieron una vez más en una mezcla de EtOAc/MeOH. El material soluble se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir 1-[4-(6.7-dimetox¡-qu¡nazol¡n-4-¡lamino)-3-fluoro-fen¡l]-3-fen¡lacet¡l-t¡ourea (105 mg. 17%). 1H-RMN (400MHz. DMSO): 12.53 (s. 1H).
11.86 (s. 1H). 11.44 (br s. 1H). 8.81(s. 1H). 8.25 (s. 1H). 7.94 (dd. 1H). 7.54 (m. 2H). 7.16 (m. 5H). 7.10 (m. 1H). 4.02 (s. 6H). 3.84 (s. 2H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 492.1. hallado 492.4.
Ejemplo 20
[0347]
Figure imgf000161_0002
[0348] 6.7-D¡metox¡-4-(5-n¡tro-p¡r¡d¡n-2-ilox¡)-qu¡nol¡na. A un matraz de base redonda equipado con un agitador magnético se añadió 6.7-dimetox¡-1H-qu¡nol¡n-4-ona (1.8 g. 8.77 mmol. 1.0 eq.). acetonitrilo anhidro (90 mL) y Cs2COa (3.13 g. 9.65 mmol. 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación. se añadió 2-Cl-5-nitropir¡d¡na (1.53 g. 9.65 mmol. 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a través de una rotaevaporación. El material resultante se recibió en EtOAc. y de nuevo los sólidos se separaron por filtración. Se concentró el filtrado de EtOAc. La purificación se realizó en Biotage con un sistema de disolventes de EtOAc 100%. Las fraccionas puras recogidas se concentraron y se secaron en vacío elevado durante toda la noche para producir 6.7-d¡metox¡-4-(5-n¡tro-p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)-qu¡nol¡na como un sólido espumoso amarillo (0.902 g. 31.4% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz. CDCla): 9.08 (d. 1H). 8.74 (d. 1H). 8.60 (dd. 1H). 7.49 (s. 1H). 7.26 (d.
1H). 7.16 (s. 1H). 7.07 (d. 1H). 4.06 (s. 3H). 3.95 (s. 3H); MS (EI) para C16H13N3O5 : 328 (M+H+).
Ejemplo 21
[0349]
Figure imgf000162_0001
[0350] 6-(6.7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-p¡rid¡n-3-¡lam¡na. A un matraz de base redonda equipado con un agitador magnético se añad¡ó 6,7-d¡metox¡-4-(5-n¡tro-p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)-qu¡nol¡na (0.46 g. 1.41 mmol. 1.0 eq.), y THF (10 mL), MeOH (4 mL). DMF (2 mL). y Tea (2 mL). La 6.7-D¡metoxi-4-(5-n¡tro-p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)-qu¡nol¡na se disolvió completamente en la mezcla de solución anterior. y se pasó una corriente de nitrógeno durante por lo menos 5 minutos. A continuación. se añadió Pd/C (10% en peso) (0.090 g. 20% en peso). Se conectó un balón lleno de H2 al matraz después de vaciar el nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtró el paladio a través de Celite. y el filtrado se recogió y se concentró mediante un rotavapor. El producto oleoso resultante se recibió en 5 mL de agua y 1 ml de acetonitrilo y se liofilizó para producir 6-(6.7-dimetox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-p¡r¡d¡n-3-ilam¡na como un sólido marrón claro (0.411 g. 98.1.%). 1H RMN (400 MHz. c Dc I3): 8.54 (d. 1H). 7.85 (d. 1H). 7.53 (s. 1H). 7.41 (s. 1H). 7.18 (dd. 1H). 6.96 (d. 1H). 6.61 (d. 1H). 4.05 (s. 3H). 4.03 (s. 3H). 3.73 (s. 2H); MS (EI) for C16H15N3O3298 (M+H)+.
Ejemplo 22
[0351]
Figure imgf000162_0002
[0352] 1-r6-(6.7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-p¡rid¡n-3-¡l1-3-fen¡lacet¡l-t¡ourea. A un matraz de base redonda equipado con agitador magnético se añadió 6-(6.7-d¡metox¡-quinol¡n-4-¡lox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡lam¡na (85 mg. 0.0285 mmol. 1.0 eq.). e isotiocianato de fenil-acetilo (256 mg. 1.44 mmol. 5.0 eq.) disuelto en EtOAc/MeOH 50:50 (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. y el disolvente se evaporó mediante un rotavapor. La purificación se realizó en Biotage con un sistema de disolventes 95% EtOAc. 4% TEA y 1% MeOH. Las fraccionas puas combinadas se concentraron y se secaron al vacío durante toda la noche para producir 1-[6-(6.7-dimetox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-3-fenilacet¡l-t¡ourea como un sólido amarillo claro (40.4 mg. 29.7%). 1H Rm N (400 MHz. CDCI3): 8.65 (d. 1H). 8.33 (d. 1H). 8.27 (dd. 1H). 7.35 (m. 7H). 7.15 (d. 1H). 6.92 (d. 1H). 4.05 (s. 3H). 3.99 (s. 3H).
3.76 (s. 2H); MS (EI) para C25H22N4O4S: 475 (M+H+).
Ejemplo 23
[0353]
Figure imgf000163_0001
[0354] N-[4-(6.7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡ll-N'-fenet¡l-oxalam¡da. A una solución de 4-(6,7-dimetox¡-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenilamina (263 mg. 0,83 mmol) y Et3N (0,223 ml. 1,67 mmol) en ChhCb (10 mL) se añad¡ó gota a gota una solución de cloruro de etil oxalilo en ChhCh (1 mL). La agitación continuó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó a continuación con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se secó sobre NaSÜ4. La extracción del disolvente produjo el oxamato crudo que se trató con fenetilamina puro (1,0 g, 8,3 mmol) a 80°C durante 3 h. La purificación mediante cromatografía en columna “flash” (hexanos:EtOAc = 1:3) produjo N-[4-(6,7-d¡metox¡-qu¡nolin-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡l]-N'-fenet¡l-oxalam¡da (310 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89.35 (br s, 1 H), 8.70 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 3 H), 7.30-7.20 (m, 4 H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 3 H), 3.67 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H). LC-MS: 490 [M+H]+
Ejemplo 24
[0355]
Figure imgf000163_0002
[0356] N-{3-Fluoro-4-[6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡l-fen¡l}-N'-fenet¡l-oxalam¡da. A un matraz que contenía 7-bencilox¡-4-(2-fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-quinol¡na (850 mg, 2,0 mmol) se añadió 20 mL de HBr al 30% en AcOH. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente; en este instante, se formó una gran cantidad de precipitado. El producto crudo se filtró, se lavó con Et2O y se secó al aire produciendo 4-(2-fluoro-4-nitro-fenox¡)-6-metox¡-7-h¡drox¡quinol¡na (609 mg, 92% de rendimiento).
[0357] A una solución de la 4-(2-fluoro-4-nitro-fenox¡)-6-metox¡-7-h¡drox¡quinol¡na (609 mg, 1,8 mmol) en DMF (9 mL) se añadió K2CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) y mesilato de N-Boc-4-piperidinmetanol (732 mg, 2,5 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 80°C durante 2,5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se cargó directamente en una columna Biotage, y se eluyó con (hexanos:EtOAc = 1:3). El producto resultante, éster tertbutílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nol¡n-7-¡lox¡met¡lo]-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co se obtuvo como un sólido (556 mg, 56%).
[0358] A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metoxi-qu¡nol¡n-7-¡lox¡met¡l]-piperidin-1 -carboxílico (305 mg, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (1 mL) se añadieron 0,4 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y se extrajeron los disolventes a presión reducida. El producto crudo se trató con NaBH(OAc)3 (381 mg, 1,80 mmol) y formaldehído (0,5 mL, 37% en H2O). La agitación continuó durante 12 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se añadió NaOH al 15% hasta un pH =14. El producto se extrajo con EtOAc. La extracción del disolvente in vacuo produjo el producto crudo, 4-(2-fluoro-4-nitro-fenox¡)-6-metox¡-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-ilmetox¡)-qu¡nol¡na, (240 mg, 93%), que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
[0359] A una solución de 4-(2-Fluoro-4-n¡tro-fenox¡)-6-metoxi-7-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡na (240 mg, 0,54 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió Pd/C al 10% (50 mg). A continuación, la mezcla se hidrogenó en un hidrogenador Parr (40 psi) durante 10 h. Se añadió AcOH para disolver el intermedio (mayoritariamente la hidroxi}amina) y la hidrogenación continuó durante 12 horas adicionales. Se utilizó LC-MS para monitorizar el progreso de la reacción. Se extrajeron los disolventes a presión reducida y el producto crudo resultante de 3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenilamina (aproximadamente 220 mg) se utilizó directamente en la siguiente reacción.
[0360] A una solución a 0°C de 3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenilamina (66 mg, 0,13 mmol) y Et3N (0,34 mL) en CH2Cl2 (6 mL) se añadió lentamente cloruro de etil oxalilo (98 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de secarse sobre MgSO4 y concentrarse, el oxamato de etilo crudo reaccionó con fenetilamina (80 mg, 0,64 mmol) a 80 °C durante 2 horas. La purificación mediante HPLC produjo el producto, N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida (52 mg, 68% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz) 89.38 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.20 (8 H), 6.39 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.98 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.10-1.80 (m 5 H), 1.60-1.54 (m, 2 H).
Ejemplo 25
[0361]
Figure imgf000164_0001
[0362] Ácido 1-(4-Fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropancarboxílico. El compuesto del título se preparó en base a un proceso modificado de Shih y Rankin [Synthetic Communications, 1996, 26(4), 833-836]: A una mezcla de ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (21,2 g, 0,163 mol, 1,0 eq.) en THF anhidro (200 mL) bajo nitrógeno se añadió gota a gota trietilamina (16,49 g, 0,163 mol, 1,0 eq.) con agitación durante 30 minutos a 0°C, seguido de la adición de cloruro de tionilo (19,39 g, 0,163 mol, 1,0 eq.) con agitación durante otros 30 minutos a 0°C. A la mezcla resultante bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución de 4-fluoroanilina (19,92 g, 0,179 mol, 1,1 eq.) en THF anhidro (100 mL) con agitación durante 1,5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1N. Las fases se separaron, y la fase de acetato de etilo se concentró al vacío para producir un sólido marronoso. El sólido marronoso se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo frío, se filtró y se secó al vacío para producir ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropancarboxílico como un sólido blanco (23,71 g, 65,18%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.57-7.53 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H) 1.46-1.43 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H).
Ejemplo 26
[0363]
Figure imgf000164_0002
[0364] Ácido 1 -(4-Fluoro-fenilcarbamoil-ciclobutancarboxílico. A una mezcla de ácido ciclobutan-1,1-dicarboxílico (10,0 g, 69,4 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (100 mL) bajo nitrógeno se añadió gota a gota trietilamina (7,02 g, 69,4 mmol, 1,0 eq.) con agitación durante 30 minutos a 0°C, seguido de la adición de cloruro de tionilo (8,25 g, 69,4 mmol, 1,0 eq.) con agitación durante otros 30 minutos a 0°C. A la mezcla resultante bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución de 4-fluoroanilina (8,48 g, 76,3 mmol, 1,1 eq.) en THF anhidro (50 mL) con agitación durante 1,5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con NaOH 2 N. La fase acuosa se valoró con HCl 2 N hasta pH 1-2 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclobutancarboxílico como un sólido rosa claro (5.75 g, 34.9%). 1H RMN (4.00 MHz, CDClo con una gota de CD3OD): 7.53-7.48 (m, 2H), 7.06­ 7.00 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 2H).
Ejemplo 27
[0365]
Figure imgf000165_0001
[0366] Ácido 1-Benzilcarbamoil-ciclopropancarboxílico. El compuesto del título se preparó en base a un proceso modificado de Shih y Rankin [Synthetic Communications, 1996, 26(4), 833-836]: A una mezcla de ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (5,0 g, 38,4 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (50 mL) bajo nitrógeno se añadió gota a gota trietilamina (3,89 g, 38,4 mmol, 1,0 eq.) con agitación durante 30 minutos a 0°C, seguido de la adición de cloruro de tionilo (4,57 g, 38,4 mmol, 1,0 eq.) con agitación durante otros 30 minutos a 0°C. A la mezcla resultante bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución de bencilamina 5 (4,53 g, 42,3 mmol, 1,1 eq.) en THF anhidro (25 mL) con agitación durante 1,5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con NaOH 2 N (hasta pH 10). La fase acuosa se valoró con HCl 2 N hasta pH 1-2 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el ácido 1-Bencilcarbamoilciclopropancarboxílico como un sólido blanco (4.39 g, 52.15%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 8.44 (br s, 1H), 7.37­ 7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H).
Ejemplo 28
[0367]
Figure imgf000165_0002
[0368] Ácido 1-Fenilcarbamoil-ciclopropancarboxílico. A una mezcla de ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (5,29 g, 40,7 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (50 mL) bajo nitrógeno se añadió gota a gota trietilamina (4,12 g, 40,7 mmol, 1, eq.) con agitación durante 30 minutos a 0°C, seguido de la adición de cloruro de tionilo (4,4 g, 40, mmol, 1, eq.) con agitación durante otros 30 minutos a 0°C. A la mezcla resultante bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución de fenilamina 9 (4,17 g, 44,8 mmol, 1,1 eq.) en THF anhidro (25 mL) con agitación durante 1,5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con NaOH 2N (hasta pH >10). La fase acuosa se valoró con HCl 2N hasta pH 1-2 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el ácido 1-fenilcarbamoil-ciclopropancarboxílico como un sólido blanco (5.08 g, 60.8%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 10.50 (br s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H).
Ejemplo 29
[0369]
Figure imgf000165_0003
[0370] 7-Benc¡loxi-4-cloro-6-metox¡-qu¡nol¡na. Se disolvió DMF puro (8,0 ml, 103 mmol) en CHCb puro (40ml) y se enfrío en un baño de hielo. Se añadió gota a gota con agitación a 0oC cloruro de oxalilo (9,0 ml, 105 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Cuando cesó el burbujeo, esta solución se añadió lentamente a una solución enfriada en hielo de 7-benciloxi-6-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (10,0 g, 35,4 mmol) en CHCb puro (60 ml) y a continuación la mezcla se calentó a reflujo durante 2-3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió H2O (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo posteriormente con CHCI3 (2 veces). Las extracciones combinadas de CHCl3 se lavaron con NaCl saturado (1 vez), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía “flash” (hexanos:EtOAc 1:1, seguido de 100% de EtOAc) para producir 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina (5,11 g, 48%). LC/MS Calculado para [M+H]+ 301,1, hallado 301,1.
Ejemplo 30
[0371]
Figure imgf000166_0001
[0372] [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡loxi)-fen¡l1-am¡da(4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico. A una solución de [4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nolin-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (1,18g, 2,0 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió 1,4-ciclohexadieno (2,0 mL, 20 mmol) y Pd/C al 10% (300 mg). La mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo y se continuó la agitación durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. La solución de MeOH se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo se recibió en EtOAc (200 mL). La solución de EtOAc se lavó con agua, y se secó sobre Na2SO4. La extracción del disolvente a presión reducida produjo 900 mg (89%) del producto crudo (90% de pureza mediante HPLC analítico), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 31
[0373]
Figure imgf000166_0002
[0374] N-(4-f[7-f[2-(D¡et¡lam¡no)et¡lo1ox¡}-6-(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}-3-fluorofen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1,1-dicarboxamida. A una mezcla de [3-fluoro-4-(7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-fenil]-amida(4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (186 mg, 0,36 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió 2-(dietilamino)etanol (63 mg, 0,54 mmol), y PPh3 (141 mg, 0,54 mmol). A continuación, se añadió DIAD (109 mg, 0,54 mmol) como una solución con CH2Cl2 (1 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se extrajo a presión reducida. Al residuo se añadió HCl 1 N (50 mL), y se lavó con EtOAc (50 mL x 2). La fase acuosa se basificó añadiendo una solución acuosa al 15% de NaOH hasta pH =11-13, y a continuación se extrajo con éter (50 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó en HPLC preparativa para producir N-(4-{ [7-{ [2-(d¡et¡lam¡no)et¡l]ox¡}-6-(metilox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofen¡l)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida (74 mg, 34%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810.40 (br s, 1 H), 10.02 (br s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (br d, J = 13.9 Hz, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.55­ 7.50 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (br t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.41 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H). 2.87 (br t, J = 6.3 Hz, 2 H). 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 1.47 (br s, 4 H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 6 H).
Ejemplo 32
[0375]
Figure imgf000167_0001
[0376] 1-í4-Benc¡lox¡-3-metox¡fen¡l)etanona. Se calentó a 40 °C durante toda la noche una solución de 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona (40 g, 240 mmol), bromuro de bencilo (31,4 mL, 260 mmol) y carbonato de cesio (99,6 g, 360 mmol) en DMF (800 mL). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y el sólido resultante se filtró. Este material se lavó con agua y se secó para producir 1-(4-benc¡lox¡-3-metox¡fen¡l)etanona (61 g, 99 %).
[0377] 1-(4-Benc¡lox¡-5-metox¡-2-n¡trofen¡l)etanona. Se enfrió a 0 °C una solución agitada de 1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)etanona (51,3 g, 200 mmol) en diclorometano (750 mL). Se añadió ácido nítrico (90 %, 14 mL, 300 mmol) gota a gota a la solución enfriada durante 20 min. A continuación, se añadió ácido sulfúrico (96,2 %, 16,3 mL, 300 mmol) gota a gota durante 40 min a 0°C. Se añadió gota a gota ácido nítrico adicional (9,4 mL, 200 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 200 mL), y bicarbonato de sodio saturado (4 x 200 mL, o hasta pH neutro). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla cruda se recristalizó a partir de DMF para producir 1-(4-benc¡lox¡-5-metox¡-2-n¡trofen¡l)etanona (36 g, 60 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb ): 87.65 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
[0378] 1-(2-Am¡no-4-benc¡lox¡-5-metox¡fen¡l)etanona. Se calentó a reflujo durante toda la noche una mezcla de polvo de hierro (27 g, 0,48 g átomos), formiato de amonio (31 g, 500 mmol), 1-(4-benc¡lox¡-5-metox¡-2-n¡trofen¡l)etanona (36 g, 120 mmol), tolueno (500 mL) y agua (500 mL). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir 1-(2-am¡no-4-benc¡lox¡-5-metox¡fen¡l)etanona (29,3 g, 90 %). 1H RMN (CDCb ): 87.41-7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). LC/MS (M+H = 272).
