TWI674258B - Ｄｎａ烷化劑 - Google Patents

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Abstract

本文提供式I化合物，
其中變量係如本文中定義；其製造方法及包含投與此等化合物之治療癌症之方法。

Description

DNA烷化劑
本發明提供適宜作為治療劑之化合物及其中間體、此等化合物之醫藥組合物及治療癌症患者之癌症之方法，且因此係關於生物、化學及醫學之領域。
隨癌症係人類罹病率及死亡率之主要原因之一。癌症治療具有挑戰性，此乃因難以在不損傷或殺死正常細胞之情形下殺死癌細胞。在癌症治療期間損傷或殺死正常細胞係在患者中不利的副作用之原因且可限制向癌症患者投與之抗癌藥物之量。
醛酮還原酶家族1成員C3係人類中由AKR1C3基因編碼之酶。此基因編碼醛/酮還原酶超家族之成員，該超家族由多於40種已知酶及蛋白質組成。該等酶藉由利用NADH及/或NADPH作為輔因子來催化醛及酮轉化為其相應醇。
相對於正常細胞，許多癌細胞過表現AKR1C3還原酶(參見Cancer Res 2010；70：1573-1584，Cancer Res 2010；66：2815-2825)。
PR 104：
已顯示為AKR1C3之弱的受質且已在臨床試驗中測試。此化合物並非選擇性AKR1C3活化之前藥，此乃因其亦可在低氧條件下活化。PR104在臨床試驗中無效。
業內仍需要適於治療癌症患者之化合物，包括用於治療癌症患者之選擇性AKR1C3還原酶活化之前藥。本發明滿足此需要。
在一態樣中，本文提供式I化合物：
及其每一者之醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，其中：X10係O、S、SO或SO2；A係C6-C10芳基、5-15員雜芳基或-N=CR1R2； R1及R2各自獨立係氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；X、Y及Z各自獨立係氫、CN、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；R係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；R13及R14各自獨立係氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基或醚；T包含胺基磷酸酯烷化劑；且其中烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、雜芳基、醚基視情況經取代。
在另一實施例中，本文提供式I-A化合物
在另一實施例中，X10係S。
在一實施例中，T係OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2CH2))2、OP(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，其中R30各自獨立係氫或C1-C6烷基，或2個R30與 其所鍵結之氮原子一起形成5-7員雜環基，Z1係O或S，且X1係Cl、Br或OMs或另一離去基。在一實施例中，T係OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2、OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2、OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2，其中Z1係O或S且X1係Cl、Br或OMs。在一實施例中，Z1係O。在另一實施例中，Z1係S。在另一實施例中，T係OP(O)(N(CH2CH2))2。
本文所提供之化合物包括個別非鏡像異構物及其他幾何異構物及鏡像異構物、及鏡像異構物、非鏡像異構物及除非鏡像異構物以外之幾何異構物之混合物。
在另一態樣中，本文提供包含本文所提供之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在另一態樣中，本文提供本文所提供之醫藥組合物之單位劑量。
在另一態樣中，本文提供用於治療患者之癌症之方法，其包含將治療有效量之如本文所提供之化合物或醫藥上可接受之組合物投與患者。在一實施例中，癌症為其中在此癌症中AKR1C3還原酶含量較高或高於平常之癌症。在一實施例中，癌症係肝癌。在一實施例中，癌症係非小細胞肺癌或黑色素瘤。在另一態樣中，方法包含藉由使用AKR1C3抗體之方法測定癌症之AKR1C3還原酶含量，且若該含量等於或大於預定值，則將治療有效量之本文所提供之化合物或醫藥上可接受之組合物投與該患者。在一態樣中，方法包含在投與之前，測定在自患者分離之試樣中之腫瘤內AKR1C3還原酶含量且若含量等於或大於預定含量，則選擇該患者用 於療法。在一些實施例中，若含量不超過或小於該預定值，則投與治療有效量之癌症治療而非包含投與本文所提供之化合物或醫藥上可接受之組合物之治療。在一些實施例中，本文提供套組，其包含用於自患者分離試樣且使用AKR1C3抗體測定試樣中癌症之腫瘤內AKR1C3還原酶含量之構件；及用於測定是否應投與本文所提供之化合物或組合物之構件。熟習此項技術者在閱讀此揭示內容後並基於其他其已知之方法，確定本文所提供之化合物及組合物之治療有效量、適當投與模式之方法將顯而易見。AKR1C3含量係根據熟習此項技術者熟知的常規方法來量測。
