CN108503650B

CN108503650B - 二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用

Info

Publication number: CN108503650B
Application number: CN201710161873.4A
Authority: CN
Inventors: 张强; 杨磊夫; 郑南桥; 于善楠; 周利凯; 杨海龙; 王中祥; 冯守业; 张宏波; 刘彦生; 胡晨明
Original assignee: Beijing Scitech MQ Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Beijing Scitech MQ Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-02-27
Filing date: 2017-03-17
Publication date: 2021-02-12
Anticipated expiration: 2037-03-17
Also published as: CN108503650A; DK3750893T3; CN110156803A; SG11202007554TA; CN111788207B; AU2019218187B2; ES2945573T3; CN111788207A; AU2019218187A1

Abstract

本发明涉及具有式(I)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其可药用盐或其水合物。本发明还提供了一种式(I)所述化合物及其可药用盐的制备方法及其作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR‑2和c‑Met)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。

Description

二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用

技术领域

本发明涉及二噁烷并喹唑啉类化合物及其可药用盐以及含有它们作为活性成分的药物组合物。本发明还提供了所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR-2和c-Met)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。

背景技术

分子靶向治疗是指在分子生物学的基础上，利用病变组织或细胞所具有的特异性结构作为靶点，通过设计相应的治疗药物，使之能与靶分子特异性结合达到直接治疗或导向治疗的一类疗法，常常被用来治疗癌症。此类疗法是从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。与传统细胞毒药物不同，分子靶向治疗药物可特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点上(这些位点在正常细胞中通常不表达或很少表达)，高度选择性地杀死肿瘤细胞，安全性高、耐受性好、毒副反应小，因而具有非常大的优势和应用前景。

作为一种“有的放矢”的治疗手段，分子靶向治疗的首要工作是对相关靶点的检测和确定。目前常见的靶点有癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、组蛋白去乙酰化酶等。对靶点的检测方法主要包括免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)检测目标蛋白表达，荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)或显色原位杂交(chromogenic in situhybridization，CISH)等检测基因拷贝数及基于聚合酶链反应(PCR)的基因突变的检测。在众多的检测技术中，免疫组织化学是最常用、最简便和最廉价的方法，已得到了广范应用。

受体酪氨酸激酶(RTKs)横跨细胞膜，影响生物化学信号的跨血浆细胞膜传输，其由通过血浆膜片段与细胞内酪氨酸激酶区域连接的细胞外配体结合区域组成。配体与受体的结合会导致刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化，进而引发导致各种细胞反应的信号关联。目前，已经发现的RTKs有50多种，常见的几种类型包括表皮生长因子受体、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子等。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。研究发现，许多肿瘤细胞中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，如上皮细胞肿瘤中常见表皮生长因子家族受体的过度表达，胶质瘤中常见血小板生长因子的过度表达等。酪氨酸受体的过度表达激活了下游信号转导途径，最终导致细胞的异常转化和增殖，促进肿瘤的发生、发展。

血管生成是各脏器在形态上、功能上发育时所不可缺少的生物学现象，新生血管的构建需要经过内皮细胞的游走、增殖、管腔形成等多个过程。正常的血管生成在胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能等多种过程中起着重要作用。但是，不良的或者病理性的血管生成则可能导致多种疾病状况，例如，糖尿病视网膜病变、银屑癣、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化等等。而肿瘤血管的生成和它们的通透性主要通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体(VEGFR-1、VEGFR-2)发挥作用。根据Jakeman、Kolch、Connolly等的研究显示：VEGF是正常和病理性血管生成和血管渗透性的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology 133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Researchand Treatment，36：139-155；Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)。血管内皮细胞生长因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型。因此，由VEGF与抗体的螯合作用产生的VEGF的拮抗作用可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。血管内皮生长因子受体(vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程,最终促使新生血管形成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平衡。肿瘤新生血管的生成是肿瘤生长和转移的基础，而在众多对新生血管的形成具有调控作用的因子中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)无疑是作用最强的正性调控因子之一，它与相应血管内皮生长因子受体(VEGF receptor，VEGFR)结合后，通过特定的信号传导途径刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新生血管的形成。

肿瘤初期生长时并不伴有新血管的生成，但其体积长到1-2mm³后，需要依赖新生血管来维持生存转移和营养物质。血管生成对于肿瘤的生长和成功转移必不可少，它是一个复杂的、连续的、每一步骤都相对独立的多相过程。肿瘤血管结构畸形，组织淋巴回流受阻，传统药物很难到达肿瘤细胞，且肿瘤细胞易突变产生耐药性；而肿瘤血管内皮细胞因具有遗传上的统一性和稳定性，并能和血液中药物直接接触，较少可能的对药物产生耐药性，被认为是理想的治疗靶点。

由于VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞内，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。而VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2来实现的。如果阻断VEGFR-2的活性，可以在不影响正常细胞的条件下通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。因此,寻找对VEGFR-2具有高活性、高选择性的小分子抑制剂成为非常有前景的肿瘤治疗策略。

肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，c-Met)为酪氨酸激酶受体的一种，其异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。肝细胞生长因子(HGF)为c-Met的特异性受体，c-Met与HGF结合后通过c-Met/HGF信号通路发挥生物学作用。HGF/c-Met信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成、血管发生等一系列生物效应,这对组织修复和胚胎发育起重要作用。然而，HGF c-Met信号通路的失调会导致细胞的侵袭性生长以及肿瘤的演进和转移。c-Met也可通过不依赖HGF的途径异常活化后参与肿瘤的发生发展。研究发现，c-Met介导的活化通路在多种肿瘤包括肺癌中起着重要作用。c-Met在多种实体肿瘤包括肺癌中存在普遍表达。研究表明，约72％的肺癌组织表达有c-Met，其中有40％存在过表达,且其活化形式p-Met在肺癌中表达最高。c-Met通路在由长期吸烟暴露导致的肺损伤的修复中起着重要的作用，有研究表明，c-Met持续活化的细胞如果长期处于吸烟环境下可能更易于发生恶性转化。

正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用，而异常的HGF/c-Met信号转导与肿瘤发生，尤其是侵袭和转移密切相关。在正常细胞中，原癌基因c-Met mRNA呈低水平表达或不表达，虽然在组织器官切除或损伤后，c-Met的表达会暂时性的增加，但表达水平很快回复正常状态，表明正常细胞有能力通过减少c-Met的表达来控制其对HGF的反应。肿瘤细胞可以通过释放IL-1、FGF-2、和PDGF等细胞因子，刺激邻近的成纤维细胞分泌HGF，而有些肿瘤细胞可通过自分泌途径同时过表达c-Met和HGF。c-Met的过表达可见于人肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等，尤其是在发生转移的肿瘤中，它的作用可能包括影响肿瘤细胞间的黏附、促进细胞外机制降解、诱导血管发生以及促进细胞增殖等。

c-Met的活化可表现为受体过表达、基因突变、扩增、异位、重排等。这些变化可导致下游信号通路失调。c-Met下游信号通路可通过与配体HGF结合活化；与HGF结合后，c-Met活化为磷酸化的p-Met，能激活多种下游通路，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)、胞外信号激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3-羟基激酶、视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)通路等，介导肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生、上皮间质转化等过程。c-Met亦可通过不依赖HGF的途径活化，主要包括c-Met基因的突变、过表达、易位、重排、扩增及抑制调节因子的缺失等。目前在肺癌中，c-Met活化的机制研究较多的是c-Met的过表达、基因的扩增和突变。c-Met在细胞的增殖、代谢以及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色，已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。以c-Met为靶点的靶向治疗已在肺癌的治疗中显现出其重要意义。

在使用抗肿瘤药物的治疗过程中，多个信号通路的相互作用会影响抗肿瘤药物的作用效果，如HFG/c-Met信号通路与其他通路的相互作用影响了抗肿瘤药物的作用效果，产生药物耐药性，因此，多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段，而crizotinib和cabozantinib的成功上市说明了多激酶靶点抑制剂的开发具有良好的潜力和应用价值。

与单一靶点的小分子抑制剂相比，作用于多靶标的抑制剂有许多优点。若是两个或多个作用于单一不同靶标的小分子抑制剂组合用药，需要考虑和解决许多问题。比如要确定药物配伍的合理性，要实现药效与药代在一个剂型中的协调，要考虑到在治疗过程中可能发生的药物-药物相互作用使药物失效的问题等等。而作用于多靶标的单一药物，它的研发过程与常规的新药相同，而且用药十分方便，无组合用药的剂量和比例问题，没有组合药物可能出现的药物-药物相互作用。