[0379] 7-Benc¡lox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-ol. Se añadió epóxido de sodio (74,8 g, 1,1 mol) a una solución de 1 -(2-amino-4-benc¡lox¡-5-metox¡fen¡l)etanona (29,3 g, 108 mmol) en DME (700 mL) y se agitó durante 30 min. Se añadió formiato de etilo (44 mL, 540 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche (en caso de una reacción incompleta, se puede añadir epóxido de sodio adicional y la reacción se puede seguir mediante LC/MS). Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua (40 mL) y se acidificó hasta pH neutro con HCl 1M. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 7-benc¡lox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-ol (22 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCb ): 810.7 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.46 (t, 1H), 7.43-7.41 (br d, 2H), 7.37-7.33 (t, 2H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.21-6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). LC/MS (M+H = 282).
[0380] 7-Benc¡lox¡-4-cloro-6-metox¡qu¡nol¡na. Se añadió oxicloruro de fósforo (300 mL) a 7-benciloxi-6-metoxiquinolin-4-ol (40 g, 140 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se vertió con cuidado en una mezcla de hielo y carbonato de sodio. La solución se ajustó a pH 8 con la adición de bicarbonato de sodio sólido y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó para producir 7-benc¡lox¡-4-cloro-6-metox¡qu¡nol¡na como un sólido marrón pálido (40,2 g, 95%). 1HRMN(400 MHz, d6-DMSO): 88.61 (s, 1H), 7.57-7.37 (m, 8H), 5.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, de-DMSO): 8152.4, 151.5, 148.5, 146.2, 139.6, 137.0, 129.2, 128.8, 121.7, 120.4, 110.1, 101.9, 70.8, 56.5; IR (cm-1): 2359, 2341, 1506, 1456, 1435, 1252, 1227, 1146, 999, 845, 752, 698, 667; LC/MS (M+H = 300).
Ejemplo 33
[0381]
Figure imgf000168_0001
[0382] Éster 7-benc¡loxi-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-íl¡co del ácido trifluorometanosulfónico. A un RBF de 2L seco que contenía 7-benciloxi-6-metox¡qu¡nol¡n-4-ol (75,3 g, 267 mmol) se añadió DCM (1 L), 4-dimetilaminopiridina (3,28 g, 26,8 mmol) y 2,6-lutidina (62 mL, 534 mmol). La mezcla se enfrió hasta -20°C mediante adición controlada de hielo seco a un baño de acetona. Se añadió gota a gota cloruro de trifluorometansulfonilo (37 mL, 350 mmol) a la solución enfriada con agitación magnética durante 25 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se agitó en un baño durante 20 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas. Mediante LCMS se indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se colocó bajo un vacío elevado para eliminar la 2,6-lutidina residual. A los sólidos marrones resultantes se añadió metanol (3,5 L). La emulsión resultante se agitó con un agitador magnético durante 30 min antes de añadir agua (1,5 L). Los sólidos se aislaron mediante filtración, seguido de un lavado con agua. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche produciendo el éster 7-bencilox¡-6-metox¡-quinol¡n-4-íl¡co del ácido trifluorometansulfónico como un sólido marrón claro (92,2 g, 83,8%). 1H RMN (400MHz, DMSO, d6): 88.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). LCMS: M+H = 414.
Ejemplo 34
[0383]
Figure imgf000168_0002
[0384] Éster 6-7-d¡metox¡quinol¡n-4-íl¡co del ácido trifluorometansulfónico a partir de 6,7-D¡metox¡-qu¡nol¡n-9-ol. A un REF de 1 L seco que contenía 6,7-dimetoxi-qu¡nol¡n-4-ol (20,9 g, 102 mmol), que se puede preparar según el procedimiento de Riegel, B. (J. Amer. Chem. Soc 1946, 68, 1264), se añadió DCM (500 mL), 4-dimetilaminopiridina (1,24 g, 10 mmol) y 2,6-lutidina (24 mL, 204 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la solución cloruro de trifluorometansulfonilo (14 mL, 132 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 a 3 horas. Mediante LC/MS se indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se colocó bajo vacío elevado para eliminar la 2,6-lutidina residual. A los sólidos marrones resultantes se añadió metanol (250 mL). La emulsión resultante se agitó durante 30 min antes de añadir agua (1 L). Los sólidos se aislaron mediante filtración, seguido de un lavado con agua. El sólido resultante se secó bajo vacío elevado durante toda la noche produciendo el éster 6,7-dimetoxiquinolin-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico como un sólido marrón claro (27 g, 80%). 1H RMN (400MHz, DMSO, d6): 88.82 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.97 (d, 6H). LC/MS: M+H = 338.
Ejemplo 35
[0385]
Figure imgf000169_0001
[0386] 1-Bencilox¡-2-fluoro-4-n¡trobenceno. Se calentó a 40°C durante toda la noche una solución de 2-fluoro-4-nitrofenol (50,0 g, 318 mmol), bromuro de bencilo (42 mL, 350 mmol) y carbonato de potasio (66,0 g, 478 mmol) en DMF (200 mL). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y el sólido resultante se filtró. Este material se lavó con agua y se secó para producir 1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (75,0 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): 8 8.19-8.11 (m, 2H). 7.53-7.37 (m, 6H), 5.36 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, de-DMSO): 152.8, 152.4, 149.9, 140.9, 136.1, 129.3, 129.1, 128.7, 122.0, 115.2, 112.8, 112.6, 71.6; IR (cm-1): 1499, 1346, 1279, 1211, 1142, 1072, 986, 885, 812,789,754,742,700,648,577.
[0387] 4-Benc¡lox¡-3-fluoroan¡l¡na. Se calentó a reflujo durante toda la noche una mezcla de polvo de hierro (45,2 g, 0,809 g átomos), formiato de amonio (53,6 g, 0,850 mol), 1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (50,0 g, 0,200 mol), tolueno (400 mL) y aguar (400 mL). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo caliente. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 4-benc¡lox¡-3-fluoroan¡l¡na (44 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): 8 7.43-7.26 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.98 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, de-DMSO): 8 171.1, 155.1, 152.7, 144.9, 138.0, 137.2, 129.6, 129.0, 128.5, 118.9, 110.0, 102.9, 72.5; IR (cm-1): 1510, 1454, 1277, 1215, 1126, 1007, 957, 843, 800, 789, 739, 694, 604; LC/MS (M+H = 218).
[0388] ^-benciloxi^-fluorofeniDaminolíoxotecetato de etilo. Se añadió cloruro de etil oxalilo (44 mL, 390 mmol) a una solución de 4-benc¡lox¡-3-fluoroan¡l¡na (44 g, 180 mmol) en diisopropiletilamina (69 mL, 400 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se extrajo con diclorometano y se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir [(4-benciloxi^-fluorofeniOaminoKoxo) acetato de etilo (58,4 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): 8 10.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d,1H), 7.53 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 1.31 (t, 3H); IR (cm-1): 1732, 1705, 1558, 1541, 1508, 1456, 1273, 1186,1167,1101, 999, 858, 741, 694; LC/MS (M+H = 318).
[0389] N-^-Benciloxi^-flourofeniD-N-^- feniletil) etandiamida. Se añadió fenetilamina (33 mL, 520 mmol) a [(4-benc¡lox¡-3-fluorofen¡l)am¡no](oxo)acetato de etilo (81 g, 260 mmol) y la mezcla se sonicó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir /V-(4-benciloxi-3-flourofenil)-N'-P-feniletiOetandiamida (100 g, 99 %). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): 8 10.72 (br s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46-7.19 (m, 8H), 5.16 (m, 2H), 3.45 (m, 2H). 2.83 (m, 2H); IR (cm’1): 2980, 2883, 1653, 1522, 1506, 1441, 1385, 1221, 1122, 951, 808, 746, 696, 584; LC/MS (M+H = 393).
[0390] N-P-Fluoro^-hidroxifeniD-N-^-feniletiDetandiamida. Se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche una mezcla de W-^-benciloxi^-flourofeniO-W-p-fenileti^etandiamida (40 g, 100 mmol) y ácido bromhídrico al 38% en ácido acético (250 mL). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir W-(3-fluoro-4-hidroxifeniO-W-p-fenileti^etandiamida como un sólido ligeramente amarillo (30.6 g, 99 % de rendimiento). 1HRMN (400MHz,de-DMSO): 810.60 (s, 1H), 9.02 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.81 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, de-DMSO): 8160.5, 158.8, 152.0, 149.6, 142.2, 139.8, 130.3, 129.3, 129.0, 126.8, 118.1, 117.4, 109.6, 109.3 IR (cm-1): 3279, 1653, 1518,1456, 1279, 1190, 742, 696, 584; LC/MS (M+H = 303).
Ejemplo 36
[0391]
Figure imgf000170_0001
[0392] 1-Bencilox¡-2-fluoro-4-n¡tro-benceno. A una emulsión de hidruro sódico (dispersión del 60% es aceite, 693 mmol, 27,7 g) y dimetilacetamida (600 ml) se añadió alcohol bencílico (462 mmol, 48 ml) gota a gota con agitación bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se enfrió hasta 0°C. Se añadió a la solución enfriada de 3,4-difluoronitrobenceno (508 mmol, 56,2 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de cloruro de amonio (800 ml) y se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua. El sólido se agitó en acetato de etilo (500 mL), y se filtró para producir 54g de producto. El filtrado de acetato de etilo, después de concentrarse al vacío, se trituró con dietil éter (500 mL), se sonicó durante 2 horas, y se filtró para producir otros 30 g de producto. La capa de éter se concentró y se purificó en columna utilizando EtOAc al 5%/hexanos como eluyente para producir 15 g adicionales de producto. El rendimiento total de 1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno fue de 95 g (83%). (Nota: el producto contiene aproximadamente un 5% de 3,4-Bisbenciloxi-nitrobenceno, que se puede transportar a la siguiente etapa sin purificación adicional.) 1H RMN (400MHz, CDCl3): 88.04, 8.00 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 5.26 (s, 2H).
[0393] 4-Benc¡lox¡-3-fluoro-fen¡lam¡na. Se calentó a reflujo con agitación durante toda la noche una mezcla de 1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (44 g, 178 mmol), tolueno (400 ml), formiato de amonio (35 g), hierro (30 g), y agua (400 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (400ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 4-benc¡lox¡-3-fluoro-fen¡lam¡na como un aceite (33.7 g, 87%). 1H RMN (400MHz, CDCb): 8 7.41-7.29 (m, 5H), 6.79 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.50 (s, 2H). LC/MS: (M+l) 218.
[0394] ^-benciloxi^-fluoro-feniD-amida (4-fluoro-feniD-amida de ácido ciclopropan-U-dicarboxílico. A una mezcla agitada de 4-benc¡lox¡-3-fluoro-fen¡lam¡na (155,3 mmol, 33,7 g), ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropancarboxílico (170,8 mmol, 38,13 g) y diclorometano anhidro (600 ml) se añadió EDCI (233,9 mmol, 44,7 g) en partes. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico (400 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se secó al aire para producir la primera precipitación de producto. El filtrado bifásico se separó, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se recibió en DCM (100 ml), se agitó durante 15 minutos, y se filtró para producir una segunda precipitación de producto. El rendimiento combinado de ^-benciloxU-fluoro-feni^-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico fueron 64,5 g (98%). 1H RMN (400MHz. CDCla): 88.92 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.50-7.32 (m, 8H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.97-6.92 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.65 (s, 4H). LC/MS: (M+1) 423.
[0395] P-fluorcU-hidroxi-feniD-amida (4-fluorofeniP-amida del ácido ciclopropan-U-dicarboxílico. Se puso a reflujo durante 2 horas una mezcla de ^-benciloxU-fluorofeni^-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (152,8 mmol, 64,5), etanol (800 ml), ciclohexadieno ( 7 6 4 mmol, 71 ml), y Pd/C al 10% (2 g). La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró y se agitó en EtOAc/éter al 10% (350 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter para producir un primer precipitado del producto. El filtrado se concentró y se agitó en DCM (150 ml) para producir otro precipitado, que a continuación se filtró para producir un segundo precipitado de producto. El rendimiento combinado de (3-fluoro-4-hidroxi-feniO-amida (4-fluorofenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico fue de 43 g (85%) con el 95% de pureza mediante HPLC (UV a 254 nm). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 810.07 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.89-6.84 (t, 1H), 1.43 (s, 4H). LC/MS: (M+1) 333.
Ejemplo 37
[0396]
Figure imgf000171_0001
[0397] (4-benc¡loxi-fen¡l)-am¡da (4-fluorofenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxíl¡co. A una suspensión de 0°C de clorhidrato de 4-benciloxianilina (47,0 g, 200 mmol) y ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-c¡clopropancarboxíl¡co (49,1 g, 220 mmol) en ChhCb (400 mL) se añadió EDCI (38,2 g, 200 mmol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2-4 h hasta completar la reacción. Se extrajo el ChhCb a presión reducida. Se añadieron H2O (300 mL) y MeOH (200 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la filtración y el lavado con H2O, el sólido se transfirió a otro matraz que contenía 300 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se agitó durante otros 30 min. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó durante toda la noche en un liofilizador, produciendo (4-benciloxi-fen¡l)-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (75,8 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
[0398] (4-fluoro-fenil)-am¡da (4-hidrox¡-fenil)-am¡da del ácido c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co. A una mezcla en reflujo de (4-benciloxifen¡l)-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (46 g, 113 mmol), Pd/C al 10% (2 g) en EtOH (400 mL) se añadió gota a gota 1,4-ciclohexadieno (62,7 mL, 678 mmol). La agitación continuó durante 2-5 h hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite, y se lavó con EtOH. A continuación, la solución se concentró a presión reducida. Al matraz que contenía el producto crudo se añadió CHCb (200 mL). La suspensión resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El sólido se filtró, y se secó en el aire para producir (4-fluoro-fenil)-amida (4-hidroxifenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (34,4 g, 95% de rendimiento).
Ejemplo 38
[0399]
Figure imgf000171_0002
[0400] Síntesis alternativa de (4-fluoro-fenil)-am¡da (4-hidroxi-fen¡l)-am¡da del ácido c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co. A una solución de 4-aminofenol (2,93 g, 26,9 mmol) y ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-c¡clopropancarboxíl¡co (5,00 g, 22,4 mmol) en DMA (30 mL) se añadió EDCI (5,15 g, 26,9 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente hasta que se completó la reacción (~ 3 h). Con agitación vigorosa, la mezcla de reacción se vertió a continuación en un matraz que contenía una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 mL). La agitación continuó durante 1 h. La suspensión resultante se filtró a continuación. El sólido se lavó con agua (50 mL), cloroformo (50 mL) y se secó al vacío, produciendo ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-c¡clopropancarboxíl¡co (6,22 g, 88% de rendimiento) como un polvo (>95% pureza mediante HPLC y 1H RMN).
Ejemplo 39
[0401]
Figure imgf000172_0001
[0402] N-{4-[(7-Benc¡lox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡l-3-fluorofen¡l}-NT2-fen¡let¡l)etand¡am¡da. Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla de 7-benc¡lox¡-4-cloro-6-metox¡qu¡nol¡na (30 g, 100 mmol), W-(3-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-W-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da (32 g, 106 mmol), DMAP (125 g, 1,02 mol) y bromobenceno (500 mL). La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se extrajo el bromobenceno a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó metanol (500 mL) al res¡duo y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El sólido resultante se f¡ltró, se lavó con metanol y se secó para produc¡r W-{4-[(7-benc¡lox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡]-3-fluorofen¡l}-W-(2-fen¡let¡l) etand¡am¡da (34 g, 61 %). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO):811.05 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56-6.36 (m, 13H), 6.46 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 2.86 (t, 2H); 13C RMN (100 MHz, de-DMSO): 8160.5, 160.2, 159.9, 159.5, 155.2, 152.7, 152.2, 150.3, 149.6, 146.9, 139.7, 137.4, 137.3, 137.2, 137.1, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.6, 126.9, 124.8, 117.9, 115.3, 109.9, 102.8, 99.8, 70.6, 56.5, 41.3, 35.2; IR (cm'1): 1657, 1510, 1481, 1433, 1416,1352, 1310, 1252, 1215, 1609, 986, 891, 868, 850, 742, 696; LC/MS (M+H = 566).
Ejemplo 40
[0403]
Figure imgf000172_0002
[0404] N-{3-Fluoro-4-[(7-h¡drox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4¡l)-ox¡lfen¡l}-N-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da. A una soluc¡ón de W-{4-[(7-benc¡lox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡]-3-fluorofen¡l}-N-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da (32 g, 56 mmol) en metanol (200 mL), DMF (100 mL), d¡clorometano (100 mL), acetato de et¡lo (100 mL) y ác¡do acét¡co (5 mL) se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o (4,2 g) y la mezcla se ag¡tó en un h¡drogenador Parr bajo una pres¡ón de h¡drógeno de 45 ps¡ durante 4 h. La suspens¡ón resultante se f¡ltró a través de cel¡te y el res¡duo sól¡do se lavó con d¡clorometano (2 L) y acetona (2 L) en ebull¡c¡ón. Los f¡ltrados comb¡nados se evaporaron para produc¡r W-{3-fluoro-4-[(7-h¡drox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡]fen¡l}-N-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da como un sól¡do blanquec¡no (25,6 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 811.06 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 2m, 7.31-7.23 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.50 (m, 2H); IR (cm-1): 1666, 1624, 1585, 1520, 1481, 1427, 1377, 1256,1211, 1194, 1022, 880, 850, 839, 802, 750, 700; LC/MS (M+H = 476).