圖1圖解說明肝癌細胞系中之AKR1C3表現。
圖2圖解說明前列腺癌細胞系中之AKR1C3表現。
圖3圖解說明在實例4-A中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，與吉西他濱(gemcitabine)相比，TH-2768單獨及與伊立替康(irinotecan,CPT-11)組合之抗腫瘤效能。
圖4圖解說明在實例4-A異位H460 NSCLC異種移植模型中，與吉西他濱相比，TH-2768單獨及與伊立替康(CPT-11)組合治療所引起之體重變化。
圖5圖解說明在實例4-B中所述之異位A549 NSCLC異種移植模型中，與噻替派(Thio-TEPA)相比，TH-2768、TH-2850、TH-2852、TH-2870或TH-2889之抗腫瘤效能。
圖6圖解說明在實例4-B中所述之異位A549 NSCLC異種移植模型中，與噻替派相比，由TH-2768、TH-2850、TH-2852、TH-2870或TH-2889引起之體重變化。
圖7圖解說明在實例4-C中所述之異位A375黑色素瘤異種移植模型中，與噻替派或奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇(nab-Paclitaxel)相比，TH-2768、TH-2850、TH-2870、TH-2873、TH-2888、TH-2889或TH-2890之抗腫瘤效能。
圖8圖解說明在實例4-C中所述之異位A375黑色素瘤異種移植模型中，與噻替派或奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇相比，由TH-2768、TH-2850、TH-2870、TH-2873、TH-2888、TH-2889或TH-2890引起之體重變化。
圖9圖解說明在實例4-D中所述之異位A549 NSCLC異種移植模型中，TH-2870、TH-2883、TH-2911、TH-2952、TH-2953、TH-2955或TH-2958之抗腫瘤效能。
圖10圖解說明在實例4-D中所述之異位A549 NSCLC異種移植模型中，由TH-2870、TH-2883、TH-2911、TH-2952、TH-2953、TH-2955或TH-2958引起之體重變化。
圖11圖解說明在實例4-E中所述之異位786-O RCC異種移植模型中，TH-2870單獨或與舒尼替尼(sunitinib)組合之抗腫瘤效能。
圖12圖解說明在實例4-E中所述之異位786-O RCC異種移植模型中，TH-2870單獨或與舒尼替尼組合引起之體重變化。
圖13圖解說明在實例4-F中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中之TH-2953或TH-3040之抗腫瘤效能。
圖14圖解說明在實例4-F中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，TH-2953或TH-3040引起之體重變化。
圖15圖解說明在實例4-G中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，TH-3040或TH-3045之抗腫瘤效能。
圖16圖解說明在實例4-G中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，TH-3040或TH-3045引起之體重變化。
圖17圖解說明在實例4-H中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，與奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇相比之TH-3040之抗腫瘤效能。
圖18圖解說明在實例4-H中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，與奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇相比之TH-3040引起之體重變化。
圖19圖解說明在實例4-I中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，與歐洲紫杉醇(docetaxel)相比之TH-2870之抗腫瘤效能。
圖20圖解說明在實例4-I中所述之異位H460 NSCLC異種移植模型中，與歐洲紫杉醇相比之TH-2870引起之體重變化。
定義
提供以下定義以幫助閱讀者。除非另有定義，否則本文所用 之所有業內術語、符號及其他科學或醫學術語或術語學均意欲具有熟習化學及醫學領域之技術者通常所瞭解之含義。在一些情形下，為清楚及/或供及時參考，具有通常所瞭解含義之術語定義於本文中，且本文中此等定義之納入不應解釋為表示與如業內通常所瞭解之術語之定義有實質差異。
所有數值指定(例如pH、溫度、時間、濃度及重量)(包括其中每一者之範圍)通常可係適當以0.1、1.0或10.0之增量改變(+)或(-)之近似值。所有數值指定均可理解為前面有術語「約」。本文所述試劑為實例性的且此等之同等物可為業內所已知。