Cabozantinib是一种蛋白激酶的小分子抑制剂。其对c-Met、VEGFR-2、Ret、Kit、AXL等多种激酶有抑制作用。Cabozantinib在体内肿瘤模型中抑制c-Met和VEGFR-2的磷酸化，在临床前模型中显示出有效的抗肿瘤转移和抗血管生成活性。同单独作用于VEGFR靶标的抑制剂相比，在用cabozantinib治疗的肺部肿瘤转移模型中并未发现增加肿瘤负担，说明cabozantinib是c-Met和VEGFR信号通路失调肿瘤患者中肿瘤血管生成和转移的有效抑制剂。在2012年11月29日，FDA批准cabozantinib上市。

类似于cabozantinib的作用于多靶标的抑制剂有许多优点，对于此种类型抑制剂的研究也十分火热。目前上市的药物很少，获得的渠道有限，并且已上市的药物在使用中会出现耐药性和副作用等问题。因此，相比已经上市的单靶点抑制剂而言，这种多靶标的小分子抑制剂会有更好的治疗效果和应用前景。

发明内容

本发明所涉及的化合物及其药学上可接受的盐可用作治疗或预防由酪氨酸激酶(例如VEGFR-2和/或c-Met)引起的疾病，包括酪氨酸激酶受体的某些变种。这种化合物和其药用盐可以用于许多不同癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含所述化合物及其药用盐，以及其有效的多晶型形式的药物组合物，所述化合物的中间体，以及所述化合物及其药用盐在治疗由酪氨酸激酶(诸如VEGFR和/或c-Met)介导的疾病中的应用。本发明提供的化合物为喹唑啉并杂环取代二酰胺类化合物或其药用盐或其水合物。

本发明提供了二噁烷并喹唑啉类化合物，所述化合物具有如下式(一)所示的结构：

其中，G为O或者N；

Z为C或者N；

L为直链或者支链烷烃或者环烷烃的连接基团，选自以下基团:

其中X为H、C1-C3的烷基，Y为H、C1-C3的烷基；n＝0-3，且当n＝0时，L为环丙烷的连接基团；

R¹为H、脂肪烷基、取代脂肪烷基；R²为H、卤素；R³为H、卤素；R⁴为H、卤素；R⁵为脂肪烷基、取代或非取代芳基、芳烷基。

作为上述技术方案一种更好的选择，所述R¹为脂肪烷基或取代脂肪烷基，其特征在于：C₁-C₈的直链或支链烷基、C₁-C₈的环烷基或环烷基取代的烷基、取代的烷基中取代基为C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₆的烷硫基、单或双C₁-C₆的烷基取代的氨基、含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的脂环基、含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的脂环基取代的C₁-C₆烷基。

作为上述技术方案一种更好的选择，所述的烷氧基表示四氢呋喃烷氧基、四氢吡喃烷氧基、二氧六环烷氧基、吗啉烷氧基、C1-C6的直链或支链烷氧基；烷硫基表示甲硫基、亚砜基、砜基；烷基取代的氨基表示二甲胺基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、四氢吡喏基、吗啉基、硫代吗啉二氧化物基；

所述R¹优选于甲基、异丙基、甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、(四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢吡喏-1-乙基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、甲基哌嗪-4-丙基、四氢吡喏丙基、(1,1-二氧化硫代吗啉基)-4-丙基、甲氧基丙基、甲硫基丙基、二甲氨基丙基、甲氧基己基、二甲胺基己基。

作为上述技术方案一种更好的选择，所述R²、R³和R⁴中的卤素为Cl或F。

作为上述技术方案一种更好的选择，所述取代基R⁵中的烷基为C1-C6的直链或支链烷基，C3-C8的环烷基或环烷基取代的烷基；取代或非取代的C5-C12的芳基或者杂芳基，其中取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3取代的氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基、甲砜基；

杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，含有1-2个选自N、O、S中的原子；

所述R⁵优选于4-氟苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、苄基、苯乙基、4-氟苄基、萘-1-基、3-甲基-异恶唑-5-基、4-苯氧基苯基、4-(甲砜基)苯基、环己基、异戊基、吡啶-2-基和4-甲氧基苄基。

作为上述技术方案一种更好的选择，所述的二噁烷并喹唑啉类化合物以药用盐或相应盐的水合物的形式提供，所述药用盐包括但不限于：苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐。

本发明还提供了制备相应化合物的方法，其通过下述的方法制备：

1)制备中间体(2)的方法。

中间体(2)的具体合成方法可以参见专利文献CN104530063。

2)通过几种不同途径合成本发明化合物的方法：

上述反应中的反应条件为：1)二氯亚砜，三乙胺，四氢呋喃；2)EDCI，DMA，室温到80℃之间；3)钯碳，氢气；4)DMF，碳酸钾，80℃。

或通过：

上述反应的反应条件为：1)EDCI，DMA，室温到80℃之间；2)DMF，碳酸钾，80℃。

本发明还提供了所述化合物用作KDR、Met的抑制剂的应用。

本发明还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括如前所述的式(I)的喹唑啉并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或其水合物，或所述药用组合物为其前药与药学上可接受的载体或赋形剂组成。

本发明还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含如前所述的式(I)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或前药作为活性成分，一个或多个其它的治疗剂，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还提供了如前所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药在治疗与酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用，所述疾病包括但不限于：眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、肿瘤等。

作为上述技术方案一种更好的选择，所述肿瘤包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种等。

附图说明

图1、蛋白印迹方法证实抑制肝癌细胞c-Met的表达图。

具体实施方式

中间体合成：

步骤1:1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸的制备

将环丙烷-1,1-二羧酸520mg，4-氟苯胺440mg，三乙胺0.55ml，四氢呋喃10ml加入反应釜中，冰浴下滴加氯化亚砜0.30ml。滴毕室温反应1h。减压回收溶剂，残留物溶于氯化亚砜10ml，加热回流30min。反应完毕，减压浓缩，残留物用5ml冷二氯甲烷洗涤。得到白色固体550mg,产率62％，MS：224[M+H]⁺。

步骤2：N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备

将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸250mg，4-羟基苯酚150mg，EDCI1000mg，二氯甲烷2ml加入反应釜中，室温反应2h。反应完毕，过滤，滤液浓缩后由柱层析(硅胶200-300目，石油醚与乙酸乙酯体积比2:1)纯化，得到黄白色固体270mg,产率77％。MS：315[M+H]⁺。

步骤3：N-(3-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备

将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸250mg，4-氨基-2-氟苯酚175mg，EDCI 1000mg，二氯甲烷2ml加入反应釜中，室温反应2h。反应完毕，过滤，滤液浓缩后由柱层析(硅胶200-300目，石油醚与乙酸乙酯体积比2:1)纯化，得到黄白色固体295mg,产率80％。MS：333[M+H]⁺。

步骤4：N-(2-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备

将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸250mg，4-氨基-3-氟苯酚175mg，EDCI 1000mg，二氯甲烷2ml加入反应釜中，室温反应2h。反应完毕，过滤，滤液浓缩后由柱层析(硅胶200-300目，石油醚与乙酸乙酯体积比2:1)纯化，得到黄白色固体252mg,产率75％。

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ10.21(1H,s),9.98(1H,s),9.83(1H,s),7.62(2H,dd,J＝9.1,5.0Hz),7.46(1H,t,J＝8.9Hz),7.15(2H,t,J＝8.7Hz),6.70-6.47(2H,m),1.54(4H,d,J＝4.8Hz)；MS：333[M+H]⁺。

步骤5：N-(2-氯-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基-3-氯苯酚反应得到白色固体，收率66％。MS:349[M+H]⁺

步骤6：N-(3-氯-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基-2-氯苯酚反应得到白色固体，收率82％。

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ10.13(1H,s),9.98(1H,s),9.91(1H,s),7.78-7.54(3H,m),7.30(1H,dd,J＝9.0,2.8Hz),7.14(2H,t,J＝8.7Hz),6.90(1H,dd,J＝8.7,3.0Hz),1.44(4H,s)；MS:349[M+H]⁺。

步骤7：N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)二甲基丙二甲酰胺的制备

与步骤2相同操作，由3-((4-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基-3-丙酮酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率75％。MS:317[M+H]⁺