Ejemplo 41
[0405]
Figure imgf000173_0001
[0406] N-(3-Fluoro-4-{[6-metox¡-7-(3-morfol¡n-4-¡lpropox¡)qu¡nol¡n-4-¡nox¡}fen¡l)-N-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da. Se calentó a 80°C durante toda la noche una solución de W-{3-fluoro-4-[(7-h¡drox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡]fen¡l}-W-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da (25,6 g, 54 mmol), clorh¡drato de W-(3-cloroprop¡l)morfol¡na (11,7 g, 592 mmol) y carbonato de potas¡o (16,6 g, 120 mmol) en DMF (300 mL). Tras el enfr¡am¡ento, se extrajo la mayor parte del DMF (250 mL) en un rotavapor, se añad¡ó L¡Cl acuoso al 5% (300 mL) y la mezcla se son¡có a temperatura amb¡ente. El sól¡do se f¡ltró, se suspend¡ó en HCl 1 N y se lavó con acetato de et¡lo (2 x 300 mL). La soluc¡ón se ajustó a pH 14 ut¡l¡zando h¡dróx¡do de sod¡o 2N y poster¡ormente se extrajo con d¡clorometano (3 x 200 mL). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se evaporó para produc¡r W-(3-fluoro-4-{[6-metox¡-7-(3-morfol¡n-4-¡lpropox¡)qu¡nol¡n-¡l]ox¡}fen¡l)-W-(2-fen¡let¡l)etand¡am¡da como un sól¡do amar¡llo (24 g, 74 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb ): 89.37 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.34-7.20 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.65 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.13 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, de-DMSO): 8160.1, .160.0, 159.5, 155.2, 152.7, 152.6, 150.2, 149.5, 147.1, 139.7, 137.3, 137.1, 129.3, 129.1, 126.9, 124.8, 117.9, 115.1, 109.2, 102.7, 99.6, 67.4, 66.9, 56.5, 55.5, 54.1, 41.3, 35.2, 26.4; IR (cm-1): 1655, 1506, 1483, 1431. 1350, 1302, 1248, 1221, 1176, 1119, 864, 843, 804, 741, 700; LC/MS (M+H = 603).
Ejemplo 42
[0407]
Figure imgf000173_0002
[0408] [4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡ll-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co. A un matraz que contenía (3-fluoro-4-h¡drox¡-fen¡l)-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co (2,25 g, 6,7 mmol) y éster 7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-íl¡co del ác¡do tr¡fluorometansulfón¡co (1,87 g, 4,5 mmol) se añad¡ó 2,6-lut¡d¡na pura (9 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (143°C) con ag¡tac¡ón v¡gorosa. El progreso de la reacc¡ón se s¡gu¡ó med¡ante LC-MS. Se extrajo la 2,6-lut¡d¡na a pres¡ón reduc¡da cuando se completó la reacc¡ón (aprox¡madamente 6 h). El res¡duo se trató con carbón (1,5 g) en EtOAc (50 mL) en reflujo durante 15 m¡n, y se f¡ltró a través de cel¡te. El volumen del f¡ltrado se redujo hasta aprox¡madamente 20 mL y se añad¡ó 20 mL de HCl 1 N. El producto crudo prec¡p¡tó como una sal de HCl, la cual se f¡ltró y se lavó con EtOAc y H2O (pureza del 88% med¡ante HPLC analít¡ca). La sal de HCl se l¡beró de base con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc = 1:4) produjo la [4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co como un sól¡do blanquec¡no (1,3 g, 48% de rend¡m¡ento. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6): 10.41 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.41 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.48 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 596.2, hallado 596.3.
Ejemplo 43
[0409]
Figure imgf000174_0001
[0410] [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡ll-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropran-1,1-dicarboxílico. A una soluc¡ón de la [4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (22,4 g, 37,6 mmol) en EtOH (340 mL) se añadió 1,4-ciclohexadieno (35 mL, 376 mmol) y Pd/C al 10% (2,08 g). La mezcla de reacción se calentó a 65°C con agitación durante 3 h (Precaución: se libera gas H2 de la reacción). A continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de celite, seguido de un lavado con MeOH. A continuación, la solución se concentró a presión reducida. El residuo amarillo se recibió en EtOAc (1 L). La solución de EtOAc se lavó con agua (1 vez), solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 veces), se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. Se obtuvo [3-fluoro-4-(7-hidroxi-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fenil]-am¡da (4-fluorofenil)-amida del ácido c¡clopropan-1,1-d¡carboxílico como un sólido amarillo (17,3 g, 91,1% de rendimiento), que se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO, d6): 10.39 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 506,2, hallado 506,3. Anal. HPLC: 99,4% puro.
Ejemplo 44
[0411]
Figure imgf000174_0002
[0412] M-[3-fluoro-4-({6-(met¡lox¡)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡lqu¡nol¡n-4-¡l}ox¡)fen¡ll-M,-(4- fluorofenil) ciclopropan-1,1-dicarboxamida. A una emulsión agitada mecánicamente de [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metoxi-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)fen¡l]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxíl¡co (16,6 g, 32,8 mmol) y carbonato de potasio (13,6 g, 98,6 mmol) en DMF (250 mL) se añadió clorhidrato de 4-(3-cloropropil)-morfolina (13, 7,92 g, 39,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 5 horas (hasta que se consumió completamente el fenol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, a continuación vertió en agua (900 mL), seguido de extracción con EtOAc (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con LiCl al 5% (aq.) (3 veces) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 vez) seguido de secado sobre MgSO4 y concentración in vacuo. El crudo (18,8g) obtenido como un sólido marrón se purificó posteriormente mediante cromatografía “flash” [gel de sílice, sistema de gradientes de 4 etapas: 1) EtOAc; 2) EtOAc:MeOH:7N NHsMeOH (95:5:0,5); 3) DCM:MeOH:7N NHa/MeOH (95:5: 0,5); 4) DCM:MeOH: 7N NHa/MeOH (93:8:1)], produciendo N-[3-fluoro-4-({6-(metilox¡)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡] qu¡nol¡n-4-¡l}oxi)fen¡l]-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da como un sólido blanquecino (15,0 g, 72% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.41 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (t, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.39 (br, s, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.48 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 633,3, hallado 633,0.
Ejemplo 45
[0413]
Figure imgf000175_0001
[0414] [4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡ll-amida (4-fluoro-fenil)amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico. Se calentó a 50°C con agitación durante 16h una mezcla de 7-benc¡lox¡-4-cloro-6-metox¡-qu¡nazol¡na (5 g, 16,67 mmol), (3-fluoro-4-hidroxi-fen¡l)am¡da (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (8,3 g, 25 mmol), carbonato de potasio (125 mmol, 17,25 g), y dimetilacetamida (125 ml). La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (600 ml) y se agitó durante 30 minutos, y se filtró. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (1 vez), solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se concentró. El crudo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetona al 30% en hexanos para producir [4-(7-bencilox¡-6-metox¡-qu¡nazol¡n-4-ilox¡)-3-fluorofenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (7,5 g, 76%). 1H RMN (CDCb): 8.64 (1H, br. s), 8.55 (1H, s), 8.33 (1H, br. s), 7.74-7.71 (1H, dd), 7.54 (1H, s), 7.48-7.33 (8H, m), 7.31-7.24 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 5.32 (2H, s), 4.06 (3H, s), 1.77-1.74 (2H m), 1.63-1.61 (2H, m).
Ejemplo 46
[0415]
Figure imgf000175_0002
[0416] [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metox¡-quinazol¡n-4-¡lox¡)-fen¡ll-am¡da (4-fluoro-fenil)-am¡da del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico. A una mezcla de [4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡-qu¡nazolin-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (7,5 g, 12,6 mmol), ácido acético (varias gotas), diclorometano (50 ml) y metanol (100 ml) se añadió Pd/C al 10% (700 mg). La mezcla se agitó en gas hidrógeno (40 psi) hasta completar la reacción (aproximadamente 4 horas). La solución se filtró a través de celite y se concentró para producir un producto crudo como un sólido. El producto crudo se trituró con éter, y se filtró. La torta del filtrado se secó in vacuo para producir [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metox¡-qu¡nazolin-4-¡lox¡)-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (6,1 g, 95% de rendimiento). 1H RMN (dmso-d6): 10.86 (1H, br. s), 10.34 (1H, br. s), 10.04 (1H, br. s), 8.46 (1H, s), 7.84-7.80 (1H, dd), 7.66-7.62 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.47-7.45 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.18-7.13 (2H, t), 3.98 (3H, s),1.46 (4H, s).
Ejemplo 47
[0417]
Figure imgf000176_0001
[0418] N-[3-Fluoro-4-(4{6-(met¡lox¡})-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡lqu¡nazol¡n-4-¡l}ox¡)fen¡ll-N'-(4-fluorofen¡l) ciclopropran-1,1 -dicarboxamida. A una mezcla de [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metox¡-qu¡zol¡n-4-¡lox¡)-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co (1,5 g, 2,96 mmol), 4-(3-h¡drox¡prop¡l)morfol¡na (0,623 ml, 4,5 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (1,18 g, 4,5 mmol), y d¡clorometano (50 mL) se añad¡ó d¡¡soprop¡lazod¡carbox¡lato (0,886 mL, 4,5 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h, y se controló med¡ante LCMS. Después de la extracción del disolvente, la mezcla cruda se separó mediante cromatografía en columna “flash” (sílice), eluyendo con metanol al 5% en d¡clorometano para produc¡r N-[3-fluoro-4-({6-(met¡lox¡)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡]qu¡nazol¡n-4-¡l}ox¡) fen¡l]-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da (890 mg, 47% de rend¡m¡ento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 810.36 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.18 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.47 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 634.2, hallado 634.3.
Ejemplo 48
[0419]
Figure imgf000176_0002
[0420] N-(4-1{[6.7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4¡llox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. A una soluc¡ón de (4-fluoro-fen¡l)-am¡da (4-h¡drox¡-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co (6,98 g, 22,2 mmol) en 2,6-lut¡d¡na anh¡dra (50 mL) se añad¡ó el éster 6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-íl¡co del ác¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (5 g, 14,8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 165oC en un tubo a pres¡ón sellado con ag¡tac¡ón durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a vacío elevado para extraer completamente la lut¡d¡na. El mater¡al sólido resultante se d¡solv¡ó en DCM (250 mL), y se lavó var¡as veces con h¡dróx¡do de sod¡o 1 N para el¡m¡nar el exceso de fenol. La mezcla cruda se cargó en una columna “flash” de gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 75%/hexanos, produc¡endo N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da (3,2 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 810.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.
Ejemplo 49
[0421]
Figure imgf000176_0003
[0422] 4.7-Dicloroauinolina. Se añadió oxicloruro de fósforo (4 mL, 429 mmol) a 7-cloro-4-hidroxiquinolina (2,86g, 15,9 mmol) en un matraz de base redonda equipado con un condensador de reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío hasta un aceite espeso, a continuación se vertió sobre hielo troceado. La solución resultante se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 (aq). La emulsión se filtró y se lavó con agua. Los sólidos se secaron al vacío produciendo 4,7-dicloroquinolina como un sólido blanco (2,79 g, 88,5% de rendimiento).
Ejemplo 50
[0423]
Figure imgf000177_0001
[0424] Éster tert-butílico del ácido 4-[4-(2-Fluoro-4-{[1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropancarbonil]-amino}-fenoxi)-6-metoxi-quinazolin-7-iloxiznetill-piperidin-carboxílico. Se combinaron en DMF (5 ml) [3-fluoro-4-(7-hidroxi-6-metoxiquinazol¡n-4-¡lox¡)-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (325 mg, 0,64 mmol), éster tert-butílico del ácido 4-metansulfoniloximetil-piperidin-1-carboxílico (193 mg, 0,66 mmol), K2CO3 (181 mg, 1,31 mmol) y se calentaron a 80°C durante toda la noche. La reacción no se completó y se añadieron más éster tertbutílico del ácido 4-metansulfoniloximetilpiperidin-1-carboxílico (90 mg, 0,31 mmol) y K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol) y se continuó el calentamiento a 80°C durante otra noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, a continuación se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (3 veces), NaCl saturado (1 vez), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía “flash” (1:1 hexanos:EtOAc, seguido de 1:3 hexanos:EtOAc) para producir éster tert-butílico del ácido 4-[4-(2-fluoro- 4- { [1-(4- fluorofenilcarbamoil)-ciclopropancarbonil]-amino}-fenoxi)- 6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-¡lox¡met¡l]-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co (273 mg, 60%). LC/MS Calculado para [M+H]+ 704.3, hallado 704.4.
Ejemplos 51
[0425]
Figure imgf000177_0002
c¡clopropan-1.1-d¡carboxíl¡co. sal de TFA. Se disolvió el éster tert-butílico del ácido 4-[4-(2-Fluoro-4-{[1-(4-fluorofen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropancarbon¡l]-am¡no}-fenox¡)-6-metox¡-qu¡nazol¡n-7-¡lox¡metil]-p¡per¡d¡n-1-carboxíl¡co (273 mg, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) a los que se añadió TFA (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite resultante se trituró con Et2O. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron bajo vacío elevado para producir la {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-¡lmetox¡)-qu¡nazolin-4-¡lox¡]-fen¡l}-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico, sal de TFA (222 mg, 80%). LC/MS Calculado para [M+H]+ 604.2, hallado 604.3.
Ejemplo 52
[0427]
Figure imgf000178_0001
[0428] N-{3-Fluoro-4-[(6-(met¡lox¡)-7-{(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-met¡llox¡}qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡lfen¡l}-N'-(4-fluorofen¡l) ciclopropan-1,1 -dicarboxamida. Se comb¡naron la {3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)qu¡nazol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co, sal de TFA (222 mg, 0,31 mmol), H2O (3 ml), formaldehído al 37% en H2O (0,18 ml) y ác¡do acét¡co (27 gotas) en aceton¡tr¡lo (9 ml) a los que se añad¡eron lentamente tr¡acetox¡boroh¡druro (561 mg, 2,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 1-2 horas, a cont¡nuac¡ón se d¡luyó con NaOH 1 N y H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 veces). Las extracc¡ones comb¡nadas de CH2Cl2 se lavaron con NaCl saturada (1 vez), se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en un mín¡mo de d¡oxano:EtOAc 1:1 a los que se añad¡ó HCl 4M en d¡oxano (1-2 ml). Los sól¡dos resultantes se f¡ltraron, se lavaron con EtOAc y se secaron bajo vacío para produc¡r N-{3-fluoro-4-[(6-(met¡lox¡)-7-{[(1-met¡lop¡pend¡n-4-¡l)met¡lo]ox¡}qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡l fen¡l}-N'-(4-fluorofen¡l) c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da, como sal de HCl (167 mg, 83%).1H RMN (400MHz,DMSO-d6): 810.40 (s, 1H), 10.17 (br s, 1H) 10.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 4.12 (2, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 618.2, hallado 618.3.
Síntesis de Bíclico con puentes
[0429] A cont¡nuac¡ón, se descr¡be la síntes¡s de b¡c¡clos con puentes con grupo sal¡entes un¡dos para ut¡l¡zar como, por ejemplo, agentes alqu¡lantes. En el contexto de esta descr¡pc¡ón, estos agentes alqu¡lantes se utilizan, por ejemplo, para alquilar la qu¡nazol¡na o qu¡nol¡nas en los oxígenos 6 ó 7 para obtener compuestos de la presente memor¡a. La presente memor¡a no se l¡m¡ta a la quím¡ca de la alqu¡lac¡ón para un¡r d¡chos b¡c¡clos con puentes, s¡no que la presente memor¡a anter¡or pretende sólo ser ¡lustratíva de un aspecto de la presente memor¡a.
Ejemplo 53
[0430] 1.4:3.6-d¡anh¡dro-2-0-met¡l-5-0-(met¡lsulfon¡l)-D- gluc¡tol. A una soluc¡ón de 1,4:3,6-d¡anh¡dro-2-0- met¡l-D-gluc¡tol (1,19 g, 7,4 mmol) en d¡clorometano se añad¡ó p¡r¡d¡na (1 mL, 12,36 mmol) segu¡do de cloruro de metansulfon¡lo (0,69 mL, 8,92 mmol) y la mezcla se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Se extrajo el d¡solvente y el res¡duo amorfo se separó con acetato de et¡lo y ác¡do clorhídr¡co acuosa 0,1 M. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de et¡lo ad¡c¡onal y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, a cont¡nuac¡ón se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. La f¡ltrac¡ón y concentrac¡ón segu¡do de secado al vacío produjeron 1,4:3,6-d¡anh¡dro-2-0-met¡l-5-0-(met¡lsulfon¡l)-D-gluc¡tol (1,67 g, 94% de rend¡m¡ento) como un ace¡te ¡ncoloro. GC/MS calculado par C8H14SO6 : 238 (M+).
Ejemplo 54
[0431] 1.4:3.6-d¡anh¡dro-5-0-(fen¡lcarbonon¡l)-D- fructosa et¡lengl¡col acetal: Se puso a refluj durante 90 m¡n ut¡l¡zando un aparato Dean-Stark Trap una soluc¡ón de 1,4:3,6-d¡anh¡dro-5-0-(fen¡lcarbon¡l)-D-fructosa (2,00 g, 8,06 mmol), et¡lengl¡col (5,00 g, 80,6 mmol), y ác¡do p-toluensulfón¡co (1,53g, 8,06 mmol) en benceno (100 mL). La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 mL), se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o (2 x 50 mL), a cont¡nuac¡ón una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (50 mL), y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. La f¡ltrac¡ón, concentrac¡ón cromatografía en columna en síl¡ce (1:1 hexano/acetato de et¡lo) produjeron 1,44 g (61% de rend¡m¡ento) de 1,4:3,6-d¡anh¡dro-5-0-(fen¡lcarbon¡l)-D-fructosa et¡lengl¡col acetal como un sól¡do ¡ncoloro. 1H RMN (400 MHz; CDCla): 8.08 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 5.38 (dd, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.21-4.02 (m, 7H), 3.86 (d, 1H), 3.75 (d, 1H).
Ejemplo 55
[0432] 1.4:3.6-d¡anh¡dro-D-fructosa et¡lengl¡col acetal: A una soluc¡ón de 1,4:3,6-d¡anh¡dro-5-0-(fen¡lcarbon¡l)-D-fructosa et¡lengl¡col acetal (1,44 g, 4,93 mmol) en metanol (40 mL) se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o acuoso al 50% (0,38 g, 4.75 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La neutral¡zac¡ón con HCl 1 M, seguido de la concentración y cromatografía en columna en sílice (1:2 hexano/acetato de etilo) produjeron 0,74g (80% de rendimiento) de 1,4:3,6-dianhidro-D-fructosa etilenglicol acetal como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz; CDCb): 4.60 (t, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.05-3.98 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (dd, 1H), 2.65 (d, 1H).