除非上下文明確指示其他含義，否則「一(a,an)」及「該」包括複數指示物。因此，例如，對化合物之提及係指一或多種化合物或至少一種化合物。同樣地，術語「一(a,an)」、「一或多種(one or more)」及「至少一種(at least one)」可在本文中互換使用。
如本文所用術語「包含」意指組合物及方法包括所列舉要素，但並不排除其他要素。當「基本上由......組成」用於定義組合物及方法時，應意指排除對組合物或方法有任何本質意義之其他要素。「由......組成」應意指排除針對於所主張組合物及實質方法步驟而言多於痕量要素之其他成份。由該等過渡術語中之每一者所定義之實施例均在本發明範圍內。因此，方法及組合物可意欲包括其他步驟及組份(包含)或另一選擇為包括不重要的步驟及組合物(基本上由其組成)或另一選擇為僅意指所述方法步驟或組合物(由其組成)。
基團前之「Cx-Cy」或「Cx-y」係指存在於該基團中之碳原子 數目之範圍。舉例而言，C1-C6烷基係指具有至少1個且最多6個碳原子之烷基。
「烷氧基」係指-O-烷基。
「胺基」係指NRpRq，其中Rp及Rq獨立係氫或C1-C6烷基，或Rp及Rq與其所鍵結之氮原子一起形成4-15員雜環。
「烷基」係指具有1至10個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子之單價飽和脂肪族烴基。「Cx-y烷基」係指具有x至y個碳原子之烷基。此術語包括(舉例而言)直鏈及具支鏈烴基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
「伸烷基」係指具有1至10個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子之二價飽和脂肪族烴基。「Cu-v伸烷基」係指具有u至v個碳原子之伸烷基。亞烷基及伸烷基包括具支鏈及直鏈烴基。舉例而言，「C1-6伸烷基」包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基及諸如此類。「伸雜烷基」係指其中鏈碳原子經諸如O、S、N或P等雜原子或含有雜原子之取代基替代之伸烷基。
「烯基」係指具有2至10個碳原子且在一些實施例中2至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和位點(>C=C<)之直鏈或具支鏈烴基。舉例而言，Cx-y烯基係指具有x至y個碳原子之烯基且意欲 包括(例如)乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及諸如此類。「伸烯基」係指具有適當氫含量之二價烯基。「伸雜烯基」係指其中鏈碳原子經諸如O、S、N或P等雜原子或含有雜原子之取代基替代之伸烯基。
「胺基磷酸酯烷化劑」係指包含一或多個鍵結至-O-P(Z1)部分之Z5-X5-Y5部分之烷化劑，其中Z5係諸如氮、硫或氧等雜原子，X5係視情況經取代之伸乙基，Y5係鹵基或另一離去基，或Z5-X5-Y5一起形成氮丙啶基(NCH2CH2)部分且Z1係如上文所定義。此一烷化劑可與DNA或另一核酸或蛋白質反應。在一些情形下，烷化劑可交聯DNA。
「炔基」係指2至10個碳原子且在一些實施例中2至6個碳原子或2至4個碳原子且含有至少一個三鍵之直鏈單價烴基或具支鏈單價烴基。術語「炔基」亦意欲包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等烴基。舉例而言，C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基及諸如此類。「伸炔基」係指具有適當氫含量之二價炔基。「伸雜炔基」係指其中鏈碳原子經諸如O、S、N或P等雜原子或含有雜原子之取代基替代之伸炔基。
「芳基」係指具有6至14個碳原子且不含環雜原子且具有單環(例如，苯基)或多個縮合(稠合)環(例如，萘基或蒽基)之芳香族基團。對於包括不具有環雜原子之具有芳香族環及非芳香族環之稠合、橋連及螺環系統之多環系統而言，當附接點位於芳香族碳原子處時，術語「芳基」或「Ar」適用(例如，5,6,7,8四氫萘-2-基係芳基，此乃因其附接點係位於芳香族苯基環之2位處)。「伸芳基」係指具有適當氫含量之二價芳基。
「環烷基」係指具有3至14碳原子且沒有環雜原子且具有單 環或包括稠合、橋連及螺環系統之多環之飽和或部分飽和環狀基團。對於不具有環雜原子之具有芳香族及非芳香族環之多環系統而言，當附接點係位於非芳香族碳原子處時，術語「環烷基」適用(例如5,6,7,8-四氫萘-5-基)。術語「環烷基」包括環烯基。環烷基之實例包括(例如)金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及環己烯基。「伸環烷基」係指具有適當氫含量之二價環烷基。
「醚」係指經1-3個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基，其中烷氧基係指-O-烷基。
「鹵基」係指氟、氯、溴及碘中之一或多者。