步骤8：N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((2-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基-2-氟苯酚反应得到白色固体，收率52％。MS:333[M+H]⁺

步骤9：N-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基-2-氟苯酚反应得到白色固体，收率52％。MS:349[M+H]⁺

步骤10：N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙基-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((2-氟-4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率65％。MS:383[M+H]⁺

步骤11：N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丁烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丁烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率75％。MS:329[M+H]⁺

步骤12：N-苄基-N-(3-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-(苄基氨基甲酰基)环丁烷-1-羧酸和4-胺基-2氟-苯酚反应得到白色固体，收率77％。MS:329[M+H]⁺

步骤13：N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-苯乙基环丙基-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-(苯乙基氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基-2氟-苯酚反应得到白色固体，收率64％。MS:343[M+H]⁺

步骤14：N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(4-氟苄基)环丙基-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-(4-氟苯乙胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基-2-氟苯酚反应得到白色固体，收率72％。MS:347[M+H]⁺

步骤15：N-(4-羟基苯基)-N-(萘胺-1-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-(萘胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率68％。MS:347[M+H]⁺

步骤16：N-(4-羟基苯基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((3-甲基异恶唑-5-基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率61％。MS:302[M+H]⁺

步骤17：N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率60％。MS:298[M+H]⁺

步骤18：N-(4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-苯氧基苯基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到浅黄色固体，收率52％。MS:389[M+H]⁺

步骤19：N-(4-羟基苯基)-N-(4-(甲砜基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-甲砜基苯基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率67％。MS:375[M+H]⁺

步骤20：N-环己基-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1，1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-(环己基氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率55％。MS:303[M+H]⁺

步骤21：N-(4-羟基苯基)-N-异戊基环丙烷-1，1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-(异戊基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-胺基苯酚反应得到白色固体，收率55％。MS:291[M+H]⁺

步骤22：N-(4-氟苯基)-N-(6-羟基吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氟苯基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和5-氨基-2-羟基吡啶反应得到白色固体产物，收率76％。MS:316[M+H]⁺

步骤23：N-(4-氨基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氟苯基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-硝基苯胺反应得到的浅黄色固体，然后由氢气钯碳还原得浅紫色目标产物，收率72％。MS:314[M+H]⁺

步骤24：N-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((4-氟苯基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-硝基-3-氟苯胺反应得到浅黄色固体，由氢气钯碳还原得到浅紫色目标产物，收率77％。MS:332[M+H]⁺

步骤25：N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙基-1,1-二酰胺的制备

与步骤2相同操作，由1-((2-氟-5-三氟甲基苯基)胺基甲酰基)环丙烷-1-羧酸和4-氨基苯酚反应得到白色固体，收率72％。MS:383[M+H]⁺

步骤26：N¹-(4-氨基苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

同步骤2操作，由3-((4-氟苯基)氨基)-3-丙酮酸和4-硝基苯胺反应得到白色固体，由氢气钯碳还原得到目标产物，收率71％。MS:288[M+H]⁺

步骤27：N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷-1，1-二酰胺的制备

同步骤2操作，由1-((4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)环丁烷-1-羧酸和4-胺基-2氟-苯酚反应得到白色固体，收率77％。MS:341[M+H]⁺

步骤28：10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

详细合成步骤参见专利文献CN104530063。化合物A1与碘甲烷在碳酸钾的N’N-二甲基甲酰溶液中加热到80摄氏度反应2小时，加入到水中，过滤干燥得白色固体A2；将A2溶于乙酸中，在0摄氏度条件下向其中滴加发烟硝酸与乙酸的混酸，滴加完毕后再在0摄氏度反应一小时，将反应液倒入碎冰中搅拌，过滤干燥得浅黄色固体A3；A3溶于甲醇后在氢气钯碳条件下反应1小时，过滤，滤液浓缩得到浅紫色油状物A4；化合物A4和醋酸甲脒在乙醇中回流加热反应10小时，冷却过夜，反应液过滤干燥，得浅灰色固体A5；化合物A5在三氯氧磷中回流加热10小时，反应完毕，浓缩，分别向其中加入二氯甲烷，碎冰，碳酸钾，将PH值调至9，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到黄色固体的目标产物，收率55％。MS:253[M+H]⁺

步骤29：10-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，收率45％。MS:323[M+H]⁺

步骤30：10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，收率60％。MS:297[M+H]⁺

步骤31：10-氯-5-(2-吗啉乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:352[M+H]⁺

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:3.16(1H,d,J＝5.0Hz),3.43(4H,s),3.71(4H,d,J＝5.1Hz),3.87(1H,s),4.29–4.55(6H,m),6.90(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.9Hz)。

步骤32：10-氯-5-((2-四氢吡喏-1-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:336[M+H]⁺

步骤33：3-((10-氯-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:324[M+H]⁺

步骤34：10-氯-5-(3-(四氢吡喏-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:350[M+H]⁺

步骤35：10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:366[M+H]⁺

步骤36：10-氯-5-(1-甲硫基丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:327[M+H]⁺

步骤37：10-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:379[M+H]⁺

步骤38：10-氯-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:364[M+H]⁺

步骤39：4-(3-((10-氯-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-5-基)氧基)丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:414[M+H]⁺

步骤40：10-氯-5-(6-甲氧基己氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:353[M+H]⁺

步骤41：10-氯-5-(6-(二甲胺基)己基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:366[M+H]⁺

步骤42：10-氯-5-异丙氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备

同步骤28)合成方法，得到黄色固体产物，MS:281[M+H]⁺

实施例1.N¹-(4-氟苯基)-N³-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺基)苯基)二酰胺的制备

将10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉(50mg,0.2mmol),N¹-(4-氨基苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(58mg,0.2mmol)和碳酸钾(41mg,0.3mmol)分别加入1mL的DMF中,80摄氏度条件下加热三小时，反应完毕，分别加入20mL水，50mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗涤，分液，干燥，浓缩得到浅黄色油状物，由硅胶(200-300目，流动相石油醚/乙酸乙酯＝8/1到3/1)柱层析得到白色固体化合物45mg，收率42％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:3.50(2H,br),3.97(3H,s),4.43(2H,br),4.61(2H,br),6.96(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.0Hz),7.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.65(2H,d,J＝8.0Hz),7.71(2H,d,J＝8.0Hz),8.67(1H,s),10.38(1H,s),10.45(2H,s)；MS:504[M+H]⁺。

实施例2.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(4-氨基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二酰胺得到黄色固体，收率53％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.44-1.48(4H,m),3.95(3H,s),4.42(2H,br),4.61(2H,br),6.93(1H,s),7.15(2H,t,J＝10Hz),7.62-7.66(6H,m),8.56(1H,s),10.06(1H,s),10.10(1H,s),10.17(1H,s)；MS:530[M+H]⁺。

实施例3.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

将N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(32mg，0.1mmol)溶解在1毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉(25mg,0.1mmol)和碳酸钾(20mg,0.15mmol)，80℃下反应3h。冷却后使用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，所得固体由柱层析(硅胶200-300目，石油醚与乙酸乙酯体积比1:1)纯化，得到黄白色固体33mg,产率62％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(s,4H),3.96(s,3H),4.38(2H,br),4.45(2H,br),7.05(s,1H),7.13-7.17(m,4H),7.62-7.69(m,4H),8.42(s,1H),10.08(s,1H),10.11(s,1H).MS：531[M+H]⁺。

实施例4.N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二酰胺的制备

与实施例3同样操作，由N-(3-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺和10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉获得紫色目标化合物，产率73％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(s,4H),3.96(s,3H),4.40(2H,br),4.47(2H,br),7.08(s,1H),7.13-7.18(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.62-7.66(m,2H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),8.44(s,1H),10.03(s,1H),10.31(s,1H).MS：549[M+H]⁺。

实施例5.N¹-(4-氟苯基)-N³-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-2,2-二甲基二酰胺的制备

同实施例11操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N¹-(4-氟苯基)-N³-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基丙二酰胺反应得到白色固体，产率48％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.56(6H,s),3.96(3H,s),4.39(2H,br),4.45(2H,br),7.05(1H,s),7.13-7.17(4H,m),7.67-7.73(4H,m),8.41(1H,s),9.55(1H,s),9.56(1H,s)；MS:533[M+H]⁺。