[0433] 1,4:3.6-d¡anh¡dro-5-0-(met¡lsulfon¡l)-D- fructosa etilenglicol acetal: A una solución de 1,4:3,6-dianhidro-D-fructosa etilenglicol acetal (0,74 g, 3,93 mmol) y trietilamina (1,20 g, 11,86 mmol) en diclorometano (40 mL) se añadió cloruro de metansulfonilo (0,90 g, 7,88 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 13 horas. Se añadió diclorometano (50 mL), y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mL), agua (30 mL), y solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 mL), a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración proporcionaron 1,02 g (97%) de 1,4:3,6-dianhidro-5-0-(metilsulfonil)-D-fructosa etilenglicol acetal como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz; CDCb): 5.08 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.93 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.13 (s, 3H).
Ejemplo 56
[0434] 1,4:3,6-dianhidro-2-metiliden-D-arabino-hexitol: A una solución de 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-metiliden-5-0-(fenilcarbonil)-D-arabino-hexitol (329 mg, 1,34 mmol) en metanol (10 mL) se añadió hidróxido de sodio acuoso al 50% (95 mg, 1,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La neutralización con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano, seguido de la concentración y cromatografía en columna en sílice (1:1 hexano/acetato de etilo) proporcionaron 141 mg (74%) de 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-metiliden-D-arabino-hexitol como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz; CDCb): 5.37 (m. 1H), 5.20 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 2.70 (d, 1H).
[0435] 1.4:3.6-d¡anh¡dro-2-desox¡-2-met¡l¡den-5-0-(met¡lsulfon¡l)-D- arabino-hexitol: A una solución de 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-metiliden-D-arabino-hexitol (135 mg, 0,95 mmol) y trietilamina (288 mg, 2,85 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió cloruro de metansulfonilo (222 mg, 1,94 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió diclorometano (50 mL) y la fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 25 mL), agua (25 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 mL), a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración produjeron 213 mg (72%) de 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-metiliden-5-0-(metilsulfonil)-D-arabinohexitol como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz; CDCb): 5.40 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H).
Ejemplo 57
[0436] 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-0-(fenilcarbonil)-L-arabino-hex-1-enitol: A una mezcla de 1,4:3,6-dianhidro-5-0-(fenilcarbonil)-(D)-glicitol (4,32g, 17,3 mmol), trietilamina (4,91 mL, 35,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,63 g, 5,2 mmol) en diclorometano (50 mL) a -10o hasta -15o, se añadió anhídrido triflurometansulfónico (3,48 mL, 20,7 mmol) gota a gota durante diez minutos y la mezclas resultante se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla se vertió en 100 mL de hielo-agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, a continuación se filtraron y se concentraron. El triflato crudo se suspendió en tolueno (50 mL) seguido de la adición de 1,8-diazabiciclo[4,5,0]undec-7-ene (5,25 mL, 34,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se separó, a continuación la parte acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La parte orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía “flash” (gel de sílice, 5-20% acetato de etilo-hexano) para producir 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-0-(fenilcarbonil)-L-arabino-hex-1-enitol, como un sólido blanco, 3,10g, 77% de rendimiento. 1H RMN (400MHz; CDCb): 8,08-8,06 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 6.62-6.61 (d, 1H), 5.48-5.46 (m,1H), 5.32-5.26 (m, 1H, 5.13-5.10 (m, 2H), 4.18-4.14 (tr,1H), 3.61-3.56 (tr, 1H).
Ejemplo 58
[0437] 3.6-anh¡dro-5-0-(fen¡lcarbon¡l)- a- L- glucofuranósido de metilo: A una solución de 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-0-(fenilcarbonil)-L-arabino-hex-1-enitol (1,00 g, 4,3 mmol) en metanol (17 mL) a -4 oC se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (85%, 1,35 g, 8,6 mmol), y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía “flash” (gel de sílice, 25-60% acetato de etilo-hexano) para producir 3,6-anhidro-5-0-(fenilcarbonil)-a-L-glucofuranósido de metilo como un sólido blanco, 1,03g, 83% de rendimiento. 1H RMN (400MHz; CDCb): 8.11-8.08 (d, 2H), 7.61-7.56 (tr, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 5.24-5.17 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22-4.18 (dd, 1H), 4.08-4.04 (dd, 1H) 3.36 (s, 3H).
[0438] 3.6-anh¡dro-2-0-met¡l-5-0-(fen¡lcarbon¡l)- a- L- glucofuranósido de metilo: Se calentó a 60°C durante 1 hora una mezcla de 3,6-anhidro-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranósido de metilo (1,03g, 3,7 mmol), óxido de plata (I) (0,85 g, 3,7 mmol) y yoduro de metilo (0,34 mL, 5,5 mmol) en DMF (2 mL). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se filtró sobre celite, se adsorbió en gel de sílice (10 g) y se purificó mediante cromatografía “flash” (gel de sílice, acetato de etilo 5-30%-hexano) para producir 3,6-anhidro-2-0-metil-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranósido de metilo como un aceite incoloro, 0,82 g, 76% de rendimiento. 1HRMN(400MHz; CDCls): 8.11-8.09 (d, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 5.18-5.09 (tr, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61-4.60 (d, 1H), 4.21-4.17 (tr, 1H), 4.08-4.03 (tr, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
[0439] 3.6-anh¡dro-2-0-metil-a-D-¡dofuranós¡do de metilo: Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 3,6-anhidro-2-0-metil-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranósido de metilo (820 mg, 3,1 mmol) y hidróxido de sodio al 50% (248 mg, 3,1 mmol) en metanol (10 mL). El material se adsorbió en gel de sílice (5g) y se pasó a través de una columna corta (acetato de etilo al 15% en hexanos hasta metanol al 5% en acetato de etilo) para producir 3,6-anhidro-2-0-metil-a-D-idofuranósido de metilo como un aceite incoloro, 420 mg, 85% de rendimiento. 1H RMN (400MHz; CDCla): 5.04 (s, 1H), 5.84-5.81 (tr, 1H), 4.44-4.42 (tr, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.75-2.72 (d, 1H).
[0440] 3.6-anh¡dro-2-0-met¡l-5-0-(met¡losulfon¡l)- a- L- glucofuranósido de metilo: Se disolvió 3,6-anhidro-2-0-metila-D-idofuranósido de metilo (420 mg, 2,6 mmol) en diclorometano (10 mL) y piridina (0,36 ml, 3,7 mmol) a 0°C. Se añadió cloruro de metansulfonilo (0,14 mL, 3,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir 3,6-anhidro-2-0 -metil-5-0 -(metilosulfonil)- a-L-glucofuranósido de metilo como un aceite incoloro, 669 mg, 95% de rendimiento, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 59
[0441] 3.6-anh¡dro-5-0-(fen¡lcarbon¡l)- a- L- glucofuranosa: Se calentó a 60oC una mezcla de tetróxido de osmio (4% en agua, 0,25 mL, 0,03 mmol) y N-metilmorfolina (505 mg, 4,3 mmol) en 3 mL de acetona al 50% en agua. Se añadió durante 3 horas una solución de 1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-0-(fenilcarbonil)-L-arab/no-hex-1-enitol (2,00 g, 8,6 mmol) en 6 mL de acetona al 50% en agua. Durante este tiempo, se añadió una cantidad adicional de N-metilmorfolina (1,01g, 8,6 mmol) en pequeñas proporciones periódicamente. Tras completar el proceso de adición, la reacción se agitó durante otra hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla cruda se aplicó a una columna de gel de sílice y “flash” (0-6% de metanol en acetato de etilo:hexano 1:1) para producir 3,6-anhidro-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranosa como un sólido blanco, 1,5 g, 65% de rendimiento. 1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 8.01-7.95, (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H, m), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 1H).
[0442] 3.6-anh¡dro-2-0-met¡l-5-0-(fen¡lcarbon¡l)- a- L- glucofuranósido: Se añadió 3,6-Anhidro-5-0-(fenilcarbonil)- a--L-glucofuranosa (576 mg, 2,2 mmol) a una mezcla de hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%, 346 mg, 8,7 mmol) y yoduro de metilo (0,54 mL, 8,7 mmol) en 5 mL de DMF a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se desactivó con agua (5 mL). La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La parte orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía “flash” (gel de sílice, acetato de etilo al 5-20% en hexano) para producir 3,6-anhidro-2-0-metil-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranósido como un sólido blanco, 270 mg, 42% de rendimiento. 1HRMN (400MBz;CDCb): 8.09-8.07 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48-7.27 (m, 2H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.07-5.06 (d, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.85-3.83 (tr, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
[0443] 3.6-anh¡dro-2-0-met¡l-5-0-(met¡losulfon¡l)- a- L- glucofuranósido de metilo: Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 3,6-anhidro-2-0-metil-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranósido de metilo (230 mg, 0,92 mmol) e hidróxido de sodio al 50% (74 mg, 0,92 mmol) en metanol (5 mL). La mezcla se adsorbió en gel de sílice (2 g) y se pasó a través de una columna corta (acetato de etilo al 15% en hexanos hasta metanol al 5% en acetato de etilo) para producir un aceite incoloro que se utilizó directamente en la siguiente etapa, 140 mg, 0,72 mmol, 95% de rendimiento. El alcohol se disolvió en diclorometano (5 mL) y se añadió piridina (121 mL, 1,03 mmol) a 0°C. Se añadió cloruro de metansulfonilo (27 pL, 0,88 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir 3,6-anhidro-2-0-metil-5-0-(metilosulfonil)- a-L-glucofuranósido de metilo como un aceite incoloro, 190 mg, 96% de rendimiento.
Ejemplo 60
[0444] 3.6-Anh¡dro-1.2-0-(1-met¡let¡l¡den)-5-0-fen¡lcarbon¡l)- a-L-glucofuranosa: Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 3,6-anhidro-5-0-(fenilcarbonil)- a-L-glucofuranosa (1,00 g), 2,2-dimetoxipropano (0,63 mL), ácido ptoluensulfónico (20 mg) y benceno (10 mL). La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se adsorbió en gel de sílice (10 g) y se purificó mediante cromatografía “flash” (gel de sílice, acetato de etilo al 5-35% en hexanos) para producir 3,6-anhidro-1,2-0-(1-metiletiliden)-5-0-(fenilcarbonil)-a-L-glucofuranosa como un aceite incoloro, 0,85g, 74% de rendimiento. 1H RMN (400MHz; CDCb): 8.08-8.06 (d, 2H), 7.59-7.56 (tr, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.99-5.98 (d, 1H), 5.35-5.31 (tr, 1H), 5.10-5.08 (d, 1H), 4.66-4.65 (d, 1H), 4.61-4.60 (d, 1H), 4.20-4.16 (dd, 1H), 3.91-3.74 (tr, 1H,), 1.50 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
[0445] 3.6-Anh¡dro-1.2-0-(1-metilet¡l¡den)-5-0-(met¡losulfon¡l)- a- L- glucofuranosa: Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 3,6-anhidro-1,2-0-(1-metiletiliden)-5-0-(fenilcarbonil)-a-L-glucofuranosa (850 mg) e hidróxido de sodio al 50% (111 mg) en metanol (10 mL). A continuación, la mezcla se adsorbió en gel de sílice (5g) y se pasó a través de una columna corta (acetato de etilo al 15% en hexanos hasta metanol al 5% en acetato de etilo) y el intermedio alcohol, 390 mg, 70% de rendimiento, se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa. El alcohol se disolvió en diclorometano (10 mL) y piridina (0,32 mL) a 0°C. Se añadió cloruro de metansulfonilo (0,12 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir 3,6-anhidro-1,2-0-(1-metiletiliden)-5-0-(metilosulfonil)- a-L-glucofuranosa como un aceite incoloro, 485 mg, 90% de rendimiento, que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 61
[0446] (3S,8aS)-3-(Clorometil)hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina: Se añadió (S)-(+)-Prolinol (6,00 g, 59,3 mmol) a epiclorohidrina (47 mL, 600 mmol) a 0°C. La solución se agitó a 40°C durante 0,5 h y a continuación se concentró al vacío. El aceite residual se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido sulfúrico concentrado (18 mL) gota a gota con agitación. La mezcla se calentó a 170-180°C durante 1,5 h, se vertió en hielo (300 mL) y a continuación se basificó con carbonato de sodio hasta pH ~8. La mezcla se separó con acetato de etilo/hexanos y se filtró. El filtrado se separó y la parte acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo para producto menos polar y a continuación metanol al 30% en acetato de etilo). (3S,8aS)-3-(Clorometil)hexahidro-1H pirrol[2,1-c][1,4]oxazina (producto menos polar) (1,87 g, 10,7 mmol, 18% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCb): 4.06 (dd, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 3H), 1.90-1.68 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 1H); MS (EI) para CaH^NOCl: 176 (MH+). (3R,8aS)-3-(Clorometil)hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina (1.54 g, 8.77 mmol, 15% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3.94-3.77 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.88­ 1.64 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 1H); MS (EI) para CaH^NOCl: 176 (MH+).
[0447] Utilizando las mismas técnicas sintéticas o análogas y/o sustituyendo por materiales de partida alternativos se prepararon los siguientes:
[0448] (3R8aft)-3-(Clorometil)hexahidro-1H p¡rrol[2.1-c1[1,41oxaz¡na: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4.05 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H); MS (EI) para CaH^NOCl: 176 (MH+).
[0449] (3S,8aR)-3-(Clorometil)hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 3.93-3.77 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H, 2.45 (dd, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 1H); MS (EI) para C8H14NOCl: 176 (MH+).
Ejemplos 62
[0450] Acetato de (3S,8aS)-Hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo: Se agitaron en dimetilformamida (25 mL) a 140°C durante 20 h (3S,8aS)-3-(Clorometil)hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina (2,30 g, 13,1 mmol) y acetato de potasio (12,8 g, 131 mmol). La mezcla se separó entre acetato de etilo y agua. La parte orgánica se lavó dos veces con agua, a continuación con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir acetato de (3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo como un aceite marrón (2,53 g, 12,7 mmol, 97% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 4.14-4.02 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H, 3.37-3.31 (m, 1H), 3.09 (dt, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.21-2.00 (m, 3H). 2.10 (s, 3H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 1H); MS (EI) para C10H17NO3 : 200 (MH+).
[0451] (3S,8aS)-Hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetanol: Se trató acetato de (3S,8aS)-Hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4] oxazin-3-ilmetilo (2,36 g, 11,9 mmol) con metóxido de sodio (solución al 25% en peso en metanol; 2,7 mL) durante 0,5 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (3 mL, 12,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a continuación se concentró al vacío para producir una suspensión que se diluyó con diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir (3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetanol como un aceite marrón (1,93 g, >100% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 4.05 (dd, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.10 (dt, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.97-1.70 (m, 3H), 1.44-1.28 (m, 1H); MS (EI) para C8H15NO2 : 158 (MH+).
[0452] (3S.8aS)-hexahidro-1tf-pirrol[2,1-c1[1.41oxazin-3-ilmetilometansulfonato: Se disolvió (3S,8aS)-Hexahidro-1H-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-ilmetanol (1,00 g, 6,37 mmol) en diclorometano (10 mL) y se añadió trietilamina (2,4 mL, 17,3 mmol) a 0°C seguido de una adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (0,93 mL, 12,0 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,25 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se separó entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La parte orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La parte acuosa combinada se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir metansulfonato de (3S, 8aS)-hexahidro-1H-p¡rrol[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo como un aceite de naranja-marrón (1,20 g, 5,1 mmol, 80% de rendimiento). MS (EI) para C9H17NO4S: 236 (MH+).
Ejemplo 63
[0453] Octahidro-2H-quinolizin- 3- ilmetanol: Se añadió gota a gota octahidro-2H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (2,35 g, 11,1 mmol) a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 33 mL, 33 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente acetato de etilo (6 mL), seguido de agua (1,25 mL), una solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (5 mL) y agua (1,25 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con éter. El filtrado se concentró al vacío y se secó rigurosamente para producir octahidro-2H-quinolizin-3-ilmetanol como un aceite amarillo (1,66 g, 9,82 mmol, 88% de rendimiento). MS (EI) para C10H19NO: 170 (MH+).
[0454] Metansulfonato de octahidro-2H-quinolizin-3-ilmetilo: Se disolvió octahidro-2H-quinolizin-3-ilmetanol (600 mg, 3,55 mmol) en diclorometano (8 mL) y se añadió trietilamina (1,5 mL, 10,8 mmol) a 0°C seguido de la adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (0,56 mL, 7,16 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,25 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se separó entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir metansulfonato de octahidro-2H-quinolizin-3-ilmetilo como un aceite naranja (796 mg, 3,22 mmol, 91% de rendimiento). MS (EI) para C11H21NO3S: 248 (MH+).
Ejemplo 64
[0455] (3S,8aS)-3-(Hidroximetil)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona: Se añadió una solución de 1-[(2S)-3-hidroxi-2-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)propil1-L-prolinato de metilo (3,50 g, 10,4 mmol) en metanol a paladio sobre carbono al 5% (50% en peso en agua) en metanol y se trató con hidrógeno a 40 psi durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se llevó a reflujo brevemente y a continuación se enfrió y se concentró al vacío para producir (3S,8aS)-3-(hidroximetil)hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona como un sólido incoloro (1,50 g, 8,83 mmol, 85% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 7.28-7.22 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.92 (dt, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.02-1.73 (m, 3H); MS (EI) para C8H14N2O2 : 171 (MH+).
[0456] (3S,8aS)-3-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}metil)hexahidropirrol[1,2-a1pirazin-1(2H)-ona: A una solución de (3S,8aS)-3-(hidroximetil) hexahidropirro[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (1,49 g, 8,82 mmol) en dimetilformamida (20 mL) se añadió trietilamina (2,45 mL, 17,6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (90 mg, 0,882 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de tert-butildimetilsililo (2,66 g, 17,6 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se separó entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido marrón pálido que se trituró con acetato de etilo para producir (3S,8aS)-3-({[(1, 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil) hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona como un sólido blanquecino (1,74 g, 5,84 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (400 m Hz , CDCb): 6.09-5.90 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); MS (EI) para C14H28N2O2Si: 285 (MH+).