「雜芳基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子之芳香族基團且包括單環(例如咪唑基-2-基及咪唑-5-基)及多環系統(例如咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。對於包括具有芳香族及非芳香族環之稠合、橋連及螺環系統之多環系統而言，若存在至少一個環雜原子且附接點係位於芳香族環之原子處，則應用術語「雜芳基」(例如1,2,3,4-四氫喹啉-6-基及5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)。在一些實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。術語雜芳基包括(但不限於)吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、哢啉基、烷基、烯基、啉基、二噻嗪基、 呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(isoquinolinyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、六氫吡嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、奎寧環基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基及呫噸基。「伸雜芳基」係指具有適當氫含量之二價雜芳基。
「雜環狀」或「雜環」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自由氮、硫或氧組成之群之雜原子之飽和或部分飽和環狀基團且包括單環及包括稠合、橋連及螺環系統之多環系統。對於具有芳香族及/或非芳香族環之多環系統而言，當存在至少一個環雜原子且附接點係位於非芳香族環之原子處時，術語「雜環狀」、「雜環」、「雜環烷基」或「雜環基」適用(例如1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-6-基及十氫喹啉-6-基)。在一些實施例中，此處雜環基係3-15員、4-14員、5-13員、7-12或5-7員雜環。在一些其他實施例中，雜環含有4個雜原子。在一些其他實施例中，雜環含有3個雜原子。在另一實施例中，雜環含 有最多2個雜原子。在一些實施例中，雜環基之氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。雜環基包括(但不限於)四氫吡喃基、六氫吡啶基、N-甲基六氫吡啶-3-基、六氫吡嗪基、N-甲基吡咯啶-3-基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、嗎啉基及吡咯啶基。指示碳原子數之前綴(例如，C3-10)係指雜環基部分中除雜原子數之外之總碳原子數。二價雜環基將具有適當調整之氫含量。
「離去基」係指可在熟習此項技術者熟知的親核置換條件下置換之部分。離去基包括(但不限於)鹵基及-OSO2-R20，其中R20係視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基。
術語「視情況經取代」係指經取代或未經取代之基團。基團可經一或多個取代基(例如1、2、3、4或5個取代基)取代。較佳地，取代基選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100=C(R100)2、-CCR100、C3-C10環烷基、C3-C10雜環基、C6-C12芳基及C2-C12雜芳基或諸如-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-及其1-4個甲基經取代之形式等二價取代基，其中R100、R101及R102各自獨立係氫或C1-C8烷基；C3-C12環烷基；C3-C10雜環基；C6-C12芳基；或C2-C12雜芳基；或R101及R102與其附接至之氮原子一起形成5-7員雜環；其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經1-3個鹵基、1-3個C1-C6烷基、1-3個C1-C6鹵烷基或1-3個C1-C6烷氧基取代。較佳地，取代基選自由以下組成之群：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、異丙基、環丙 基、-CO2H及其鹽及C1-C6烷基酯、CONMe2、CONHMe、CONH2、-SO2Me、-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NHMe、-NHSO2Me、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2Cl、-NH2、-OCF3、-CF3及-OCHF2。
向患者「投與」(「administering」或「administration of」)藥物(及此片語之語法等效形式)係指直接投與(其可由醫學專業人士向患者投與或可自投與)及/或間接投與，其可係開處藥物之行為。舉例而言，指示患者自投與藥物及/或將藥物之處方提供給患者之醫師係向患者投與藥物。