实施例6.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丁烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-甲氧基-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丁基-1,1-丙二酰胺反应得到白色固体，产率54％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.86-2.01(2H,m),2.67(4H,t,J＝8.0Hz),3.96(3H,s),4.38(2H,br),4.45(2H,br),7.04(1H,s),7.13-7.17(4H,m),7.68-7.74(4H,m),8.40(1H,s),9.68(2H,s)；MS:545[M+H]⁺。

实施例7.N¹-(4-氟苯基)-N³-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺基)苯基)二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N¹-(4-氨基苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺得到黄色固体，收率68％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:3.34(3H,s),3.52(2H,br),3.75(2H,br),4.29(2H,br),4.45(2H,br),4.61(2H,br),7.00(1H,s),7.17(2H,t,J＝10.0Hz),7.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.64-7.67(2H,m),7.72(2H,d,J＝8.0Hz),8.67(1H,s),10.41(1H,s),10.48(2H,s)；MS:548[M+H]⁺。

实施例8.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氨基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-氨基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二酰胺和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率66％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.49(4H,s),3.34(3H,s),3.76(2H,br),4.29(2H,br),4.45(2H,br),4.61(2H,br),6.98(1H,s),7.16(2H,t,J＝10.0Hz),7.58-7.71(6H,m),8.65(1H,s),10.05(1H,s),10.22(1H,s),10.41(1H,s)；MS:574[M+H]⁺。

实施例9.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)c环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到浅黄色固体，产率65％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.48(4H,s),3.36(3H,s),3.74(2H,br),4.30(2H,br),4.41(2H,br),4.45(2H,br),7.06(1H,s),7.13-7.18(4H,m),7.62-7.69(4H,m),8.41(1H,s),10.08(1H,s),10.12(1H,s)；MS:575[M+H]⁺。

实施例10.N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得白色固体，产率58％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),3.35(3H,s),3.74-3.76(2H,m),4.31(2H,br),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.09(1H,s),7.13-7.18(2H,m),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝8.0Hz),7.62-7.66(2H,m),7.80(1H,d,J＝12.0Hz),8.44(1H,s),10.03(1H,s),10.31(1H,s)；MS:593[M+H]⁺。

实施例11.N¹-(4-氟苯基)-N³-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-2,2-二甲基二酰胺的制备

同实施例21操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N¹-(4-氟苯基)-N³-(4-羟基苯基)-2,2-二甲基丙二酰胺反应得白色固体，产率65％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.56(6H,s),3.34(3H,s),3.75(2H,s),4.31(2H,s),4.40(2H,s),4.45(2H,s),7.06(1H,s),7.12-7.17(4H,m),7.66-7.73(4H,m),8.40(1H,s),9.53(1H,s),9.54(1H,s)；MS:577[M+H]⁺。

实施例12.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丁烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丁基-1,1-丙二酰胺反应得白色固体，产率51％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.83-1.87(1H,m),1.98-2.00(1H,m),2.66-2.70(4H,m),3.34(3H,s),3.75(2H,s),4.29(2H,s),4.40(2H,s),4.45(2H,s),7.05(1H,s),7.13-7.17(4H,m),7.69-7.75(4H,m),8.39(1H,s),9.75(2H,s)；MS:589[M+H]⁺。

实施例13.N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-苯基环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体产物，收率81％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),3.34(3H,s),3.75(2H,br),4.30(2H,br),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.07-7.09(2H,m),7.29-7.35(3H,m),7.45(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(2H,d,J＝8.0Hz),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),8.44(1H,s),10.02(1H,s),10.28(1H,s)；MS:575[M+H]⁺。

实施例14.N-(4-氯苯基)-4-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氯苯基)环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体，收率79％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),3.34(3H,s),3.75(2H,br),4.31(2H,br),4.42(2H,br),4.47(2H,br),7.09(1H,s),7.30-7.38(3H,m),7.44(1H,d,J＝8.8Hz),7.68(2H,d,J＝8.8Hz),7.79(1H,d,J＝8.0Hz),8.44(1H,s),10.15(1H,s),10.27(1H,s)；MS:609[M+H]⁺。

实施例15.N-(3-氯苯基)-4-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(3-氯苯基)环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体，收率75％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),3.34(3H,s),3.75(2H,br),4.31(2H,br),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.09(1H,s),7.13(1H,d,J＝8.0Hz),7.31-7.36(2H,m),7.44(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.87(1H,s),8.44(1H,s),10.21(1H,s),10.25(1H,s)；MS:609[M+H]⁺。

实施例16.N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体，收率71％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.40(4H,s),3.34(3H,s),3.74(2H,br),4.31(4H,br),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.08(1H,s),7.15(2H,t,J＝8.8Hz),7.30-7.35(3H,m),7.41(1H,d,J＝8.8Hz),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),8.43(1H,s),8.50(1H,t,J＝6.4Hz),10.77(1H,s)；MS:607[M+H]⁺。

实施例17.N-(2-氟苯基)-4-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(2-氟苯基)-N-(3-氟-4羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体，收率68％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.59(4H,d,J＝14.0Hz),3.34(3H,s),3.75(2H,br),4.31(2H,br),4.42(2H,br),4.46(2H,br),7.09(1H,s),7.17-7.20(2H,m),7.26-7.30(1H,m),7.36(1H,t,J＝8.8Hz),7.45(1H,d,J＝8.8Hz),7.76(1H,d,J＝12.8Hz),7.86(1H,s),8.44(1H,s),10.18(1H,s),10.43(1H,s)；MS:593[M+H]⁺。

实施例18.N-苄基-N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(3-氟-4羟基苯基)-N-苄基环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体，收率76％。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.41(4H,s),3.34(3H,s),3.75(2H,br),4.31(2H,br),4.34(2H,d,J＝6.4Hz),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.08(1H,s),7.22-7.35(6H,m),7.41(1H,d,J＝8.8Hz),7.81(1H,d,J＝8.8Hz),8.43(1H,s),8.50(1H,t,J＝6.4Hz),10.81(1H,s)；MS:589[M+H]⁺。

实施例19.N-(4-氟苯基)-N-(6-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉和N-(4-氟苯基)-N-(6-羟基吡啶-3-基)环丙烷-1,1-二酰胺反应得到白色固体，收率76％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.47(4H,s),3.36(3H,s),3.74(2H,s),4.30(2H,s),4.40(4H,s),7.08(1H,s),7.16(2H,t,J＝9.0Hz),7.27(1H,d,J＝9.0Hz),7.65(2H,t,J＝9.0Hz),8.17(1H,d,J＝9.0Hz),8.45(1H,s),8.57(1H,s),10.14(1H,s),10.33(1H,s)；MS:576[M+H]⁺。

实施例20.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-(3-(四氢吡喏-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺和10-氯-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率65％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),1.71-1.75(4H,m),1.95-2.03(2H,m),2.57(2H,br),2.67(2H,br),4.02(2H,d,J＝4.0Hz),4.22(2H,t,J＝4.0Hz),4.39-4.40(2H,m),4.44-4.46(2H,m),7.03(1H,s),7.13-7.17(4H,m),7.63-7.73(4H,m),8.41(1H,s),10.09(1H,s),10.12(1H,s)；MS:628[M+H]⁺。

实施例21.N-(3-氟-4-((5-(3-(四氢吡喏-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺和10-氯-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率61％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),1.71(4H,br),1.97-2.02(4H,m),2.57(2H,br),4.02(2H,d,J＝4.0Hz),4.23(2H,t,J＝4.0Hz),4.40-4.41(2H,m),4.46-4.47(2H,m),7.06(1H,s),7.13-7.17(2H,m),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),7.44(1H,d,J＝8.0Hz),7.63-7.81(3H,m),8.43(1H,s),10.03(1H,s),10.30(1H,s)；MS:646[M+H]⁺。

实施例22.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)胺基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4胺基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得白色固体产率61％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.46(4H,br),1.91-2.01(2H,m),2.38(4H,br),2.44(2H,t,J＝8.0Hz),3.57-3.60(4H,m),4.18(2H,t,J＝6.0Hz),4.40-4.42(2H,m),4.55-4.56(2H,m),6.88(1H,s),7.15(2H,t,J＝8.0Hz),7.38(1H,d,J＝12.0Hz),7.62-7.65(2H,m),7.77(1H,d,J＝8.0Hz),8.20(1H,t,J＝10Hz),8.36(1H,s),9.55(1H,s),10.02(1H,s),10.25(1H,s)；MS:661[M+H]⁺。