[0457] (3S.8aS)-3-({[(1.1-D¡met¡l)(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}met¡l)-2-met¡lhexah¡dro pirrol[1,2,a]pirazin-1(2H)-ona: Se añadió a una suspensión enfriada en hielo una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en peso en aceite; 213 mg, 5,32 mmol) en dimetilformamida (8 mL) (3S,8aS)-3-({[(1,1 -Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi} metil)hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (1,51g, 5,32 mmol) en dimetiloformamida (8 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 0,25 h y a continuación se añadió gota a gota yodometano (0,332 mL, 5,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y a continuación se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se separó entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir (3S,8aS)-3-({[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilhexahidropirrol[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona como un aceite amarillo (1,552 g, 5,21 mmol) que se disolvió en tetrahidrofuran (20 mL) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano; 10,4 mL, 10,4 mmol) durante 2 h a temperatura ambente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 10% en diclorometano) para producir (3S,8aS)-3-(hidroximetil)-2-metilhexahidropirrol[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona como un aceite amarillo (496 mg, 2,70 mmol), 51% de rendimiento a partir de(3S,8aS)-3-({[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi} metil)hexahidropirrol [1,2-a]pirazin-1(2H)-ona). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 3.98-3.93 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H). 3.09-3.03 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 1H); MS (EI) para C9H16N2O2: 185 (MH+).
Ejemplo 65
[0458] 1.2-D¡desox¡-1-[(2S)-2-(metox¡carbon¡l)-1-p¡rrolid¡n¡l1-2-[[(fen¡lmetox¡) carbonil]amino]-D-q//cerohexitol: A una solución de 2-desoxi-2-{[(fenilmetiloxi) carbonil]amino}-D-glicero-hexopiranosa (5,0 g, 0,016 mol) en metanol (500 mL) se añadió clorhidrato del éster metílico de L-prolina (2,8 g, 0,022 mol) y cianoborohidruro de sodio (3,4 g, 0,054 mol). La solución se calentó hasta 64 °C durante 14 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir 1,2-didesoxi-1-[(2S)-2-(metoxicarbonil)-1-pirrolidinil]-2-[[(fenilmetoxi)carbonil] amino]-D-glicero-hexitol (6,81 g, 100%) como un aceite claro e incoloro. MS (EI) para C20H31N2O8: 427 (MH+).
Ejemplo 66
[0459] 1-[(2S)-3-h¡drox¡-2-({[(fen¡lmet¡l)ox¡]carbon¡l}am¡no) prop¡l]-L-prol¡nato de metilo: Se puso en agua (100 ml) 1,2-didesoxi-1-[(2S)-2-(metoxicarbonil)-1-pirrolidinil]-2-[[(fenilmetoxi) carbonil]amino]-D-q//cerohexitol (6,81 g, 0,016 mol) y la solución resultante se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota peryodato de sodio (14,8 g, 0,069 mol) dieulto en agua y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó con diclorometano (3x100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se llevó a metanol (200 ml) y la solución resultante se enfrió hasta 0°C. Se añadió borohidruro de sodio (1,98 g, 0,052 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se separó con diclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 5% en diclorometano) para producir 1-[(2S)-3-hidroxi-2-({[(fenilmetil)oxi] carbonil}amino)propil]-L-prolinato de metilo (4,9 g, 92%) como un sólido blanco. MS (EI) para C17H25N2O5 : 337 (MH+).
[046011-[(2S)-3-[(met¡lsulfon¡l)ox¡1-2-({[(fen¡lmet¡l)ox¡1carbon¡l}am¡no) prop¡l]-L-prol¡nato de metilo: Se disolvió 1-[(2S)-3-hidroxi-2-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino) propil]-L-prolinato de metilo (200 mg, 0,594 mmol) en diclorometano (5 mL) seguido de la adición de 4-(dimetilamino)piridina (3,6 mg, 0,039 mmol) y trietilamina (0,125 mL, 0,891 mmol) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0,060 mL, 0,773 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C. La mezcla se separó entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir 1-[(2S)-3-[(metilosulfonil)oxi]-2-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino) propil]-L-prolinato de metilo (246 mg, 100%) como un aceite claro e incoloro. Ms (EI) para C18H27N2O7S: 415 (MH+).
Ejemplo 67
[0461] (3aR,6aS)-5-(hidroximetil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo: Bajo una atmósfera de nitrógeno, se diluyó el complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en THF, 42 mL, 41,9 mmol) con tetrahidrofurano (42 mL) y se enfrió con un baño de hielo. Se añadió 2,3-dimetil-2-buteno puro (5,0 mL, 41,9 mmol) se añadió en partes durante 0,25 h y la solución se agitó a 0°C durante 3 h. Se añadió lentamente una solución de (3aR,6aS)-5-metilidenhexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 1, 1 -dimetiletilo (1,98 g, 8,88 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), y la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 12 h. Después de enfriarse a 0°C, se añadió lentamente hidróxido de sodio acuoso al 10% (17 mL, 41,7 mmol), seguido de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (13 mL, 128 mmol) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. El disolvente se extrajo al vacío y la solución se separó entre agua y dietil éter. La fases se separaron y la fase acuosa se extrajo posteriormente (3 x 50 mL de dietil éter). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,04 (95%) de (3aR,6aS)-5-(hidroximetil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo, que se utilizó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8.50 (amplio s, 1H), 3.66-3.46 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (amplio s, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H). 1.46 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 0.93 (m, 1H).
[0462] (3aR,6aS)-5-{[(metilsulfonil)oxi]metil}hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-Dimetiletilo: Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0,2 mL, 2,48 mmol) a una solución de (3aR,6aS)-5-(hidroximetil)hexahidro ciclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo (0,40 g, 1,65 mmol) y trietilamina (0,69 mL, 4,95 mmol) en 20 mL de diclorometano a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, la mezcla de crudo resultante se diluyó con 100 mL acetato de etilo y se lavó con agua (30 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M, solución acuosa saturada de cloruro sódico, ácido clorhídrico acuoso 1M y de nuevo solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El (3aR,6aS)-5-{[(metilsulfonil) oxi]metil}hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) para C14H25NO5S: 320 (MH+), 264 (M-tBu).
Ejemplo 68
[0463] (3aR6aS)-5-(hidroxi)-hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: Se añadió borohidruro sódico (0,15 g, 4,00 mmol), a una solución de (3aR,6aS)-5-oxo-hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,45 g, 2,00 mmol) en 10 mL de metanol a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura. El disolvente se evaporó, la mezcla de crudo se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (30 mL), ácido clorhídrico acuoso 1 M y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir (3aR,6aS)-5-(hidroxi)-hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,44g, 98%). 1H RMN (400 Mhz, d6-DMSO): 4.08 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (m, 2H). MS (EI) para C12H2/NOa:228 (MH+).
[0464] (3aR6a,S)-5-{[(metilosulfonil)oxi]}hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0,18 mL, 2,33 mmol) a una solución de (3aR,6aS)-5-(hidroxi)-hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,44 g, 1,94 mmol) y trietilamina (0,81 mL, 5,81 mmol) en 10 mL de diclorometano a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, la mezcla de crudo resultante se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (30 mL), solución acuosa saturada de cloruro sódico, ácido clorhídrico acuoso 1M y de nueva solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El crudo resultante de (3aR,6aS)-5-{[(metilsulfonil)oxi]}hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) para C13H23NO5S: 306 (MH+).
Ejemplo 69
[0465] 3-(Clorometil)hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazina: Se calentó a 40°C durante 3 h una solución de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (4,21 g, 36,0 mmol) en 2-(clorometil)oxirano (28,2 mL, 0,360 mol) y a continuación la solución se concentró al vacío. El intermedio se enfrió en un baño de hielo y se trató con 30,0 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a 170°C durante 2 h y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo-agua y se añadió con cuidado bicarbonato de sodio sólido hasta que la solución era básica. Se añadió metanol al 10% en acetato de etilo y se filtró la mezcla básica. Las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa (3 x 100 mL de metanol al 10% en acetato de etilo). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (SiO2, hexanos:acetato de etilo 2:5) proporcionó 3-(clorometil) hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazina 2,44g (35%) como dos diastereómeros separados. (3R,9aS)-3-(clorometil) hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazina: (0,886 g, 13% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCb): 3.91 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 2H); MS (EI) para CaH14NO2Cl: 192 (MH+). (3S,9aS)-3-(clorometil)hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazina: (1.55 g, 22% de rendimiento): 1H Rm N (400 MHz, CDCla): 3.85 (m, 2H), 3.73 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.29 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.17 (t, 1H); MS (EI) para CaH14NO2Cl: 192 (MH+).
[0466] Acetato de Hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3ilmetilo: Se agitó a 140°C durante 16 h una suspensión de (3R,9aS)-3-(clorometil) hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazina (1,97 g, 10,3 mmol) y acetato de potasio (10,1 g, 102 mmol) en DMF (20,0 mL), y a continuación a 150°C durante otras 12 h. La mezcla de reacción se separó entre agua (250 mL) y acetato de etilo (250 mL), la fase orgánica se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL), a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (SiO2 , hexano:acetato de etilo 1:1, a continuación 100% acetato de etilo) produjo 0,92 g (42%) de acetato de hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo como un aceite amarillo. Los diferentes diastereómeros tal como se han descrito anteriormente se convirtieron en esta etapa para producir: acetato de (3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo: 1H RMN (400 MHz, CDCb): 4.18 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.22 (t, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), y acetato de (3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo: 1HRMN(400 MHz, CDCb): 4.09 (d, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.27 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.16 (t, 1H), 2.10 (s, 3H).
[0467] Metansulfonato de (3R9aS)-Hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo: A una solución de acetato de (3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo (0,922 g, 4,28 mmol) en metanol (14,0 mL) se añadieron 1,03 mL (4,50 mmol) de metóxido de sodio (25% en peso en metanol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 5 min., se añadieron 1,6 mL (6,43 mmol) de cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano y se formó un precipitado rosa. La solución se concentró al vacío y el sólido rosa se recibió en 30,0 mL de diclorometano. Esta emulsión se enfrió en un baño de hielo y se añadió trietilamina (3,0 mL, 21,5 mmol), seguido de cloruro de metansulfonilo (0,37 mL, 4,71 mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se separó entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado, a continuación se extrajo la fase acuosa (3 x 50 mL de diclorometano). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el crudo de metansulfonato de (3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetilo que se llevó a la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 70
[0468] (8aR)-6-(Clorometil)tetral'iidro-1H-[1,3]tiazol[4,3-c][1,4]oxazina: Se calentó bajo nitrógeno a 40°C durante 12 h una solución de (4R)-1,3-tiazolidin-4-ilmetanol (0,300 g, 2,52 mmol) en 2-(clorometil)oxirano (2,0 mL, 25,5 mmol). A continuación, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo el 2-(clorometil)oxirano al vacío. El intermedio crudo se enfrió en hielo, y se recibió en 2,0 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó hasta 200°C durante 0,5 h, a continuación se vertió con cuidado sobre hielo húmedo, que se dejó fundir. La solución acuosa se volvió básica con precaución utilizando bicarbonato de sodio sólido y la mezcla resultante se filtró utilizando agua y metanol al 10% en acetato de etilo como eluente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con metanol al 10% en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir 11,6 mg (2,4% de rendimiento) de crudo de (8aR)-6-(clorometil)tetrahidro-1H-[1,3]tiazol[4,3-c][1,4]oxazina como una mezcla de diastereómeros que se llevaron directamente a la siguiente etapa.
Ejemplo 71
[0469] (3-endo)-3-{2-[(metilosulfonil)oxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: A una solución de (3-endo)-3-(2-hidroxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (30,3 mg, 1,19 mmol) en diclorometano (4,0 mL), se añadió trietilamina (0,5 mL, 3,56 mmol) y la solución se enfrió hasta 0°C bajo nitrógeno. Se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo (0,11 mL, 1,42 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1h. La mezcla de reacción se separó entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 35,1 mg (89%) de (3-endo)-3-{2-[(metilosulfonil)oxi]etilo}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, que se llevó adelante para alquilación sin purificación.
Ejemplo 72
[0470]
Figure imgf000185_0001
[0471] N-[3-Fluoro-4-({7-(metiloxi)-6-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida. Se combinaron en CH2Cl2 (10 ml) el crudo de [3-fluoro-4-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (333mg, 0,66 mmol), resina PS-PPh3, (carga = 2,33 mmol/g, 797mg, 1,86 mmol), 3-morfolin-4-il-propan-1-ol (0,26 ml), 1,88 mmol), y DEAD (0,31 ml, 1,91 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó perfectamente con CH2Cl2. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con H2O (4x) y NaCl saturado (1 vez) y a continuación se extrajo con HCl 1 N (3 veces). Las extracciones de HCl 1 N combinadas se lavaron con EtOAc (2 veces). A continuación, la fase acuosa ácida se basificó con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las extracciones combinadas de EtOAc se lavaron con H2O (1 vez), NaCl saturado (1 vez), se secaron (Na2SO4), y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (NH4Oac 25 mM/acetonitrilo) y las fracciones puras se liofilizaron para producir {3-fluoro-4-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (42,6 mg, 10%). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): 810.37 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.47 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 634,2, hallado 634,1.
[0472] Utilizando las mismas técnicas sintéticas o análogas y/o sustituyendo por materiales de partida alternativos se prepararon los siguientes:
[0473] N-(3-fluoro-4-rí7-ímet¡lox¡)-6-(rí1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡hmet¡lo1ox¡}au¡nazol¡n-4-¡l)ox¡1fenil}-N'-í4-fluorofen¡l) ciclopropan-1,1 -dicarboxamida: 1H RMN (400MHz, CDCl3): 89.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.1.95 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H),1.57 (m, 2H).
Ejemplo 73
[0474]
Figure imgf000186_0001
[0475] Preparación de ácido 1-[4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lcarbamo¡l1-c¡clopropancarboxílico. Al ácido ciclopropil di-carboxílico (449 mg, 3,45 mmol) en THF (3,5 mL) se añadió TEA (485 mL, 3,45 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos antes de añadir cloruro de tionilo (250 mL, 3,44 mmol). La reacción se controló mediante LCMS para la formación de monocloruro de ácido (se detuvo la muestra de reacción con MeOH y se buscó el correspondiente éster monometílico). Después de 3 horas agitando a temperatura ambiente, se añadió 4-(6,7-d¡metox¡-qu¡nolin-4-¡lox¡)-fen¡lam¡na (1,02 g, 3,44 mmol) como un sólido, seguido de más THF (1,5 mL). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La emulsión espesa resultante se diluyó con EtOAc (10 mL) y se extrajo con NaOH 1N. La emulsión bifásica se filtró y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 6 y se filtró. Ambos sólidos se combinaron y se lavaron con EtOAc, a continuación se secaron bajo vacío. Se obtuvo el producto deseado, el ácido 1-[4-(6,7-dimetox¡-qu¡nol¡n-4-ilox¡)-fen¡lcarbamo¡l]-c¡clopropancarboxíl¡co (962 mg, 68,7% de rendimiento, 97% puro) como un sólido blanco. 1H RMN (D2O/NaOH): 7.97 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.76 (m, 4H), 6.08 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.15 (d, 4H).
Ejemplo 74
[0476]
Figure imgf000186_0002
[0477] 'N^-frej-BisímetiloxOauinolin^-illoxilfenin-N'-^-fluorofeninmetill c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da. A una solución de ácido 1-[4-(6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fenilcarbamo¡l]-c¡clopropancarboxíl¡co (74,3 mg, 0,182 mmol), 4-fluoro bencilamina (25 mL, 0,219 mmol), DIEA (90.0 mL, 0,544 mmol) en DmA (1,0 mL) se añadió HATU (203 mg, 0,534 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadirla gota a gota a agua (10 mL) con agitación. La emulsión se sonicó, se filtró y los sólidos se lavaron con NaOH 1 N seguido de agua. Después de secar al aire, los sólidos se purificaron posteriormente mediante HPLC preparativa, produciendo 'N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-il] ox¡}fen¡l)-N'-[(4-fluorofenil)met¡l]c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da (33 mg, 35% de rendimiento, 98% puro) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO, d6): 10.82 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (s, 4H).
[0478] Los siguientes compuestos se prepararon, de manera similar a la anterior, a partir del acoplamiento de ácido 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilcarbamoil]-ciclopropan carboxílico con una alquilamina o arilamina correspondiente.
[0479] N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da. 1H RMN (DMSO-d6): 10.62 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (br., 2H), 1.42 (d, 4H).
[0480] N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[2-p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da.
1H RMN (DMSO-d6): 10.78 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (br., 4H), 1.49 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.32 (br., 2H).
[0481] 'N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)-qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. 1H RMN (DMSO-d6): 10.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17- 7.27 (m, 4H), 7.01 (td, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.30 (br., 4H), 1.47 (br., 4H), 1.43 (m, 4H).
[0482] 'N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[3-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. 1H RMN (DMSO-d6): 10.12 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.34 (br., 4H), 1.48 (s, 4H).
[0483] 'N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[2-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da.
1H RMN (DMSO-d6): 10.54 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18- 7.30 (m 4H), 7.03 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (br., 4H), 2.20 (br., 4H), 1.48 (d, 4H).
[0484] N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da.
1H RMN (DMSO-d6): 10.0-10.2 (br., 2H), 8.46 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.31 (br., 4H), 1.48 (m, 8H), 1.39 (br., 2H).
[0485] 'N-(4-{[6.7-B¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-[3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l1c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. 1H RMN (DMSO-d6): 10.0-10.2 (br., 2H), 8.46 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.42 (br., 4H), 1.69 (br, 4H), 1.48 (s, 4H).
Ejemplo 75
[0486]
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
[0487] Síntesis de N-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)-2-(met¡lt¡o)qu¡nol¡n-4-¡llox¡}-3-flurofen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1.1-dicarboxamida. Se pus¡eron a reflujo en EtOH (20 mL) durante 2 horas 5-(b¡s-met¡lsulfan¡l-met¡len)-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxan-4,6-d¡ona (3.5 g. 14 mmol) y 3,4-d¡metox¡an¡l¡na (2.2 g. 14 mmol) d¡spon¡bles comerc¡almente. El EtOH se extrajo a pres¡ón reduc¡da y se añad¡ó EtOAc al res¡duo. El producto se f¡ltró y se lavó con EtOAc frío (3 veces). Se obtuvo la 5-[(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡lsulfan¡l-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxan-4,6-d¡ona como un sólido blanco (1.7 g. 47% de rend¡m¡ento) y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS: m/z 352 (M-H)-.