「癌症」係指可藉由侵襲而局部擴展且藉由轉移而全身擴展之潛在無限制生長之白血病、淋巴瘤、癌及其他惡性腫瘤(包括實體腫瘤)。癌症之實例包括(但不限於)腎上腺、骨、腦、乳房、支氣管、結腸及/或直腸、膽囊、頭及頸、腎、喉、肝、肺、神經組織、胰臟、前列腺、副甲狀腺、皮膚、胃及甲狀腺之癌症。癌症之某些其他實例包括急性及慢性淋巴細胞及粒細胞腫瘤、腺癌、腺瘤、基底細胞癌、子宮頸上皮分化不良及原位癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、表皮樣癌、巨細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、毛細胞腫瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、胰島細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、白血病、淋巴瘤、惡性類癌瘤、惡性黑色素瘤、惡性高鈣血症、馬方樣體型腫瘤(marfanoid habitus tumor)、髓樣上皮癌、轉移性皮膚癌、黏膜神經瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、神經胚細胞瘤、骨肉瘤、骨原性及其他肉瘤、卵巢瘤、嗜鉻細胞瘤、真性紅血球增多症、原發性腦瘤、小細胞肺癌、潰瘍型及乳頭型二者 之鱗狀細胞癌、增生、精原細胞瘤、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、腎細胞腫瘤、局部皮膚病灶、網狀細胞肉瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)。
「患者」及「個體」可互換使用，係指需要癌症治療之哺乳動物。通常，患者係人類。通常，患者係診斷患有癌症之人類。在某些實施例中，「患者」或「個體」可係指用於篩選、表徵及評估藥物及療法之非人類哺乳動物，例如非人類靈長類動物、狗、貓、兔、豬、小鼠或大鼠。
「前藥」係指投與之後經新陳代謝或以其他方式轉化為關於至少一種性質之生物學活性或活性更高之化合物(或藥物)之化合物。相對於藥物，前藥以使其相對於藥物活性較低或無活性之方式化學修飾，但化學修飾使得在前藥投與之後藉由代謝或其他生物過程產生相應藥物。前藥可相對於活性藥物具有改變之代謝穩定性或輸送特徵、較少副作用或較低毒性或經改良之風味(參見(例如)參考文獻Nogrady，1985，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388頁至392頁，其以引用方式併入本文中)。前藥可使用除相應藥物以外之反應物來合成。
「實體腫瘤」係指包括(但不限於)骨、腦、肝、肺、淋巴結、胰臟、前列腺、皮膚及軟組織(肉瘤)中之轉移腫瘤之實體腫瘤。
藥物之「治療有效量」係指當向患有癌症之患者投與時，將具有預期之治療效應(例如患者中一或多種癌症之臨床表現之緩和、改善、緩解或消除)之藥物之量。治療效應不必藉由投與一個劑量而出現，且可僅 在投與一系列劑量後出現。因此，治療有效量可以一或多次投與來投與。
病況或患者之「治療」(「Treating」、「treatment of」或「therapy of」)係指採取步驟以獲得有益或期望結果(包括臨床結果)。出於本發明之目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)一或多種癌症症狀之緩和或改善；疾病程度之減弱；疾病進展之延遲或減緩；疾病狀態之改善、緩解或穩定；或其他有益結果。在一些情形下，癌症之治療可使得部分反應或穩定疾病。
「腫瘤細胞」係指任何適當物種(例如，哺乳動物，例如鼠類、犬、貓、馬或人類)之腫瘤細胞。
描述性實施例
本文提供如本文上文所揭示之式I化合物。
在一態樣中，本文提供式I-A化合物：
及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中A係C6-C10芳基、5-15員雜芳基或-N=CR1R2；R1及R2各自獨立係氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14； X、Y及Z各自獨立係氫、CN、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；R係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；R13及R14各自獨立係氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、5-15員雜芳基或醚；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、雜芳基、醚基視情況經取代；且T係胺基磷酸酯烷化劑。
在一實施例中，Z係氫。在另一實施例中，X係氫。在另一實施例中，Y係氫。在另一實施例中，Y係鹵基。