实施例23.N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率61％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,br),1.95-2.01(2H,m),2.39(4H,br),2.45(2H,t,J＝8.0Hz),3.58-3.60(4H,m),4.22(2H,t,J＝6.0Hz),4.42(4H,d,J＝20.0Hz),7.03(1H,s),7.13-7.17(4H,m),7.62-7.69(4H,m),8.41(1H,s),10.08(1H,s),10.11(1H,s)；MS:644[M+H]⁺。

实施例24.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率69％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,br),1.95-1.99(2H,m),2.38(4H,br),2.44(2H,t,J＝8.0Hz),3.58-3.60(4H,m),4.23(2H,t,J＝6.0Hz),4.43(4H,d,J＝20.0Hz),7.07(1H,s),7.16(2H,t,J＝10.0Hz),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝12.0Hz),7.62-7.66(2H,m),7.79(1H,d,J＝16.0Hz),8.43(1H,s),10.03(1H,s),10.13(1H,s)；MS:662[M+H]⁺。

实施例25.N-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(2-氯-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率66％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.64(4H,d,J＝9.3Hz),1.96-1.98(2H,m),2.38-2.45(6H,m),3.59(4H,br),4.22(2H,br),4.40(2H,br),4.44(2H,br),7.05(1H,s),7.16-7.26(3H,m),7.51(1H,s),7.60(2H,br),8.05(1H,d,J＝9.0Hz),8.45(1H,s),9.94(1H,s),10.86(1H,s)；MS:678[M+H]⁺。

实施例26.N-(3-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氯-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率69％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:,1.45-1.47(4H,m),1.97-1.98(2H,m),2.39-2.46(6H,m),3.59(4H,s),4.22-4.24(2H,m),4.41-4.46(4H,m),7.07(1H,s),7.14-7.17(2H,s),7.34-7.35(1H,m),7.62-7.66(3H,m),7.98-8.00(1H,m),8.42(1H,s),10.07(1H,s),10.28(1H,s)；MS:678[M+H]⁺。

实施例27.N-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(2-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率64％。

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.51-1.70(4H,m),1.96(2H,s),2.39(6H,s),3.59(4H,s),4.22(2H,s),4.42(4H,d,J＝14.2Hz),7.06(2H,s),7.18(2H,t,J＝8.5Hz),7.32(1H,d,J＝11.1Hz),7.62(2H,s),7.89(1H,s),8.45(1H,s),10.02(1H,s),10.54(1H,s)；MS:662[M+H]⁺。

实施例28.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10基)氧基)苯基)-N-苯乙基环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-苯乙基环丙基-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(吗啉丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率64％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:

1.32(4H,d,J＝11.7Hz),1.92-1.98(2H,m),2.39-2.48(6H,m),2.72-2.80(2H,m),3.30-3.32(2H,s),3.59(4H,s),4.21-4.24(2H,m),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.07(1H,s),7.19-7.29(5H,m),7.33-7.40(2H,m),7.79(1H,d,J＝12.9Hz),8.00-8.05(1H,m),8.44(1H,s),10.82(1H,s)；MS:672[M+H]⁺。

实施例29.N-(3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率57％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.46(4H,s),2.03-2.06(2H,m),3.27(3H,s),3.51(2H,t,J＝8.0Hz),4.23(2H,t,J＝8.0Hz),4.40-4.42(2H,m),4.46-4.48(2H,m),7.06(1H,s),7.16(2H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝8.0Hz),7.63-7.66(2H,m),7.81(1H,d,J＝8.0Hz),8.44(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:607[M+H]⁺。

实施例30.N-(4-((5-(6-(二甲氨基)己基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(6-(二甲胺基)己氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率52％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.34-1.40(2H,m),1.46(4H,s),1.49-1.55(2H,m),1.76-1.85(2H,m),1.93-2.00(2H,m),2.38(6H,s),2.55(2H,br),4.18(2H,t,J＝6.4Hz),4.40-4.41(2H,m),4.46-4.47(2H,m),7.07(1H,s),7.16(2H,t,J＝8.8Hz),7.32(1H,t,J＝8.8Hz),7.44(1H,d,J＝8.8Hz),7.63-7.66(2H,m),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),8.43(1H,s),10.06(1H,s),10.34(1H,s)；MS:662[M+H]⁺。

实施例31.N-(3-氟-4-((5-(6-甲氧基己基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(6-(甲氧基)己氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率52％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.11(2H,br),1.40-1.53(8H,m),1.79(2H,s),3.21(3H,s),3.32-3.34(2H,m),4.17(2H,s),4.41(2H,s),4.46(2H,s),7.06(1H,s),7.16(2H,t,J＝8.7Hz),7.33(1H,t,J＝8.7Hz),7.45(1H,d,J＝8.7Hz),7.62-7.66(2H,m),7.80(1H,d,J＝8.7Hz),8.43(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:649[M+H]⁺。

实施例32.N-(4-((5-(3-(二甲胺基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率55％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.37-1.54(4H,m),1.88-2.03(2H,m),2.13-2.26(6H,m),2.37-2.47(2H,m),4.14-4.27(2H,m),4.35-4.61(4H,m),7.06(1H,s),7.09-7.21(2H,m),7.26-7.40(1H,m),7.45(1H,d,J＝9.2Hz),7.65(2H,d,J＝8.7Hz),7.81(1H,d,J＝12.9Hz),8.44(1H,s),10.07(1H,s),10.34(1H,s)；MS:620[M+H]⁺。

实施例33.N-(3-氟-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率58％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δppm:

1.29-1.48(6H,m),1.48-1.64(4H,m),1.84-2.06(2H,m),2.25-2.45(6H,m),4.08-4.30(2H,m),4.40-4.62(4H,m),7.06(1H,s),7.10-7.24(2H,m),7.32(1H,s),7.42(1H,s),7.56-7.73(2H,m),7.81(1H,d,J＝13.4Hz),8.45(1H,d,J＝4.2Hz),10.10(1H,s),10.34(1H,s)；MS:660[M+H]⁺。

实施例34.N-(3-氟-4-((5-(3-(甲硫基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(甲硫基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率63％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ

1.46(4H,s),1.90-2.10(5H,m),2.63-2.68(2H,m),4.14-4.34(2H,m),4.35-4.64(4H,m),7.08(1H,s),7.10-7.23(2H,m),7.24-7.38(1H,m),7.44(1H,d,J＝9.2Hz),7.56-7.72(2H,m),7.80(1H,d,J＝12.9Hz),8.44(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:623[M+H]⁺。

实施例35.N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率63％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ

1.40-1.55(4H,m),1.82-2.01(2H,m),2.15(3H,s),2.23-2.48(10H,m),4.07-4.31(2H,m),4.31-4.59(4H,m),7.06(1H,s),7.09-7.23(2H,m),7.25-7.39(1H,m),7.44(1H,d,J＝9.1Hz),7.58-7.73(2H,m),7.81(1H,d,J＝13.2Hz),8.44(1H,s),10.10(1H,s),10.36(1H,s)；MS:675[M+H]⁺。

实施例36.N-(4-((5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉基)丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率63％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δppm:

1.46(4H,br),1.84-2.03(2H,m),2.58-2.70(2H,m),2.79-3.01(4H,m),3.01-3.21(4H,m),4.06-4.31(2H,m),4.31-4.62(4H,m),7.09(1H,s),7.11-7.26(2H,m),7.26-7.39(1H,m),7.44(1H,d,J＝9.0Hz),7.55-7.73(2H,m),7.80(1H,d,J＝12.9Hz),8.44(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:710[M+H]⁺。

实施例37.N-(4-((5-((四氢呋喃-3基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-((四氢呋喃-3基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率65％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:1.46(4H,s),1.94-1.97(2H,m),2.26-2.31(1H,m),2.39-2.45(2H,m),4.17-4.23(2H,m),4.41(2H,br),4.46(2H,br),7.05(1H,s),7.15(2H,t,J＝8.4Hz),7.32(1H,t,J＝8.4Hz),7.44(1H,d,J＝8.4Hz),7.62-7.68(2H,m),7.80(1H,d,J＝12.3Hz),8.43(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:605[M+H]⁺。