[0488] Se calentó a 260oC durante 10 m¡nutos una mezcla de 5-[(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡lsulfan¡l-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1.3]d¡oxan-4.6-d¡ona (1.7 g. 6.6 mmol) y d¡fen¡léter (3.5 g. 21 mmol). La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó heptano. Se f¡ltró el 6,7-D¡metox¡-2-met¡lsulfan¡l-qu¡nol¡n-4-ol y se a¡sló como un sól¡do naranja y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (1.4 g. 83% de rend¡m¡ento). LCMS: m/z 352 (M+H)+.
[0489] Se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas una mezcla de 6,7-d¡metox¡-2-met¡lsulfan¡l-qu¡nol¡n-4-ol (1.0 g. 4.0 mmol). 3,4-d¡fluoron¡trobenceno (0,48 mL. 4.3 mmol). carbonato de ces¡o (2.6 g. 8.0 mmol). y DMF (15 mL). después de lo cual. la mezcla se f¡ltró. El f¡ltrado se extrajo con DCM, se lavó con L¡Cl (aq.) al 10%. agua. (1 vez) y soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (1 vez). segu¡do de secado sobre Na2SO4 y concentrac¡ón in vacuo. Los sólidos crudos se purificaron mediante cromatografía “flash” (gel de sílice, MeOH al 5% en DCM), produc¡endo la n¡troqu¡nol¡na (1.3 g. 85,8% de rend¡m¡ento) como un sól¡do naranja. LCMS: m/z 391 (M+H)+. Se calentó a 80oC durante 1 hora una mezcla de n¡troqu¡nol¡na (0,33 g. 0,85 mmol). Pt/S al 5% sobre carbono (0,050 g). form¡ato de amon¡o (0,40 g. 6.3 mmol) en EtOH (5 mL). La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el d¡solvente se extrajo a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM. la mezcla se f¡ltró, y se descartó el prec¡p¡tado. La extracc¡ón del d¡solvente orgán¡co produjo 4-(6,7-d¡metox¡-2-met¡lsulfan¡l-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluorofen¡lam¡na como un ace¡te naranja (220 mg. 73% de rend¡m¡ento). LCMS: m/z 361 (M+H)+.
[0490] A una mezcla de 4-(6,7-d¡metox¡-2-met¡lsulfan¡l-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡lam¡na (0,22 g. 0,61 mmol) y ác¡do 1-(4-Fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropancarboxíl¡co (0,16 g. 0,73 mmol) en DMF (5 mL) se añad¡ó TEA (0,25 mL. 1.8 mmol) segu¡do de HATU (0,57 g. 1.5 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM (2 veces). Los extractos comb¡nados se lavaron con L¡Cl(aq.) al 5% (3 veces). agua. (1 vez) y soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (1 vez). segu¡do de secado sobre Na2SO4 y concentrac¡ón in vacuo. Los sól¡dos crudos se pur¡f¡caron med¡ante HPLC preparator¡a con acetato de amon¡o, produc¡endo N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)-2-(met¡lt¡o) qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da (0,39 g. 11% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1H RMN (DMSO-de) 810.34 (s. 1H). 9.94 (s. 1H). 7.83 (d. 1H). 7.59 (m. 2H). 7.56 (m. 1H). 7.40 (m. 2H). 7.23 (s. 1H). 7.09 (t. 2H). 6.12 (s. 1H). 3.88 (s. 3H). 3.85 (s. 3H). 2.48 (s. 3H). 1.40 (m. 4H).
Ejemplo 76
[0491]
Figure imgf000188_0002
[0492] Síntesis de N-í4-(r2-am¡no-6.7-b¡símet¡lox0au¡nol¡n-4-¡l1ox¡}-3-fluorofen¡l)-N'-í4-fluorofen¡hc¡clopropan-1.1-dicarboxamida. Se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos una mezcla de 5-[(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡lsulfan¡l-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxan-4,6-d¡ona (1.0 g. 2.8 mmol), h¡dróx¡do de amon¡o al 30% (8.5 mL), HgC¡2 (0,76 g. 2.8 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se extrajo con DCM y agua (3 veces) y se secó con Na2SÜ4. La concentrac¡ón in vacuo produjo la 5-[am¡no-(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxan-4,6-d¡ona como un sól¡do blanco (0,90 g. 97% de rend¡m¡ento) y este compuesto se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS: m/z 321 (M-H)-.
[0493] Se calentó a 260oC durante 30 m¡nutos una mezcla de 5-[am¡no-(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxan-4,6-d¡ona (0,90 g. 2.8 mmol) y d¡fen¡léter (3.0 g. 18 mmol). La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó heptano. El producto 2-am¡no-6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-ol se f¡ltró y se a¡sló como un sól¡do naranja y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (0,31 g. 33% de rend¡m¡ento). LCMS: m/z 221 (M+H)+.
[0494] Se s¡ntet¡zó la 4-(4-Am¡no-2-fluoro-fenox¡)-6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-2-¡lam¡na a part¡r de 2-am¡no-6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-ol de una manera s¡m¡lar a la 4-(6.7-d¡metox¡-2-met¡lsulfan¡l-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡lam¡na. y se obtuvo como un sól¡do blanco (4.0% de rend¡m¡ento). LCMS: m/z 330 (M+H)+.
[0495] Se s¡ntet¡zó N-(4-{[2-am¡no-6.7-b¡s(met¡lox¡)au¡nol¡n-4-¡l1ox¡}-3-fluorofen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da a part¡r de 4-(4-am¡no-2-fluoro-fenox¡)-6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-2-¡lam¡na de una manera s¡m¡lar a N-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)-2-(met¡lt¡o)au¡nol¡n-4-¡l1ox¡}-3-fluorofen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. Se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a ut¡l¡zando acetato de amon¡o y se a¡sló como un sól¡do blanco (4.0% de rend¡m¡ento). 1H RMN (DMSO-de) 810.34 (s. 1H). 9.95 (s. 1H). 7.82 (d. 1H). 7.58 (m. 2H). 7.44 (d. 1H). 7.33 (t. 1H).
7.25 (s. 1H). 7.09 (t. 2H). 7.07 (s. 1H). 6.17 (br s. 2H). 5.66 (s. 1H). 3.79 (s. 3H). 3.77 (s. 3H). 1.40 (d. 4H). LCMS: m/z 535 (M+H)+.
Ejemplo 77
[0496]
Figure imgf000189_0001
[0497] Síntesis de 'N-(3-fluoro-4-ír2-(met¡lam¡no)-6.7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡llox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l) c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da. Se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos una mezcla de 5-[(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡lsulfan¡l-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxano-4,6-d¡ona (0,50 g. 1.4 mmol). met¡lam¡na (2 M en THF. 0,75 mL. 1.5 mmol). HgCl2 (0.38 g. 1.4 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se extrajo con DCM y agua (3 veces) y se secó con Na2SO4. La concentrac¡ón al vacío produjo 5-[(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡lam¡no-met¡len]-22-d¡met¡l-[1,3]d¡oxano-4.6-d¡ona como un sól¡do amar¡llo (0.48 g. 99% de rend¡m¡ento) y este compuesto se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS: m/z 335 (M-H)-.
[0498] Se calentó a 260 °C durante 15 minutos una mezcla de 5-[(3,4-d¡metox¡-fen¡lam¡no)-met¡lam¡no-met¡len]-2,2-d¡met¡l-[1,3]d¡oxano-4,6-d¡ona (0,40 g. 2.8 mmol) y d¡fen¡léter (3.0 g. 18 mmol). La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó heptano. El producto 6,7-d¡metox¡-2-met¡lam¡no-qu¡nol¡n-4-ol se f¡ltró y se a¡sló como un sól¡do canela y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (0.30 g. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). LCMS: m/z 235 (M+H)+.
[0499] Se s¡ntet¡zó [4-(4-Am¡no-2-fluoro-fenox¡)-6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-2-¡l]-met¡l-am¡na a part¡r de 6,7-d¡metox¡-2-met¡lam¡no-qu¡nol¡n-4-ol de una manera s¡m¡lar a 4-(4-Am¡no-2-fluoro-fenox¡)-6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-2-¡lam¡na. y se a¡sló como un ace¡te amar¡llo (58% de rend¡m¡ento). LCMS: m/z 330 (M+H)+.
[0500] Se sintetizó 'N-(3- fluoro- 4- {[2-(metilamino)- 6,7- bis (metiloxi) quinolin- 4- il] oxi} fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopropan-1,1-dicarboxamida a partir de [4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-6,7-dimetoxi-quinolin-2-il]-metilamina de una manera similar a la N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-2-(metiltio)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Se purificó mediante HPLC preparatoria utilizando acetato de amonio y se aisló como un sólido blanco (6,0 mg, 4,0% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) 810.42 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7 .4 4 (m, 4H), 7.09 (t, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (br s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.41 (dt, 4H). LCMS: m/z 535 (M+H)+.
Ejemplo 78
[0501]
Figure imgf000190_0001
[0502] 'N-(4-{[6-{[3-(d¡et¡lam¡no)prop¡l1ox¡}-7-(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l1oxi}-3-fluorofen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l) ciclopropan-1,1-dicarboxamida. A una emulsión de [3-fluoro-4-(6-hidroxi-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropan-1,1-dicarboxílico (0,12 g, 0,23 mmol), hidroxipropildietilamina (0,090 mL, 0,61 mmol), trifenilfosfina (0,20 g, 0,76 mmol) en DCM (10 mL) se añadió DlAD (0,17 mL, 0,86 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual, se extrajo el disolvente a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc y HCl 1 N ( 6 veces) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 vez) seguido de secado con Na2SO4. La concentración de la fracción orgánica in vacuo produjo 'N-(4-{[6-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-7-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida como un aceite amarillo (0,18 g, húmedo, aproximadamente 95% de pureza mediante h PlC analítica). Una purificación posterior mediante HPLC preparatoria utilizando acetato de amonio produjo el producto con una pureza del 99% mediante HPLC analítica. LCMS: m/z 619 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-de) 8 10.37 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 6 H), 1.91 (m, 4H), 0.94 (t, 6 H).
Ejemplo 79
[0503]
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000191_0001
[0504] 'N-(4-fluorofen¡l)-N'-(4-{[2-met¡l-6.7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-¡llox¡}fen¡l)c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. Se calentaron en heptano a 100oC durante 3 horas éster metíl¡co del ác¡do 2-am¡no-4,5-d¡metox¡-benzo¡co (3 g. 0.014 mol) y anhídr¡do acét¡co (4,03 mL, 0,0426 mol). Después de extraer el heptano in vaccuo, el producto crudo de éster metíl¡co del ác¡do 2-acet¡lam¡no-4,5-d¡metox¡-benzo¡co se obtuvo y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LC/MS: m/z 254 (M+H).
[0505] Al crudo del éster metíl¡co del ác¡do 2-acet¡lam¡no-4,5-d¡metox¡-benzo¡co obten¡do anter¡ormente se añad¡ó acetato de amon¡o (7,98 g, 0,104 mol) y ác¡do acét¡co (10 mL). La mezcla se calentó a reflujo en un tubo a pres¡ón hasta la formac¡ón del producto de c¡clac¡ón deseado, tal como se ¡nd¡ca med¡ante LC/MS: m/z 221 (M+H). Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc 3 veces. La fase orgán¡ca comb¡nada se bas¡f¡có con una soluc¡ón aq. de NaOH, y se lavó tres veces con EtOAc. A cont¡nuac¡ón, la fase acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl aq. y se extrajo tres veces con EtOAc. El extracto orgán¡co comb¡nado se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, produc¡endo 6,7-d¡metox¡-2-met¡l-qu¡nazol¡n-4-ol (0,15g), que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LC/MS: m/z 221 (M+H).
[0506] Se calentó a reflujo durante 48 horas una mezcla de 6,7-d¡metox¡-2-met¡l-qu¡nazol¡n-4-ol obten¡do de la etapa prev¡a (0,15g, 0,68 mmol) y POCl3 (1,59 mL, 17,04 mmol). La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua helada, se neutral¡zó con NaHCO3, y se ajustó a pH bás¡co con K2CO3. La mezcla se enfr¡ó a 0oC con ag¡tac¡ón. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró, produc¡endo 4-cloro-6,7-d¡metox¡-2-met¡l-qu¡nazol¡na (0,094 g), que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[0507] Se calentó a 160°C durante 48 horas una mezcla de la cloro quinazolina (0,094g, 0,397 mmol) obtenida anter¡ormente, 4-n¡trofenol (0,11g, 0,795 mmol) y bromobenceno (3 mL). A cont¡nuac¡ón, se extrajo el d¡solvente y la mezcla de reacc¡ón se llevó a MeOH. Se añad¡ó Et2O y la reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n y el prec¡p¡tado se f¡ ltró, produc¡endo 6,7-d¡metox¡-2-met¡l-4-(4-n¡tro-fenox¡)-qu¡nazol¡na (0,081g) como un sól¡do amar¡llo muy claro. LC/MS: m/z 342 (M+H).
[0508] Se calentó con ag¡tac¡ón a 70oC durante 3 horas una mezcla de 6,7-d¡metox¡-2-met¡l-4-(4-n¡tro-fenox¡)-qu¡nazol¡na (0,081g, 0,236 mmol), Pt/S (0,008 g, 15% molar), form¡ato de amon¡o (0,098g, 1,56 mmol) y EtOH (3mL). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró en cal¡ente y se lavó con EtOH cal¡ente. Se obtuvo el producto crudo de 4-(6,7-d¡metox¡-2-met¡loqu¡nazol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lam¡na (0,924g) como un sól¡do amar¡llo, que se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LC/MS: m/z 312 (M+H).
[0509] A una mezcla de 4-(6,7-d¡metox¡-2-met¡l-qu¡nazol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lam¡na (0,100 g, 0,321 mmol) y ác¡do 1-(4-fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropancarboxíl¡co (0,056g, 0,386 mmol) en DMF se añad¡ó DIEA (0,168 mL, 0,963 mmol), segu¡do de HATU (0,183g, 0,482 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. La mezcla se d¡luyó con EtOAc, se lavó con una soluc¡ón acuosa de L¡Cl al 5% tres veces, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó en HPLC preparativa para producir 'N-(4-fluorofen¡l)-N-(4-{[2-met¡l-6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da (3,2 mg) como un sól¡do blanco. 1H r Mn (DMSO-d6) 10.15 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H), 3.93 (d, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (s, 4H).
Ejemplo 80
[0510]
Figure imgf000192_0001
[0511] Preparación del ácido 1-í4-Fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-2-met¡l-c¡clopropancarboxílico. Se preparó éster metílico del ácido 2-Metilciclopropan-l.l-dicarboxílico mediante el siguiente procedimiento de la bibliografía (Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Rawlings, B. J. Tetrahedron Lett. 1985, 481.) El ácido carboxílico (700 mg, 4,4 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (10 mL). A la solución resultante se añadió 4-fluoroanilina (590 mg, 5,3 mmol), HOBt (890 mg, 6,6 mmol) y EDCI (2,5 g, 13,2 mmol). La agitación continuó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió CH2Cl2 (30 mL) a la mezcla de reacción, y la solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre Na2SO4. Se extrajo el CH2Cl2 a presión reducida. Una purificación posterior mediante cromatografía en columna produjo 635 mg (57%) de la amida deseada.
[0512] El éster metílico obtenido anteriormente se trató a continuación con L iO H ^O (116 mg, 2,78 mmol, 1,1 eq.) en THF (2 mL) y H2O (1 mL) durante 3h a temperatura ambiente. Se extrajo el THF a presión reducida. La solución acuosa se diluyó con 20 mL de H2O, se lavó con éter (10 mL), y se acidificó con HCl 1 N. El sólido se filtró, se disolvió en EtOAc, y se secó sobre Na2SO4. La extracción de EtOAc produjo el producto crudo del ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-2-metil-ciclopropan-carboxílico, que se utilizó en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.99 (br s, 1 H), 10.33 (br s, 1 H), 7.59 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2 H), 1.86-1.78 (m, 1 H), 1.43 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
Ejemplo 81
[0513]
Figure imgf000192_0002
[0514] Síntesis de (1S.2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(met¡loxi)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l) ox¡1au¡nolin-4-¡l}ox¡)fen¡l1-N'-í4-fluorofen¡l)-2-met¡lociclopropan-1.1-d¡carboxam¡da. A una soluc¡ón de 4-(7-benc¡lox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fen¡lam¡na (150 mg. 0.38 mmol) en ChhCb (3 mL) se añadió DIEA (341 mg. 2.64 mmol). ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-2-met¡l-c¡clopropancarboxíl¡co (120 mg. 0.49 mmol) y PyBOP (686 mg. 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después de work-up estándar. el producto crudo se purificó med¡ante cromatografía en columna.
[0515] El producto de acoplamiento (130 mg. 0.21 mmol) obtenido anteriormente se disolvió en EtOH (2 mL). Se añadieron 1.4-ciclohexadieno (170 mg. 2.1 mmol) y Pd/C al 10% (10 mg). La mezcla se agitó durante 2 h a reflujo. Después de enfriarse. la mezcla se filtró a través de Celite. y se lavó con MeOH. La extracción de los disolventes produjo el producto crudo (136 mg). que se utilizó en la siguiente reacción.
[0516] A una solución de la 7-hidroxiquinolina (136 mg. 0.26 mmol) en DMF (2 mL) se añadió clorhidrato de 4-(3-cloropropil)morfolina (70 mg. 0.35 mmol) y K2CO3 (69 mg. 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a continuación a 80oC durante 5 h. Después de enfriarse. se añadió EtOAc (20 mL). La solución de EtOAc se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro sódico. y se secó sobre Na2SO4. La extracción de EtOAc y la purificación mediante cromatografía en columna (CH2O 2 : MeOH = 10:1) produjeron la '(1S,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(met¡lox¡)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡1au¡nolin-4-¡l}ox¡)fen¡l1-N'-(4-fluorofen¡l)-2-met¡loc¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. A continuación. el producto se disolvió en etil éter. y se trató con 1.5 equiv. de HCl 1 N/éter. La filtración y la liofilización produjeron la sal de HCl de '(1S,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(met¡lox¡)-7-[(3-morfolin-4-¡lprop¡l)ox¡] quinolin-4-il}ox¡)fen¡l1-N'-(4-fluorofen¡l)-2-met¡loc¡clopropan-1.1-d¡carboxamida: 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 10.49 (br s. 1 H). 10.26 (br s. 1 H). 10.15 (br s. 1 H). 8.74 (br s. 1 H). 7.95 (br d. J = 13.2 Hz. 1 H). 7.8-7.5 (m. 6 H). 7.16 (t. J = 8.9 Hz. 2 H). 6.82 (br s. 1 H). 4.34 (t. J = 5.9 Hz. 2 H). 4.02 (s. 3 H). 3.99 (br s. 2 H). 3.77 (br t. J = 12.0 Hz. 2 H). 3.56­ 3.30 (m. 4 H). 3.17-3.07 (m. 2 H). 2.40-2.30 (m. 2 H). 2.04-1.95 (m. 1 H). 1.45 (dd. J = 7.2.4.7 Hz. 1 H). 1.36 (dd. J = 8.5. 4.5 Hz. 1 H). 1.09 (d. J = 6.2 Hz. 3 H).