在另一實施例中，A係視情況經取代之C6-C10芳基。在另一實施例中，A係視情況經取代之苯基。在另一實施例中，苯基視情況經1-3個、1-2個或1個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、NO2、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C3-C10雜環基、C6-C12芳基及C2-C12雜芳基或諸如-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-之二價取代基，其中R100、R101及R102各自獨立係氫或C1-C8烷基；C3-C12環烷基；C3-C10雜環基；C6-C12芳基；或C2-C12雜芳基；或R101及R102與其附接至之氮原子一起形成5-7員雜環；其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經1-3個鹵基、1-3個C1-C6烷基、1-3個C1-C6鹵烷基或1-3個C1-C6烷氧基取代。
在另一實施例中，A係視情況經取代之5-15員雜芳基。在另一實施例中，A係視情況經取代之吡啶基。在另一實施例中，A係視情況經取代之苯并噻唑基。
在另一實施例中，A係-N=CR1R2，其中R1及R2係如本文所定義。
在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係C1-C6烷基。在一些實施例中，R係甲基。
在某些實施例中，A之適宜取代基係作為本文下文製成表之明確化合物之部分揭示。
在一實施例中，T係OP(Z)(NHCH2CH2Cl)2、OP(Z)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z)(NH2)(N(CH2CH2X)2)、OP(Z)(N(CH2)2)2、OP(Z)(N(CH2CH2Cl)2)2；Z=O或S；且X=Cl、Br及OMs(-OSO2Me)。
在另一實施例中，T係OP(O)(NHCH2CH2Cl)2。在另一實施例中，T係OP(O)(NHCH2CH2Br)2。在另一實施例中，T係OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)。
在另一實施例中，本文提供下文製成表之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；其對H460肺癌細胞之抗增殖效能亦製成表。
在另一態樣中，本文提供製備式I化合物之方法，其包含使式II化合物：
其中L係離去基，與式III化合物：
及視情況選用之鹼接觸以提供式I化合物，其中其餘變量係如上文於任一態樣或實施例中所定義。
在一實施例中，L係鹵基。在另一實施例中，L係F。在另一實施例中，X10係O。在另一實施例中，Z係氫。在另一實施例中，X係氫。在另一實施例中，Y係氫。在另一實施例中，Y係鹵基。在一實施例中，鹼係非親核性強鹼，如熟習此項技術者所熟知。在一實施例中，鹼係氫化物鹼。
本文提供用於合成本文所提供化合物之某些方法。基於改變及替代熟習此項技術者熟知之合成方法中之試劑及反應物，用於合成本文所提供之該等及其他化合物之其他方法對於熟習此項技術者將顯而易見。參見(例如)Hay等人，J.Med.Chem. 2003， 46，2456-2466及Hu等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21(2011)3986-3991。用於製備本文所提供化合物之起始材料市面有售或可根據常規方法製備。反應通常在惰性溶劑中實施並(若需要)加熱。熟習此項技術者將容易理解某些反 應可需要使用保護基團。保護基團為熟習此項技術者所熟知且闡述於(例如)Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G.M.Wuts 及Theodora W.Greene，第4版或最新版本，John Wiley & Sons公司，2007中。反應產物可根據諸如結晶、沈澱、蒸餾及/或層析等例行方法來分離。化合物或中間體之純度可使用諸如1H NMR、HPLC、TLC及諸如此類等熟知方法來確定。
實例
實例1-A. 化合物TH 2768之製備.
a.化合物3之合成：將化合物1(3g,16.2mmol)於含有DMF(3滴)之SOCl2(10mL)中回流3h且然後在真空下移除SOCl2。殘留物使用甲苯(5mL)稀釋且在未進一步純化之情形下即用於隨後步驟中。
將MgCl2(930mg,9.8mmol)、TEA(4.7mL,33.4mmol)及丙二酸二甲酯(1.9mL,16.6mmol)之混合物在室溫下攪拌1.5h，然後添加上文所提及之化合物2之甲苯溶液。將所得混合物在室溫下再攪拌1.5h，然後添加濃HCl(4mL)並攪拌5分鐘。將混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。
向殘留物中添加6N HCl(30mL)且將混合物回流過夜。
將混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC(矽膠，EtOAc/己烷)純化以獲得呈淡黃色固體形式之化合物3(1.9g，63%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,d=9.2Hz,2H),2.68(s,3H).