实施例38.N-(3-氟-4-((5-(2-(四氢吡喏-1-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(2-(四氢吡喏-1-基)乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率61％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.43(4H,s),1.80(4H,s),3.59(4H,s),4.28–4.51(8H,m),6.82(1H,s),7.07–7.26(3H,m),7.27–7.41(1H,m),7.55–7.72(3H,m),8.18(1H,d,J＝3.0Hz),10.07(2H,s)；MS:632[M+H]⁺。

实施例39.N-(3-氟-4-((5-(2-吗啉基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(2-吗啉基乙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率68％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.43(4H,s),3.43(4H,s),3.72(4H,d,J＝5.1Hz),4.40(8H,t,J＝18.5Hz),6.95(1H,d,J＝2.8Hz),7.15(2H,t,J＝8.8Hz),7.21(1H,s),7.30(1H,s),7.62(2H,s),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.9Hz),10.07(2H,s)；MS:648[M+H]⁺。

实施例40.N-(3-氟-4-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率65％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δppm:1.46(4H,br),1.65-1.69(2H,m),2.05-2.09(2H,m),3.52-3.59(2H,m),3.87-3.91(2H,m),4.41(2H,s),4.47(2H,s),4.91(1H,br),7.07-7.25(3H,m),7..25-7.39(1H,m),7.44(1H,d,J＝9.0Hz),7.57-7.73(2H,m),7.78-7.83(1H,m),8.43(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:619[M+H]⁺。

实施例41.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-苯氧基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率55％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.46(4H,s),1.96(2H,br),2.39(4H,br),3.58(4H,br),3.68(2H,br),4.21(2H,br),4.39(2H,br),4.45(2H,br),6.95-7.03(5H,m),7.10-7.19(4H,m),7.34-7.36(2H,m),7.65-7.71(4H,m),8.41(1H,s),10.38(1H,d,J＝12.9Hz)；MS:718[M+H]⁺。

实施例42.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(萘-1-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-羟基苯基)-N-(萘胺-1-基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率66％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.65(4H,s),1.93-1.98(2H,m),2.38-2.50(6H,m),3.59(4H,br),4.22(2H,br),4.40(2H,br),4.45(2H,br),7.04(1H,s),7.20(2H,d,J＝9.0Hz),7.52-7.56(3H,m),7.69-7.81(4H,m),7.96-8.04(2H,m),8.42(1H,s),10.30(1H,s),10.69(1H,s)；MS:676[M+H]⁺。

实施例43.N-(3-氟-4-((5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(3-氟-4羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率69％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δppm 1.37(6H,d,J＝6.0Hz),1.41-1.67(4H,m),4.40(2H,s),4.45(2H,s),4.91(1H,t,J＝6.0Hz),7.07(1H,s),7.15(2H,t,J＝8.7Hz),7.33(1H,t,J＝8.7Hz),7.45(1H,d,J＝8.7Hz),7.63-7.67(2H,m),7.78-7.82(1H,m),8.42(1H,s),10.06(1H,s),10.33(1H,s)；MS:577[M+H]⁺。

实施例44.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-羟基苯基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率64％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.50(4H,s),1.94-1.96(2H,m),2.38-2.45(9H,m),3.57-3.60(4H,m),4.19-4.23(2H,m),4.40(2H,br),4.44(2H,br),6.64(1H,s),7.03(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.7Hz),7.67(2H,d,J＝8.7Hz),8.48(1H,s),9.91(1H,s),11.14(1H,s)；MS:631[M+H]⁺。

实施例45.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-甲砜基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-羟基苯基)-N-(4-(甲砜基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率62％。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.49-1.50(4H,m),1.94-1.98(2H,m),2.38-2.45(6H,m),3.17(3H,s),3.59(4H,br),4.20-4.23(2H,m),4.39(2H,br),4.44(2H,br),7.02(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.7Hz),7.68(2H,d,J＝8.7Hz),7.84-7.93(4H,m),8.41(1H,s),10.05(1H,s),10.59(1H,s)；MS:704[M+H]⁺。

实施例46.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙基-1,1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率66％。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.61-1.67(4H,m),1.97-1.99(2H,m),2.35-2.42(6H,m),3.59(4H,br),4.20-4.23(2H,m),4.40(2H,br),4.44(2H,br),7.04(1H,s),7.19(2H,d,J＝8.1Hz),7.55(2H,d,J＝8.7Hz),7.65(2H,d,J＝8.1Hz),8.43(2H,d,J＝8.7Hz),9.87(1H,s),11.14(1H,s)；MS:712[M+H]⁺。

实施例47.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-2-基)环丙烷-1,1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率46％。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.57-1.61(4H,m),1.95-1.98(2H,m),2.37-2.45(6H,m),3.59(4H,br),4.19-4.23(2H,m),4.39(2H,br),4.44(2H,br),7.04(1H,s),7.12-7.19(3H,m),7.67(2H,d,J＝8.7Hz),7.80(1H,t,J＝8.1Hz),8.08(1H,d,J＝8.1Hz),8.31-8.33(1H,m),8.41(1H,m),9.82(1H,s),10.99(1H,s)；MS:627[M+H]⁺。

实施例48.N-环己基-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-环己基-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1，1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率46％。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.09-1.23(6H,m),1.36-1.39(4H,m),1.54-1.72(6H,m),1.98(2H,s),2.38-2.42(4H,m),3.58-3.62(5H,m),4.22(2H,br),4.39(2H,br),4.44(2H,br),7.03(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.7Hz),7.65(2H,d,J＝8.7Hz),7.82(1H,d,J＝8.7Hz),8.41(1H,s),10.60(1H,s)；MS:632[M+H]⁺。

实施例49.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-异戊基环丙烷-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-羟基苯基)-N-异戊基环丙烷-1，1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率57％。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:0.88(6H,d,J＝6.6Hz),1.33-1.38(6H,m),1.51-1.58(1H,m),1.97(2H,br),2.34-2.43(6H,m),3.10-3.17(2H,m),3.60(4H,br),4.23(2H,br),4.39(2H,br),4.44(2H,br),7.04(1H,s),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.66(2H,d,J＝8.4Hz),7.91(1H,s),8.41(1H,s),10.77(1H,s)；MS:620[M+H]⁺。

实施例50.N-(4-甲氧基苄基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1,1-二酰胺的制备

同实施例1操作，由化合物N-(4-甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1，1-二酰胺和10-氯-5-(异丙基氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉反应得到白色固体，产率68％。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz)δppm:1.38-1.41(4H,m),1.96(2H,t,J＝8.7Hz),2.35-2.43(4H,m),3.17(2H,d,J＝8.7Hz),3.59(4H,s),3.72(3H,s),4.21-4.27(4H,m)，4.39(2H,br),4.44(2H,br),6.89(2H,d,J＝8.1Hz),7.03(1H,s),7.14-7.22(4H,m),7.65(2H,8.1Hz),8.40-8.45(2H,m),10.70(1H,s)；MS:670[M+H]⁺。

实施例51.N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-2H-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺的单L-苹果酸盐的制备

将实施例24所得化合物(660mg,1mmol)溶于15mL丙酮中，室温搅拌15分钟，加入L-苹果酸(134mg,1mmol)水溶液2mL,继续搅拌12小时，将反应液过滤得到白色固体400mg，将此固体溶于15mL乙醇中回流加热，完全溶解后冷却静置，得白色晶体化合物260mg，HPLC>99％。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm:1.47(4H,s),2.07-2.09(6H,s),2.39-2.45(1H,m),2.58-2.63(1H,m),2.67(4H,m),3.68(4H,s),4.19-4.24(1H,m),4.25(2H,t,J＝8.0Hz),4.40-4.42(2H,m),4.46-4.48(2H,m),7.08(1H,s),7.16(2H,t,J＝8.8Hz),7.33(1H,t,J＝8.8Hz),7.45(1H,d,J＝8.8Hz),7.63-7.67(2H,m),7.81(1H,d,J＝8.8Hz),8.44(1H,s),10.07(1H,s),10.35(1H,s)。

实施例52.小分子化合物抑制VEGFR-2激酶活性的测试，测试方法如下：

1.化合物稀释：从最高浓度10000nM开始进行4倍梯度稀释后共12个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为10000nM，最低终浓度为0.002384nM)，

2.用排枪取2.5μl经梯度稀释的化合物，加入384孔板中，

3.加酶：用排枪取5μl 2X VEGFR-2激酶加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30min，