Ejemplo 82
[0517]
Figure imgf000193_0001
[0518] Síntesis de (1R.2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(met¡lox¡)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡1-au¡nol¡n-4-¡l}ox¡)fen¡l1-N'-(4-fluorofenil-2-met¡loc¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. A una solución de 4-(7-benc¡loxi-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-3-fluoro-fenilamina (322 mg. 0.82 mmol) y éster metílico del ácido 2-metil-ciclopropan-1.1-d¡carboxíl¡co (195 mg. 1.23 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) se añadió HOBt (61 mg. 0.32 mmol) y EDCI (211 mg. 1.64 mmol). La agitación continuó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La extracción de los disolventes orgánicos in vacuo y la posterior purificación mediante cromatografía en columna produjo el producto de acoplamiento deseado (153 mg).
[0519] El producto (153 mg. 0.29 mmol) obtenido anteriormente se trató con L¡OHH2O (15 mg. 0.35 mmol) en THF (1 mL) y H2O (1 mL) durante 2 h. Se extrajo el THF. Se añadieron 10 mL de H2O a la mezcla. La solución acuosa se lavó con éter. y se acidificó con HCl 1 N. A continuación. se filtró el sólido y se secó al vacío.
[0520] El crudo de ácido carboxílico (118 mg, 0,23 mmol) y 4-fluoroanilina (111 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en DMF (2 mL). A esta solución se añadió DIEA (178 mg, 1,38 mmol) y PyBOP (358 mg, 0,69 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La extracción de EtOAc y la cromatografía en columna produjeron el producto deseado.
[0521] El producto (66 mg, 0,11 mmol) obtenido anteriormente se disolvió en EtOH (2 mL). Se añadieron 1,4-ciclohexadieno (80 mg, 1,1 mmol) y Pd/C al 10% (10 mg). La mezcla se agitó durante 2 h a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de Celite, y se lavó con MeOH. La extracción de los disolventes produjo el producto crudo (70 mg), que se utilizó en la siguiente reacción.
[0522] A una solución de la 7-hidroxiquinolina (80 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 mL) se añadió clorhidrato de 4-(3-cloropropil) morfolina (62 mg, 0,31 mmol) y K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a continuación a 80oC durante 5 h. Después de enfriarse, se añadió FtOAc (20 mL). La solución de EtOAc se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre Na2SO4. La extracción de EtOAc y purificación mediante cromatografía en columna (CH2Cl2 : MeOH = 10:1) produjeron la '(1R,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2-metilociclopropan-1,1-dicarboxamida. El producto se disolvió a continuación en etil éter, y se trató con 1,5 equiv. de HCl 1 N/éter. La filtración y liofilización produjeron la sal de HCl de '(1R,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi] quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2-metilociclopropan-1,1-dicarboxamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.65 (br s, 1 H), 10.54 (br s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.75 (br s, 1 H), 8.01 (br d, J =12.9 Hz, 1 H), 7.80-7.50 (m, 6 H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 6.84 (br s, 1 H), 4.34 (br t, J = 5 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.77 (br t, J = 11 Hz, 2 H), 3.52 (br d, J = 12.7 Hz, 4 H), 3.12 (br q, J = 9.0 Hz, 2 H), 2.40-2.30 (m, 2 H), 2.10-1.95 (m, 1 H), 1.40-1.30 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
Ejemplo 83
[0523]
Figure imgf000194_0001
[0524] Síntesis de 'í2R.3R)-N-r3-fluoro-4-í(6-ímet¡lox¡)-7-rí3-morfol¡n-4-¡lprop¡hox¡1-au¡nol¡n-4-¡l}ox¡)fen¡l1-N'-í4-fluorofen¡l)-2.3-dimet¡lc¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. Se preparó el éster d¡etíl¡co del ác¡do 2,3-trans-d¡met¡lc¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co med¡ante el s¡gu¡ente proced¡m¡ento de la b¡bl¡ografía. (Oh¡sh¡, J. Synthes¡s, 1980, 690.). A una soluc¡ón de éster d¡etíl¡co del ác¡do 2,3-trans-d¡met¡l-c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co (6,75 g, 31,5 mmol) en MeOH (30 mL) se añadieron 33 mL de solución acuosa de NaOH 1 N. La mezcla se agitó a 85°C durante 5 h. Se extrajo el MeOH a pres¡ón reduc¡da; el res¡duo se diluyó con 40 mL de H2O. La soluc¡ón acuosa se lavó con 20 mL de éter, y se ac¡d¡f¡có con HCL 1 N. La f¡ltrac¡ón y el secado al vacío produjeron 4,72 g (80 %) del ác¡do carboxíl¡co deseado.
[0525] La an¡l¡na (1,08 g, 2,78 mmol) y el ác¡do carboxíl¡co (518 mg, 2,78 mmol) preparados anter¡ormente se d¡solv¡eron en CH2Cl2 (15 mL). Se añad¡eron HATU (2,11 g, 5.56 mmol) y DIEA (1,8 mL, 11,1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. A cont¡nuac¡ón, se concentró y se d¡luyó con EtOAc. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón de EtOAc se lavó con NaOH al 5% y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. La extracc¡ón del d¡solvente produjo el crudo del producto de acoplam¡ento que se h¡drol¡zó al corresponde nte ác¡do carboxíl¡co med¡ante el tratam¡ento con LO HH 2O (175 mg, 4,17 mmol) en THF (100 mL) -H2O (50 mL) a 60oC durante 10 h.
[0526] El ác¡do carboxíl¡co (850 mg, 1,60 mmol) y la 4-fluoroan¡l¡na (355 mg, 3,20 mmol) se d¡solv¡eron en DMF (8 mL). Se añad¡eron HATU (3,89 g, 3,2 mmol) y DIEA (1,1 ml, 6,4 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. Se añad¡ó H2O (10 mL) a la reacc¡ón, y se formó un prec¡p¡tado. El sól¡do se f¡ltró, se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de Na2CO3 y éter. La pur¡f¡cac¡ón poster¡or med¡ante cromatografía en columna produjo 596 mg (60%) del producto deseado. La desbenc¡lac¡ón se real¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento estándar.
[0527] A una soluc¡ón de 7-h¡drox¡qu¡nol¡na (261 mg, 0,49 mmol) en DMF (5 mL) se añad¡ó clorh¡drato de 4-(3-cloroprop¡l) morfol¡na (195 mg, 0,98 mmol) y K2CO3 (202 mg, 1,46 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a cont¡nuac¡ón a 80oC durante 4 h. Después de enfr¡arse, se añad¡ó EtOAc (20 mL). La soluc¡ón de EtOAc se lavó dos veces con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, y se secó sobre Na2SO4. La extracc¡ón de EtOAc y pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna (CH2Cl2 : MeOH = 10:1) produjeron 122 mg (37%) de '(2R,3R)-N-[3-fluoro-4-({6-(met¡lox¡)-7-[(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)ox¡]qu¡nol¡n-4-¡l}ox¡)fen¡l]-N'-(4-fluorofen¡l)-2,3-d¡met¡lc¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.11 (br s, 1 H), 7.77-7.70 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2 H), 7.06-6.98 (m, 2 H), 6.36 (br d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.50-2.42 (m, 4 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 1.80-1.66 (m, 2 H), 1.30-1.24 (m, 6 H).
Ejemplo 84
[0528]
Figure imgf000195_0001
[0529] Síntesis de 'N-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)au¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)-1-(fen¡lmet¡l)azet¡d¡n-3.3-d¡carboxam¡da. Se preparó el ác¡do 1-benz¡l-azet¡d¡n-3,3-d¡carboxíl¡co med¡ante el s¡gu¡ente proced¡m¡ento de la b¡bl¡ografía (M¡ller, R. A.; et al. Syn. Comm. 2003, 33, 3347). A una soluc¡ón de 4-(6,7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lam¡na (4,2 mmol, 1 equ¡v.) y 4-fluoroan¡l¡na (4,2 mmol, 1 equ¡v.) en DMF (20 mL) se añad¡ó DIEA (12,6 mmol, 3 equ¡v.) y una soluc¡ón de ác¡do 1-benz¡l-azet¡d¡n-3,3-d¡carboxíl¡co (4,2 mmol, 1 equ¡v.) en DMF (10 mL). La mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente y se controló med¡ante LCMS. La reacc¡ón se completó en 6 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de etilo y se lavó con L¡Cl al 10% (3 veces), soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (3 veces), se secó con sulfato de sod¡o, se f¡ltró y el d¡solvente se redujo in vacuo. El crudo del producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce con un 2% de MeOH en EtOAc. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se pur¡f¡caron poster¡ormente ut¡l¡zando HPLC preparativa para producir 'N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡) qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l)-1-(fen¡lmet¡l)azet¡d¡n-3,3-d¡carboxam¡da (300 mg, 12% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1HRMN (DMSO-d6): 10.0 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48-7.15 (m, 9H), 3.95 (s, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.60 (s, 2H). LCMS (POS): 607.2 (M+H).
[0530] N-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-il1ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l) azet¡d¡n-3,3-d¡carboxam¡da. A una solución de ’N-(4-{[6,7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}feml)-N’-(4-fluorofen¡l)-1-(femlmet¡l)azet¡d¡n-3,3-d¡carboxamida (300 mg, 0,5 mmol) en MeOH (50 mL) se añad¡ó Pd/C (50% húmedo, 10% mmolar, 265 mg) y ác¡do acét¡co (2 mL). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a una cond¡c¡ón de h¡drogenól¡s¡s bajo H2 (50 ps¡) en un h¡drogenador Parr durante16 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y se lavó con MeOH. Después de la extracc¡ón del d¡solvente al vacío, el crudo del producto se pur¡f¡có ut¡l¡zando HPLC preparat¡va (s¡stema de d¡solventes: MeCN/H2O/NH4OAc), produc¡endo N-(4-{[6,7-b¡s (met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)-N'-(4-fluorofen¡l) azet¡d¡n-3,3-d¡carboxam¡da (82 mg, 32% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1HRMN (DMSO-d6): 8.46 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.95 (s, 6H), 1.90 (s, 3H, sal de acetato). LCMS (POS): 517.3 (M+H).
Ejemplo 85
[0531]
Figure imgf000196_0001
[0532] N-{3-fluoro-4-[(6-(met¡lox¡)-7-{[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)_____met¡l1ox¡}qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡}1fen¡l}-N'-(4-fluorofen¡l) c¡clopropan-1,1 -d¡carboxam¡da. A una soluc¡ón de {3-fluoro-4-[6-metox¡-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-qu¡nol¡n-4-¡lox¡]-fen¡l}-am¡da (4-fluoro-fen¡l)-am¡da del ác¡do c¡clopropan-1,1-d¡carboxíl¡co, sal de TFA (-500 mg, 0,71 mmol) en ClCH2H2Cl (8 mL) se añad¡eron formaldehído al 30% (4 mL) y NaBH(OAc)3 (752 mg, 3,55 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche. A cont¡nuac¡ón, se detuvo la reacc¡ón con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y se secó sobre Na2SO4. Las sales del secado se f¡ltraron, se lavaron con EtOAc y el f¡ltrado se concentró al vacío para produc¡r 210 mg del crudo del producto. El res¡duo resultante se red¡solv¡ó en EtOAc y se f¡ltró cualqu¡er mater¡al ¡nsoluble. Al f¡ltrado se añad¡ó HCl 4 M en d¡oxano (200ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Los sól¡dos se f¡ltraron, se lavaron con EtOAc, se secaron a un vacío elevado, se d¡solv¡eron en AcCN acuoso al 50% y se liofilizaron para producir 'N-{3-fluoro-4-[(6-(met¡lox¡)-7-{[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡lo]ox¡}qu¡nol¡n-4-¡l)ox¡]fen¡l}-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropan-1,1-d¡carboxam¡da, sal de HCl (113 mg, ~25% de rend¡m¡ento). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): 810.51 (s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 4H), 7.16 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.00 (m 2H), 2.74 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (m, 4H). LC/MS Calculado para [M+H]+ 617.3, hallado 617.4. HPLC anal. (8 m¡n grad¡ente): 98% puro, 3.11 m¡n.
Ejemplo 86
[0533]
Figure imgf000196_0002
[0534] (1R.2R.3S)-N-(4-{[74[2-(dietilamino)etil1oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il1oxil-3-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)-2.3-d¡met¡lc¡clopropan-1.1-d¡carboxamida. Se combinaron la [3-fluoro-4-(7-h¡drox¡-6-metox¡-quinol¡n-4-¡lox¡)-fen¡l]-am¡da (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 2.3-dimetil-ciclopropan-1.1-dicarboxílico (210 mg. 0.39 mmol). DMA (2 ml). (2-cloroetil)-dietil-amina. sal de HCl (73 mg. 0.42 mmol) y K2CO3 (136 mg. 0.98 mmol) y se calentaron a 80oC durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con H2O y se sonicó. Los sólidos resultantes se filtraron. se lavaron con H2O y se secaron a vacío elevado. El crudo del producto se purificó a continuación mediante HPLC preparativa utilizando un sistema de tampón de acetato de amonio y se liofilizó para producir ’(1R,2R,3S)-N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil1oxi}-6-(metiloxi)auinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)-2.3-dimetilciclopropan-1.1-dicarboxamida (39 mg. 16% de rendimiento). 1HRMN (400MHz. DMSO-d6): 810.14 (s. 1H). 9.61 (s. 1H). 8.46 (d. 1H).
7.87 (dd. 1H). 7.67 (m. 2H). 7.57 (m. 1H). 7.51 (s. 1H). 7.42 (s. 1H). 7.39 (m. 1H). 7.15 (t. 2H). 6.41 (d. 1H). 4.20 (m.
2H). 3.94 (s. 3H). 2.87 (m. 2H). 2.60 (m. 4H). 1.80 (m. 2H). 1.18 (s. 3H). 1.17 (s. 3H). 1.01 (m. 6H). Nota: 0.5 eq de AcOh están presentes mediante RMN. LC/MS Calculado para [M+H]+ 633.3. hallado 633.4. HPLC anal. (25 min gradiente): 96% puro. 18.52 min.
Ejemplo 87
[0535]
Figure imgf000197_0001
[0536] N-(4-{[7-{[2-(d¡et¡lam¡no)et¡l1ox¡}-6-(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-¡l1ox¡}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofen¡l)-2.2-d¡metilc¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. Se combinaron la [3-fluoro-4-(7-hidroxi-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi)-fenil1-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 2.2-dimetil-ciclopropan-1.1-dicarboxílico (203 mg. 0.8 mmol). DMA (2 ml). (2-cloroetil)-dietil-amina. sal de HCl (73 mg. 0.42mmol) y K2CO3 (146 mg. 1.05 mmol) y se calentaron a 80oC durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3 veces). Las extracciones de CH2Cl2 combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 vez). solución acuosa saturada de NaCl (1 vez). se secaron (Na2SO4). y se concentraron al vacío. El crudo de producto resultante se purificó mediante cromatografía “flash” (Gél de Sílice 60, EtOAc al 100%, seguido de MeOH al 10%, trietilamina al 1% en EtOAc), a continuación se disolvió en una solución acuosa de AcCN al 50% y se liofilizó para producir ’N-(4-{[7-{[2-(d¡et¡lam¡no)et¡l]ox¡}-6-(met¡lox¡)qu¡nazol¡n-4-¡l]ox¡}-3-fluorofen¡l)-N’-(4-fluorofen¡l)-2,2-d¡met¡lc¡clopropan-1,1-dicarboxamida (70 mg. 29% de rendimiento). 1HRMN (400MHz. DMSO): 8 10.24 (s. 1H). 10.00 (s. 1H). 8.54 (s. 1H).
7.84 (dd. 1H). 7.66 (m. 2H). 7.56 (s. 1H). 7.51 (m. 1H). 7.43 (m. 2H). 7.18 (t. 2H). 4.26 (m. 2H). 3.98 (s. 3H). 2.88 (m.
2H). 2.59 (m. 4H). 1.58 (m. 2H). 1.18 (s. 6H). 1.00 (t. 6H). LC/MS Calculado para [M+H1+ 634.3. hallado 634.4. HPLC anal. (25 min gradiente): 94% puro. 24.08 min.
Ejemplo 88
[0537]
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[0
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dicarboxamida. Éster butíl¡co del ác¡do (4-n¡tro-benz¡l)-carbám¡co. Se d¡solv¡ó 4-N¡tro-benz¡lam¡na, sal de HCl (5.19 g. 27,5 mmol) en d¡oxanos (100 ml). Se añad¡ó NaOH (3.4 g. 85,0 mmol) en H2O (20 ml). segu¡do de anhídr¡do de Boc (7.6 g. 34.8mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente. Después de 3 horas. la mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (3 veces). soluc¡ón acuosa saturada de NaCl (1 vez). se secó (Na2SO4). y se concentró al vacío. EL res¡duo resultante se trituró con hexanos. los sól¡dos resultantes se f¡ltraron. se lavaron con hexanos y se secaron al vacío para produc¡r el éster tert-butíl¡co del ác¡do (4-n¡tro-benz¡l)-carbám¡co (6.34g. 91% de rend¡m¡ento). LC/MS Calculado para [M+H]+ 253.1. hallado 197.0 (menos t-butílo).