b.化合物4之合成
在-10℃下向化合物3(1.9g,10.4mmol)於MeOH(20mL)中之混合物中分數份添加NaBH4(418mg,11mmol)。將混合物在-10℃至0℃之間攪拌20分鐘，用EtOAc(300mL)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)。過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC(矽膠，EtOAc/己烷)純化以獲得呈淡黃色油形式之化合物4(1.44g，75%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.06(t,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=11.6Hz,1H),7.30(d,J=11.6Hz,1H),5.01-4.99(m,1H),1.52(d,J=6.4Hz,3H).
c.化合物5之合成
在0℃下向化合物4(1.44g,7.78mmol)、Br-IPM(2.88g,9.34mmol)、PPh3(3.06g,11.67mmol)於THF(60mL)中之混合物中添加DIAD(2.34g,11.67mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5h，在減壓下濃縮且經由FCC(矽膠，EtOAc/己烷)純化以獲得呈淡黃色油形式之化合物5(1.0g，27%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.09(t,J=8.0Hz,1H),8.31(dd,J=2.4,13.6Hz,2H),5.52-5.60(m,1H),3.54-3.19(m,8H),1.63(d,J=6.4Hz,3H).
d.化合物6之合成
將化合物5(1g,2.1mmol)及Ag2O(3g)於THF(50mL)中 之混合物在65℃下攪拌3h。過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC(矽膠，丙酮/己烷)純化以獲得呈黃色固體形式之化合物6(0.6g，90%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=11.6Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),5.70-5.67(m,1H),2.25-2.08(m,8H),1.64(d,J=6.4Hz,3H).
e. TH 2768之合成
在0℃下向苯酚(1.8g,19.05mmol)於DMF(80mL)中之混合物中分數份添加NaH(60%,0.76g,19.05mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5h，然後添加化合物6(3g,9.53mmol)且然後在0℃下攪拌2h。將混合物用EtOAc(1L)稀釋，用鹽水(100mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且經由FCC(矽膠，丙酮/己烷)純化以獲得呈淺褐色油形式之TH 2768(2.3g，62%產率)。
TH 2768之純化：如上文所提及之TH 2768經由半製備型HPLC(c18管柱，乙腈/水)來純化。將合併之收集物在減壓下濃縮以獲得作為終產物之淡黃色油(0.9g，81.8%產率)。在製程中添加乙腈作為共沸劑以移除水。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.96(d,J=11.6Hz,1H),7.40(t,J=10.0Hz,2H),7.21(t,J=10.0Hz,2H),7.07-7.03(m,3H),5.61-5.48(m,1H),2.22-2.18(m,8H),1.58(d,J=8.4Hz,3H).
實例1-B. TH 2953之製備.
如上文所述合成化合物3-6。
a. TH 2953之合成
在0℃下向4-苯基苯酚(2.16g,12.7mmol)於DMF(60mL)中之混合物中分數份添加NaH(60%,0.508g,12.7mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5h，然後添加化合物6(2g,6.35mmol)且然後在0℃下攪拌2.5h。將混合物用EtOAc(500mL)稀釋，用鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且經由FCC(矽膠，丙酮/己烷)純化以獲得呈黃色油形式之TH 2953。
TH 2953之純化：如上文所提及之TH 2953經由半製備型HPLC(C18管柱，乙腈/水)來純化。將合併之收集物在減壓下濃縮以獲得作為終產物之淡黃色 油(1.83g，62%產率)。將乙腈作為共沸劑添加至蒸發物中以移除水。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.46(t,J=7.6Hz,2H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.13-7.11(m,3H),5.61-5.58(m,1H),2.22-1.81(m,8H),1.58(d,J=6.8Hz,3H)ppm.
實例1-C. 化合物TH 2870之製備.