4.排枪取2.5μl 4X底物/ATP Mix加入到384孔板相应的反应孔中，

5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μl/孔4X底物/ATP Mix和7.5μl 1X KinaseAssay Buffer

阳性对照：在384孔板中加入2.5μl/孔4X底物/ATP Mix，2.5μl/孔含4％DMSO的1XKinase Assay Buffer，5μl/孔2X VEGFR-2solution。反应体系中DMSO的终浓度为4％，

6.离心混匀，避光室温反应60min，

7.终止酶促反应：用排枪取5μl 4X Stop solution加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5min，

8.显色反应：用排枪取5μl 4X Detection Mix加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60min，

9.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。

10.原始数据的分析和处理：

将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝[1-(实验孔读值-阴性对照孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)]x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC₅₀值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。表(一)列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC₅₀小于或等于50nM，B表示IC₅₀大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC₅₀大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC₅₀大于5000nM。

表(一)、本发明部分化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性测定结果

实施例53.小分子化合物抑制c-Met激酶活性的测试，测试方法如下：

2.用排枪取2.5μl经梯度稀释的化合物，加入384孔板中，

3.加酶：用排枪取5μl 2X c-Met激酶加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30min，

4.排枪取2.5μl 4X底物/ATP Mix加入到384孔板相应的反应孔中，

阳性对照：在384孔板中加入2.5μl/孔4X底物/ATP Mix，2.5μl/孔含4％DMSO的1XKinase Assay Buffer，5μl/孔2X c-Met solution。反应体系中DMSO的终浓度为4％，

6.离心混匀，避光室温反应60min，

10.原始数据的分析和处理：

将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝[1-(实验孔读值-阴性对照孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)]x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC₅₀值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。表(二)列出了本专利中部分化合物对酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC₅₀小于或等于50nM，B表示IC₅₀大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC₅₀大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC₅₀大于5000nM。

表(二)、本发明部分化合物对c-Met酪氨酸激酶抑制活性测定结果

实施例54.小分子化合物细胞存活的测试，具体方法如下：

1.在T75细胞培养瓶中加入600μL胰酶，于37℃培养箱中消化约1min，随后加入5mLDMEM的完全培养液，吹打均匀，转移至15mL离心管中，1000rpm,4min离心；

2.弃去上清液，加入5mL DMEM完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL0.4％胎盼蓝混匀，在细胞计数仪下进行计数；

3.分别将6种不同细胞系(MHCC97H、HuH7、HepG2、A549、8505C)的细胞以6000cell/80μL完全培养液/孔的细胞密度接种于96孔板中培养过夜，96孔板外周36孔不加细胞仅加无菌水，仅里面60孔用于细胞实验和对照；

4.化合物稀释：化合物以10mM为起始浓度进行3倍稀释，共10个浓度，

5.在每孔中加入20μL不同种类不同浓度的化合物，其余孔加入20μL完全培养液摇匀，每孔中DMSO的中浓度为0.25％，

6.培养72h后每孔加入10μL CCK-8试剂，37℃培养1-2h；于450nm处读其OD值。

7.细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％

As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、compound)

Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)

Ab：空白孔(不含细胞和compound的培养基、CCK-8)

8.将数值导入Graphpad Prism5软件进行IC₅₀(最高存活率50％时的化合物浓度)计算。

表(三)列出了本发明中代表性的化合物对各种癌细胞的活性测定结果，其中MHCC97H、HuH7、HepG2为肝癌细胞系，A549为肺癌细胞系，8505C为甲状腺癌细胞系。

表(三)、本发明代表性的化合物对细胞活性的测定结果

实施例54.蛋白印迹方法证实抑制肝癌细胞c-Met的表达，具体方法如下：

为了证实肝癌细胞c-Met的表达以及化合物对其的抑制作用，开展了以下实验，具体实验步骤如下：

1.收集对数期的细胞，以2×10⁶/2mL/孔的密度将细胞种于六孔板中，在37℃培养过夜。

2.依次向上述6孔板的各孔加入不同浓度的药物，混匀后置于37℃培养箱培养1h。然后取出6孔板，用PBS清洗后加入250μL的完全裂解液，待细胞完全裂解后离心，收上清。

3.用BCA法测定收集的上清中的蛋白浓度。

4.按比例向提取的蛋白样品中加入蛋白上样缓冲液，100℃金属浴加热5min，使蛋白充分变性，置于冰上冷却。

5.电泳:先低压100V电泳30min，然后将电压增只120V直到电泳完成。

6.转膜：采用湿转的方法进行转膜，恒压100V，转膜90min。

7.转膜完成后用5％的BSA进行封闭，然后依次结合一抗、二抗，最后通过化学发光法用ChemiDocTM MP Imaging System进行检测。

选用高度转移的MHCC97H肝癌细胞系作为实验对象，结果显示该细胞本身高度表达pERK和c-Met,经阳性对照药cabozantinib处理后，pERK和c-Met表达明显减低并呈现剂量依赖性反应。本专利的小分子化合物实施例21和24表现出与cabozantinib相同的效果。图1的实验结果仅为多个实验中的代表:

用途，制剂，给药

医药用途、适应症

本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于VEGFR-2和c-Met激酶异常而引起的疾病。本发明的一些化合物对癌细胞具有强效的体外抑制活性，其中包括肝癌细胞MHCC97、HuH7、HepG2，肺癌细胞A549，以及甲状腺癌细胞8505C。因此，本发明的化合物有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤。此类癌症包括但不限于:非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物还可用于与VEGFR-2激酶和/或c-Met激酶有关的除了癌症以外的其他疾病，包括但不限于眼底疾病，银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。

制药方法

本发明的制药方法包括对需要本发明化合物的受试者确定治疗有效量。对癌症而言，“治疗有效剂量”依肿瘤的大小或肿瘤的阶段、进展或严重程度而不同。本发明的化合物和组合物的每日剂量将取决于患者的多种因素，包括所治疗的病症、该病症的严重程度、所采用的具体化合物的药效、特定组合物、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药的途径和时间表、代谢和/或所述化合物的排泄速率、治疗的持续时间等。此外，本发明的化合物所需剂量与药学上可接受的载体制成药剂后，可施用于人和其他动物。给药模式包括口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过透皮贴剂、粉剂、软膏、或滴剂)、舌下、经颊、或鼻喷雾等。本发明的化合物的有效剂量通常以每公斤患者体重所施药量来计量，优选于0.1～125毫克/千克体重，一般为0.01～500毫克/千克体重。给药可以是一次或多次、每天、每周、每隔一日或每隔多日、或一个间歇时间表。例如，所述化合物可以每天给药、每周给药(例如，每周一)、无限期给药或延续数周给药(例如4-10周)。本发明的化合物的有效剂量将根据所使用的化合物，给药模式、疾病的严重性、所治疗条件以及相关的患者的各种物理因素而变化。在多数情况下，当本发明的优选化合物的每日剂量约为0.01～500毫克/公斤时，可以达到令人满意的治疗效果。优选剂量为0.1～125毫克/千克，更优选的剂量为1～25毫克/千克。肠胃外给药剂量通常是在大约10％-20％的口服剂量水平。当本发明的化合物被用作组合治疗方案的一部分时，每一个组合物的组分将在一个所需的治疗期间被施用。无论是作为单独的剂量单元或者作为单一剂型包含两种组分，组合物中的组分可以在治疗期中同时施用，也可以在治疗期中的不同时间施用，或者某个可以作为另一个的预处理施用。

关于化合物

本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明中分离纯化的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。

药学上无毒的酸形成的盐，包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。

另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。

组合物

本专利所述组合物，包括本文所述化合物的任何一个(或前药、或其药学上可接受的盐、或其他药学上可接受的衍生物)，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可任选进一步包含一种或多种另外的治疗剂。本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗方案(例如，索拉菲尼或其他激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二膦酸盐、沙利度胺的施用组合、癌症疫苗、激素疗法、抗体、辐射等)共同施用于所需患者。化合物的药物组合物可以是另一种或多种抗癌剂。

如本文所述，本发明的组合物包含本发明的化合物与药学上可接受的载体，包括任何和所有溶剂、稀释剂或其它载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，以适合于所需的特定剂型。一些药学上可接受的载体材料的实例包括，但不限于，糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以可存在于组合物中。