[0539] Éster tert-butíl¡co del ác¡do (4-am¡no-benz¡l)-carbám¡co. Se comb¡naron el éster tert-butíl¡co del ác¡do (4-n¡trobenz¡l)-carbám¡co (6.34 g. 25.1 mmol). polvo de h¡erro (6.5 g. 116 mmol). form¡ato de amon¡o (13.0 g. 206 mmol). H2O (75 ml). y tolueno (75 ml) y se calentaron a reflujo. Después de 3 horas. la mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar y se f¡ltró a través de Cel¡te con un lavado a fondo con EtOAc. El f¡ltrado se transf¡r¡ó a un embudo separador y se separaron las fases. La fase orgán¡ca se lavó poster¡ormente con H2O (1 vez). soluc¡ón acuosa saturada de NaCl (1 vez). se secó (Na2SO4). y se concentró al vacío para produc¡r éster tert-butíl¡co del ác¡do (4-am¡nobenz¡l)-carbám¡co (5.02 g. 90% de rend¡m¡ento). LC/MS Calculado para [M+H]+ 223.1. hallado 167.1 (menos t-but¡lo).
[0540] Éster tert-butíl¡co del ác¡do [3-({1-[4-(6.7-d¡metox¡-au¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lcarbamo¡l1-c¡clopropancarbon¡l}-am¡no)-benz¡l1-carbám¡co. Se comb¡naron el ác¡do 1-[4-(6.7-d¡metox¡-au¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lcarbamo¡l]-c¡clopropancarboxíl¡co (254 mg. 0.62 mmol). el éster tert-butíl¡co del ác¡do (4-am¡no-benz¡l)-carbám¡co (164 mg. 0.74 mmol). DMA puro (10 ml). HATU (714 mg. 1.88 mmol). y DIEA (325 ml. 1.86 mmol) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente. Después de 2 horas. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H2O y los sól¡dos resultantes se f¡ltraron. se lavaron con H2O. segu¡do de soluc¡ón acuosa saturada de NaHCOa. y se secaron a vacío elevado para proporc¡onar el crudo del éster tert-butíl¡co del ác¡do [3-({1-[4-(6.7-d¡metox¡-au¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lcarbamo¡l1-c¡clopropancarbon¡l}-am¡no)-benz¡l]-carbám¡co (301 mg. 79% de rend¡m¡ento) que se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón poster¡or. LC/m S Calculado para [M+H]+ 613.3. hallado 613.1.
[0541] N-[3-(Am¡nomet¡l)fen¡l1-N'-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)au¡nol¡n-4-¡l1ox¡}fen¡l) c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da. sal de TFA. Se d¡solv¡ó el éster tert-butíl¡co del ác¡do [3-({1-[4-(6.7-D¡metox¡-au¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lcarbamo¡l]-c¡clopropancarbon¡l}-am¡no)-benz¡l]-carbám¡co (50 mg. 0.081 mmol) en TFA al 50% en CH2Cl2 (10 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 2 horas. la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo resultante se tr¡turó con Et2O. Los sól¡dos resultantes se f¡ltraron. se lavaron con Et2O y se secaron a vacío elevado para produc¡r 'N-[3-(am¡nomet¡l) fen¡l1-N'-(4-{[6.7-b¡s(met¡lox¡)au¡nol¡n-4-¡l]ox¡}fen¡l)c¡clopropan-1.1-d¡carboxam¡da como la sal de TFA (54 mg. 100%). 1HRMN (400MHz. DMSO-d6): 810.28 (s. 1H). 10.19 (s. 1H). 8.77 (m. 1H). 8.21 (m. 3H). 7.84 (m.
2H). 7.76 (m. 1H). 7.71 (m. 1H). 7.58 (m. 2H). 7.38 (m. 3H). 7.19 (m. 1H). 6.76 (m. 1H). 4.03 (s. 6H). 3.39 (m. 2H).
1.53 (m. 4H). Nota: todos los p¡cos son muy ampl¡os y no están separados. LC/MS Calculado para [M+H]+ 513.2. hallado 513.4. HPLC anal. (25 m¡n grad¡ente): 88% puro. 12.39 m¡n.
[0542] La tabla 3 cont¡ene los datos de 1H-RMN para los compuestos selecc¡onados de la presente memor¡a.
T l
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__________________________________________
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Ensayos
[0543] Se realizaron los ensayos de quinasa mediante la medición de la incorporación de ATP y-33P en proteína básica de mielina (MBP) inmovilizada. Se cubrieron placas de 384 pocillos de alta unión blancas (Greiner) con MBP (Sigma #M-1891) mediante incubación de 60 ul/pocillo de MBP 20 pg/ml en solución salina tamponada T ris (TBS; 50 mM Tris pH 8,0, NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM) durante 24 horas a 4°C. Se lavaron las placas 3 veces con 100 pl de TBS. Se llevaron a cabo reacciones de quinasa en un volumen total de 34 pl en tampón de quinasa (Hepes 5 mM pH 7,6, NaCl 15 mM, gamma globulina bovina al 0,01% (Sigma #I-5506), MgCb 10 mM, Dt T 1 mM, Triton X-100 al 0,02%). Se realizaron diluciones de los compuestos en DMSO y se añadieron a los pocillos del ensayo hasta una concentración final de DMSO del 1%. Se midió cada punto de los datos por duplicado, y se realizaron por lo menos dos ensayos duplicados por cada determinación de compuesto individual. Se añadió la enzima hasta concentraciones finales de, por ejemplo, 10 nM ó 20 nM. Se añadió habitualmente una mezcla de ATP sin marcar y ATP y-33P para empezar la reacción (2X106 cpm de ATP y-33P por pocillo (3000 Ci/mmol) y 10 pM ó 30 pM de ATP sin marcar. Se llevaron a cabo reacciones durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Se lavaron las placas 7 veces con TBS, seguido por la adición de fluido de centelleo 50 pl/pocillo (Wallac). Se leyeron las placas utilizando un contador Wallac Triux. Este sólo es un formato de tales ensayos, son posibles otros diversos formatos, tal y como conoce un experto en la técnica.
[0544] El procedimiento del ensayo anterior puede utilizarse para determinar la IC50 para inhibición y/o la constante de inhibición, Ki. La IC50 se define como la concentración de compuesto requerida para reducir la actividad enzimática al 50% bajo las condiciones del ensayo. Composiciones de ejemplo tienen IC50 de, por ejemplo, menos de 100 pM aproximadamente, menos de 10 pM aproximadamente, menos de 1 pM aproximadamente, y adicionalmente por ejemplo teniendo IC50 de menos de 100 nm aproximadamente, y más adicionalmente, por ejemplo, menos de 10 nM aproximadamente. Puede determinarse la Ki para un compuesto a partir de la IC50 basándose en tres supuestos. Primero, sólo una molécula de compuesto se une a la enzima y no hay cooperatividad. Segundo, se conocen las concentraciones de la enzima activa y del compuesto evaluado (es decir, no existen cantidades significativas de impurezas o formas inactivas en las preparaciones). Tercero, la velocidad enzimática del complejo enzima-inhibidor es cero. Los datos de la velocidad (es decir, la concentración de compuesto) se adaptan a la ecuación:
Figure imgf000205_0001
en la que V es la velocidad observada, Vmax es la velocidad de la enzima libre, I0 es la concentración del inhibidor, E0 es la concentración de la enzima, y Kd es la constante de disociación del complejo enzima-inhibidor.
Ensayos de especificidad de quinasa:
[0545] Se investigan la actividad de quinasa y la inhibición de compuesto utilizando uno o más de los tres formatos de ensayo descritos más adelante. Se seleccionan las concentraciones de ATP para cada ensayo para que sean cercanas a la constante de Michaelis-Menten (Km) para cada quinasa individual. Se realizan experimentos de dosisrespuesta a 10 concentraciones diferentes de inhibidor en un formato de placas de 384 pocillos. Se adaptan los datos a la siguiente ecuación de cuatro parámetros:
Y = M in (Max - M in) / (1 (X/ICso^H)
en la que Y es la señal observada, X es la concentración de inhibidor, Min es la señal de fondo en ausencia de enzima (0% de actividad enzimática), Max es la señal en ausencia de inhibidor (100% de actividad enzimática), IC50 es la concentración de inhibidor en el 50% de la inhibición de la enzima y H representa la pendiente de Hill empírica para medir la cooperatividad. Habitualmente H está próxima a la unidad.
Ensayo de c-Met
[0546] Se valoró la actividad bioquímica de c-Met utilizando un formato de ensayo de Quinasa Quimioluminiscente Acoplada a Luciferasa (LCCA) tal y como se ha descrito anteriormente. De nuevo, se midió la actividad de quinasa como el porcentaje de ATP restante después de la reacción de la quinasa. Se detectó el ATP restante mediante quimioluminiscencia de acoplada a luciferasa-luciferina. Específicamente, la reacción se inició mezclando compuestos de la prueba, a Tp 1 pM, poli-EY 1 pM y c-Met 10 nM (dominio de quinasa P948-S1343 de c-Met humano expresado en baculovirus) en un tampón de ensayo de 20 uL (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, MgCl210 mM, Triton X-100 al 0,02%, DTT 100 mM, MnCh 2 mM). Se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas después de lo cual se añaden 20uL de una mezcla de luciferasa-luciferina y se lee la señal quimioluminiscente utilizando un lector Wallac Victor. La mezcla de luciferasa-luciferina consiste en REPES 50 mM, pH 7,8, ácido oxálico 8,5 ug/ml (pH 7,8), DTT 5 (ó 50) mM, Triton X-100 al 0,4%, coenzima A 0,25 mg/ml, AMP 63 uM, luciferina 28 ug/mL y 40.000 unidades de luz/mL de luciferasa.
Ensayo de KDR
[0547] Se valoró la actividad bioquímica de KDR utilizando un formato de ensayo de Quinasa Quimioluminiscente Acoplada a Luciferasa (LCCA). Se midió la actividad de quinasa como el porcentaje de ATP restante después de la reacción de la quinasa. Se detectó el ATP restante mediante quimioluminiscencia acoplada a luciferasa-luciferina. Específicamente, la reacción se inició mezclando compuestos de prueba, ATP 3 pM, poli-EY 1,6 pM y KDR 5 nM (dominio de quinasa D807-V1356 de KDR humana expresada en baculovirus) en un tampón de ensayo de 20 uL (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, Triton X-100 al 0,01%, DTT 1 mM, MnCl23 mM). Se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas después de lo cual se añaden 20 uL de mezcla luciferasa-luciferina y se lee la señal quimioluminiscente utilizando un lector Wallac Victor2 La mezcla de luciferasa-luciferina consiste en HEPES 50 mM, pH 7,8, ácido oxálico 8,5 ug/ml (pH 7,8), DTT 5 (ó 50) mM, Triton X-100 al 0,4%, coenzima A 0,25 mg/ml, AMP 63 uM, luciferina 28 ug/mL y 40.000 unidades de luz/mL de luciferasa.
Ensayo de flt-4
[0548] Se valoró la actividad bioquímica para flt-4 utilizando un protocolo de Tirosina Quinasa de Alphascreen. La tecnología AlphaScreenTM (Perkin Elmer) es un ensayo de proximidad que emplea micropartículas. El oxígeno singlete derivado de una perla donante después de la excitación por láser da lugar a quimioluminiscencia cuando está en proximidad (100 A) de una perla aceptora debido a las interacciones biomoleculares. Para el ensayo de Fit-4, se utilizaron perlas donantes recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras recubiertas con anticuerpo PY100 antifosfotirosina (Perkin Elmer). Se utilizó poli(Glu, Tyr) 4:1 biotinilado (Perkin Elmer) como sustrato. Se midió la fosforilación de sustrato mediante la adición de perlas donantes/aceptoras por quimioluminiscencia después de la formación de complejo de perlas donantes-aceptoras. Se combinaron los compuestos de prueba, ATP 5 pM, poli(Glu, Tyr) biotinilado 3 nM y Fit-4 (dominio de quinasa D725-R1298 de Fit-4 humana expresada en baculovirus) 1 nM, en un volumen de 20 pL en una placa de microtitulación de unión al medio, blanca de 384 pocilios (Greiner). Se incubaron las mezclas de la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones mediante la adición de 10 uL de la suspensión de perlas de AlphaScreen 15-30 mg/ml que contenía Hepes 75 mM, pH 7,4, NaCl 300 mM, EDTA 120 mM, BSA al 0,3% y Tween-20 al 0,03%. Después de 2-16 horas de incubación a temperatura ambiente se leyeron las placas utilizando un lector AlphaQuest (Perkin Elmer). Los valores de IC50 se correlacionan bien con aquellos determinados por los ensayos radiométricos.
Ensayo de flt-3
[0549] Se valoró la actividad bioquímica para flt-3 utilizando un formato de ensayo de Quinasa Luminiscente Acoplada a Luciferasa (LCCA). La actividad de quinasa se midió como el porcentaje de ATP restante después de la reacción de la quinasa. El ATP restante se detectó mediante la quimioluminiscencia acoplada a luciferasa-luciferina. Específicamente, la reacción se inició mezclando los compuestos de prueba, ATP 5 pM, poli-EY 3 pM y Fit-35 nM (dominio de quinasa R571-S993 de Fit-3 humana expresado en baculovirus) en un tampón de ensayo de 20 uL (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, Triton X-100 al 0,01%, DTT 1 mM, MnCl2 2 mM). La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se añaden 20 uL de una mezcla de luciferasa-luciferina y la señal luminiscente se lee utilizando un lector Wallac Victor2. La mezcla de luciferasa-luciferina consiste en HEPES 50 mM, pH 7,8, ácido oxálico 8,5 ug/mL (pH 7,8), DTT 5 (ó 50) mM, Triton X-100 al 0,4%, coenzima A 0,25 mg/mL, AMP 63 uM, luciferina 28 ug/mL y 40.000 unidades de luz/mL de luciferasa.
Ensayo de c-Kit
[0550] Se valoró la actividad bioquímica de c-Kit utilizando la tecnología AlphaScreen TM (Perkin Elmer) descrita anteriormente. Se combinaron los compuestos de prueba, ATP, poli(Glu, Tyr) biotinilado y la quinasa c-Kit en un volumen de 20 pL en una placa de microtitulación de unión al medio blanca de 384 pocillos (Greiner). Las mezclas de reacción se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 uL de una suspensión de perlas AlphaScreen 15-30 mg/mL que contenía Hepes 75 mM, pH 7,4, NaCl 300 mM, EDTA 120 mM, BSA al 0,3% y Tween-20 al 0,03%. Después de 16 horas de incubación a temperatura ambiente se leyeron las placas utilizando un lector AlphaQuest (Perkin Elmer).
Relaciones de las actividades de las estructuras
[0551] La tabla 4 muestra los datos de las relaciones de las actividades de las estructuras para los compuestos seleccionados de la presente memoria. La inhibición se indica como IC50 con la siguiente clave: A = IC50 inferior a 50 nM, B = IC50 superior a 50 nM, pero inferior a 500 nM, C = IC50 superior a 500 nM, pero inferior a 5000 nM, y D = IC50 superior a 5.000 nM. Dependiendo de la funcionalidad sobre la quinazolina o la quinolina, los compuestos de ejemplo de la presente memoria muestran la selectividad por cualquiera entre c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, y flt-4. Las abreviaturas para las enzimas indicadas en las Tablas 2-3 se definen de la siguiente manera: c-Met se refiere a al receptor quinasa del factor de crecimiento de hepatocitos; KDR se refiere a la receptor tirosina quinasa del dominio de inserción de quinasa; flt-4, tirosina quinasa 4 de tipo fms, representativa de la familia FLK de las tirosina quinasas receptoras; c-Kit, también denominada receptor del factor de células madre o receptor del factor steel, y flt-3, tirosina quinasa 3 de tipo fms. Las celdas vacías en las tablas indican únicamente falta de datos.
Tabla 4
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Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula XXIb,
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o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que
J es =C(H)-;
R2 se selecciona entre alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6 y halógeno;
cada R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, NH2, -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o
dos de R20, junto con el átomo u átomos a los que están unidos, se combinan para formar un heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, dicho heteroalicíclico de tres a siete miembros opcionalmente sustituido está en espiro o está fusionado al sistema anular al que está unido;
cada R3 se selecciona independientemente entre -H, -Si(R5)(R5)R5, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o dos R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heteroalicíclico de cuatro a siete miembros, conteniendo opcionalmente dicho heteroalicíclico de cuatro a siete miembros un heteroátomo adicional; cuando uno de dichos heteroátomos adicionales es un nitrógeno, entonces dicho nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -H, trihalometilo, -SO2R5, -SO2NR5R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, y alquilo inferior opcionalmente sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
r5° es 0 según la fórmula XXIV;
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en la que X1, X2, y opcionalmente X3, representan los átomos de un sistema anular saturado con puente, comprendiendo dicho sistema anular saturado con puente hasta cuatro heteroátomos anulares representados por cualquiera de X1, X2, y X3; en la que,
cada X1 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
cada X2 es independientemente un metino de cabeza de puente opcionalmente sustituido o un nitrógeno de cabeza de puente;
cada X3 se selecciona independientemente entre -C(R6)R7-, -O-, -S(O)0-2-, y -NR8-;
Y es:
un enlazador alquilideno C1-6 opcionalmente sustituido, entre O y 1) cualquier átomo anular del sistema anular saturado con puente, excepto X2 cuando X2 es un nitrógeno de cabeza de puente, o 2) cualquier heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7; siempre que existan por lo menos dos átomos de carbono entre O y cualquier heteroátomo anular del sistema anular saturado con puente o cualquier heteroátomo representado por cualquiera de R6 o R7;
o Y está ausente, cuando Y está ausente, dicho sistema anular saturado con puente, está unido directamente a O a través de un carbono anular de dicho sistema anular saturado con puente,
m y p son cada uno independientemente de uno a cuatro;
n es de cero a dos, cuando n es cero, entonces existe un enlace simple entre los dos X2 cabezas de puente; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NH2 , -NO2 , -OR3, -NR3R3, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -NCO2R3, -C(O)R3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y un enlace a Y u O; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos son oxo; o
R6 y R7, cuando se consideran juntos con un carbono común al que están unidos, forman un espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente dicho espirociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido por lo menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre N, O, S, y P; y
R8 se selecciona entre -R3, Y, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -SO2R3 y -C(O)R3;
con la condición de que el compuesto de fórmula XXlb o la sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo no es el compuesto:
Figure imgf000226_0001
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R2, si está presente, es halógeno.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que R2, si está presente, es flúor.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R2, si está presente, es hasta dos átomos de flúor en orto con respecto al oxígeno del fenileno al que está unido R2.
5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R20 se selecciona independientemente de -H, halógeno, trihalometilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
6. Compuesto seleccionado de las entradas 1-4, 6-11 y 13-107 de la tabla 2, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:
Tabla 2
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