配方

本发明还涵盖本发明中的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂联合使用的一类组合物(在本文中统称为“载体”材料)，并且如果需要的话，也包括其它活性成分。本发明的活性化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合这种给药途径的药物组合物的形式用于预期治疗所需的有效剂量。本发明的化合物和组合物的给药形式可以是，口服，粘膜，局部，直肠，经肺，如通过吸入喷雾，或胃肠外，包括血管内，静脉内，腹膜内，皮下，肌内，胸骨内和输注技术。其给药是以剂量单位为准的制剂形式并含有药学上可接受的载体，佐剂，和赋形剂。对于口服给药，药物组合物可以是下列形式，例如，片剂、胶囊剂、混悬剂或液体。所述剂量单位的实例是片剂或胶囊。例如，它们可以包含活性成分的量为1至2000毫克，优选为1至500毫克，更常见的为5至200毫克。一个人或其它哺乳动物合适的每日剂量可根据患者和其他因素有所不同，但可以使用常规方法来再次确定。如前所述，本发明所涉及的化合物和/或组合物的给药和剂量方案中化合物的量取决于多种因素，包括受试者的年龄，体重，性别和医疗条件，疾病类型，该疾病严重程度，给药途径和频率，以及所使用的特定化合物。因此，剂量方案可以变化很大，但可使用标准方法来确定。典型的日剂量为0.01～500毫克/公斤体重，优选为0.1～125毫克/公斤体重，更优选为1～25毫克/公斤体重。

本发明的活性化合物通常与一种或多种佐剂、赋形剂或载体来组成给药途径。如果口服给药，所述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、金合欢胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇相混合，然后压片或制成胶囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可以包含一种控释制剂，可将活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素来提供。适合于局部给药的制剂包括适于渗透穿过皮肤的液体或半液体制剂(如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和适合施用于眼、耳或鼻的滴液。本发明的化合物适宜的局部给药剂量为0.1～150毫克，每日一至四次，优选每日1至2次。对于局部给药，使用软膏剂时，活性成分可与任何石蜡或水混溶性软膏为基质。或者，活性成分可以配制成油包水乳剂基质霜剂。如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％重量比的多元醇，如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂可以包括能使通过皮肤或其它受影响区域增强活性成分吸收或渗透的化合物。此类真皮渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。化合物还可以通过透皮装置给药。优选透皮给药将使用含有储液器和多孔质膜或者固体基质的贴剂来实现。本发明的乳剂的油相可以由已知成分以已知方式构成，包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与两者的脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂可同时与作为稳定剂的亲脂性乳化剂合用，另外优选的是它也可以与油和脂肪合用。适合于在本发明的制剂中使用的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单一的二硬脂酸甘油酯或与其与乳化蜡的混合物，或本领域中公知的其他材料。乳膏应当优选不油腻、不着色和可洗的产品，并具有合适的稠度以避免从管或其他容器中渗漏。直链或支链、一元或二元烷基酯如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或混合的支链的酯也可使用。作为选择，高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油都可以使用。适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，特别是对于活性成分的水性溶剂。活性成分在这些制剂中重量比优选为0.5％至20％，更有利的比例是0.5～10％，最佳为约1.5％的浓度。制剂用于肠胃外给药可以是以水性或非水性的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以从一个或多个无菌粉末或颗粒，通过使用本文提到的用于口服给药的制剂或使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的载体或稀释剂而制备。化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶、和/或各种缓冲液。其它辅助剂和给药方式是在制药领域中众所周知的。

所述活性成分还可以通过注射给药、与合适的载体包括盐水、葡萄糖或水的组合物、或者与环糊精(Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)。制剂还可以是无菌注射溶液或在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如1,3-丁二醇。可使用的溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。用于此目的的任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。

对于肺部给药，所述药物组合物可以施用以气雾剂的形式或用吸入器，包括干粉气雾剂。用于直肠给药的栓剂可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂来制备，如可可脂和聚乙二醇在常温下是固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中融化并释放出药物。该药物组合物可以加入常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等的片剂和丸剂还可用肠溶衣制备。这样的组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。本发明的可替代的组合物包括具有本文所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂。这样的组合物可任选地包含一种或多种额外治疗剂，包括，例如，激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)，免疫抑制剂，抗癌剂，抗病毒剂，抗炎剂，抗真菌剂，抗生素或抗血管过度增生化合物。

术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指一种可与本发明的化合物一起被施用给患者的载体或佐剂，并且其不破坏药物活性，并且在剂量足以递送给药治疗量时是无毒的。药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂可用于本发明的药物组合物，包括但不限于、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)、如d-atocopHerol聚乙二醇1000琥珀酸盐，药物剂型中使用的表面活性剂，如吐温或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物中使用表面活性剂，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-，和γ-环糊精，或化学改性衍生物如羟基烷基，包括2和3-羟丙基-环糊精，或者其它溶解的衍生物也可有利地用于提高递送本文所述结构式的化合物。所述药物组合物可以任意使用可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊，片剂，乳剂和水性悬浮液，分散体和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，诸如如硬脂酸镁，也通常被加入。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当使用水性悬浮液和/或乳状液口服给药时，活性成分可与乳化和/或悬浮剂悬浮或溶解于油相中。如果需要，某些甜味剂，矫味剂和/或着色剂可以被加入。该药物组合物可以包括使用脂质体或微胶囊化技术，其不同的实施例在文献中可以查到。所述药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入给药。这样的组合物是根据药物制剂领域中的已知技术制备的，并且可以在盐水中制备成溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂以提高生物利用度，碳氟化合物，和/或其它增溶剂或分散剂，其例子也是众所周知的现有技术。

联合用药

本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。

目前，原发肿瘤的标准治疗包括手术切除，辐射或化疗。典型的化学治疗包括任一DNA烷化剂，DNA嵌入剂，CDK抑制剂或微管毒物。使用的化疗剂是刚好低于最大耐受剂量。

本发明所述的化合物在抗癌症领域中的应用可作为单一疗法，也可以包括，除本发明外的常规外科手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法。这样的治疗可以与本发明的化合物同时使用，依次或分开使用，并且，可以包括以下一种或多种类别的抗肿瘤剂：(1)抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如用于医学肿瘤学，如烷化剂(例如顺式铂，奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如像氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，羟基脲和氟尿嘧啶)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像阿霉素，博莱霉素，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素C，更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类等紫杉醇和泰索帝和polokinase抑制剂)和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；(2)细胞生长抑制剂如抗雌激素(作用)药(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如，如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5a-还原酶的抑制剂如非那雄胺；(3)抗侵入剂，例如，c-Src蛋白激酶家族抑制剂等(达沙替尼，BMS-354825；，医药化学杂志，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂象马立马司他，尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能或抗体类肝素酶抑制剂。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原则的前提下，本发明的实施方式还可以作出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.式(I)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐：

其中，G为O或者NH；

Z为CH或者N；

L选自以下基团:

其中X为H、C₁-C₃的烷基，Y为H、C₁-C₃的烷基；n＝0-3，且当n＝0时，L表示为环丙烷的连接基团；

R¹为H、甲基、异丙基、甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡咯1-乙基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、甲基哌嗪-4-丙基、四氢吡咯丙基、(1,1-二氧化硫代吗啉基)-4-丙基、甲氧基丙基、甲硫基丙基、二甲氨基丙基、甲氧基己基或二甲氨基己基；

R²为H或卤素；R³为H或卤素；R⁴为H或卤素；

R⁵为4-氟苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、苄基、苯乙基、4-氟苄基、萘-1-基、3-甲基-异恶唑-5-基、4-苯氧基苯基、4-(甲砜基)苯基、环己基、异戊基、吡啶-2-基和4-甲氧基苄基。

2.根据权利要求1所述的式(I)的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐，其特征在于：所述R²、R³和R⁴中的卤素为Cl或F。

3.二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

4.根据权利要求1所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐，其特征在于：所述的盐为苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐。

5.权利要求1-4中任一项所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐用于制备酪氨酸激酶抑制剂的应用。

6.一种药用组合物，其特征在于：所述药用组合物其由权利要求1-4中任一项所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐与药学上可接受的载体或赋形剂组成。

7.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含如权利要求1-4中任一项所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐作为活性成分，一个或多个其它的治疗剂，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

8.权利要求1-4中任一项所述的二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐在制备治疗与酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用，所述疾病为眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、肿瘤。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述白血病为慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。

11.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤或B细胞和T细胞淋巴瘤。