如下文闡述合成化合物2-6。
a.化合物3之合成：將化合物1(3g,16.2mmol)於具有DMF(3滴)之SOCl2(10mL)中回流3h且然後在真空下移除SOCl2。將殘留物用甲苯(5mL)稀釋且在不進行進一步純化之情形下用於隨後步驟中。
將MgCl2(930mg,9.8mmol)、TEA(4.7mL,33.4mmol) 及丙二酸二甲酯(1.9mL,16.6mmol)之混合物在室溫下攪拌1.5h，然後添加上文所提及之化合物2之甲苯溶液。將所得混合物在室溫下再攪拌1.5h，然後添加濃HCl(4mL)並攪拌5分鐘。將混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。向殘留物中添加6N HCl(30mL)並將混合物回流過夜。將混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC(矽膠，EtOAc/己烷)純化以獲得呈淡黃色固體形式之化合物3(1.9g，63%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,d=9.2Hz,2H),2.68(s,3H)ppm.
b.化合物4之合成
在-10℃下向化合物3(1.9g,10.4mmol)於MeOH(20mL)中之混合物中分數份添加NaBH4(418mg,11mmol)。將混合物在-10℃至0℃之間攪拌20分鐘，用EtOAc(300mL)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)。過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC(矽膠，EtOAc/己烷)純化以獲得呈淡黃色油形式之化合物4(1.44g，75%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.06(t,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=11.6Hz,1H),7.30(d,J=11.6Hz,1H),5.01-4.99(m,1H),1.52(d,J=6.4Hz,3H)ppm.
c.化合物5之合成
在0℃下向化合物4(1.44g,7.78mmol)、Br-IPM(2.88g,9.34mmol)、PPh3(3.06g,11.67mmol)於THF(60mL)中之混合物中添加DIAD(2.34g,11.67mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5h，在減壓下濃縮 且經由FCC(矽膠，EtOAc/己烷)純化以獲得呈淡黃色油形式之化合物5(1.0g，27%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.09(t,J=8.0Hz,1H),8.31(dd,J=2.4,13.6Hz,2H),5.52-5.60(m,1H),3.54-3.19(m,8H),1.63(d,J=6.4Hz,3H)ppm.
d.化合物6之合成
將化合物5(1g,2.1mmol)及Ag2O(3g)於THF(50mL)中之混合物在65℃下攪拌3h。過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC(矽膠，丙酮/己烷)純化以獲得呈黃色固體形式之化合物6(0.6g，90%產率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=11.6Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),5.70-5.67(m,1H),2.25-2.08(m,8H),1.64(d,J=6.4Hz,3H)ppm.
e.化合物7之製備
化合物7-2之製備
在0℃下將Ac2O(562mL,1.5當量)逐滴添加至化合物7-1(150g,1.08mol)於吡啶(700mL)中之溶液中，在室溫下攪拌6小時。蒸發，傾倒於冰水中，過濾，乾燥濾餅以獲得呈白色固體形式之化合物7-2(150g，74%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.00~7.98(d,J=7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.51~7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.36~7.34(dd,J=8.0Hz 1.2Hz,1H),2.34(s,3H).
化合物7-3之製備
向化合物7-2(150g,833mmol)於DCM(1500mL)中溶液中添加DMF(15mL)，冷卻至0℃，然後添加草醯氯(225mL,2.50mol)，在室溫下攪拌4小時。蒸發，將殘留物溶解於冷卻至0℃之DCM(1000mL)中，然後添加二甲胺於THF中之2M溶液(900mL,1.8mol)，在室溫下攪拌20小時。用H2O(1500mL)淬滅，用DCM(2000mL×3)萃取，蒸發以獲得呈淺黃色液體形式之粗製化合物7-3(137g，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.43~7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.29~7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.17~7.13(m,2H),3.00(s,6H),2.32(s,3H).
化合物7之製備
向化合物7-3(137g,661mmol)於MeOH(1000mL)中之溶液中添加K2CO3(276g,2mol)，在室溫下攪拌5小時。過濾，蒸發濾液。將殘留物溶解於H2O(1000mL)中，藉由4N HCl酸化至PH 6.0，過濾，乾燥濾餅以獲得呈白色固體形式之化合物7(60g，55%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.25(s,1H),7.19~7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.96~6.95(t,J=2.0Hz,1H),6.84~6.81(s,2H),3.11(s,3H),2.96(s,3H).
f. TH 2870之合成
在0℃下向化合物7於DMF(60mL)中之混合物中分數份添加NaH(60%,0.508g,12.7mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5h，然後添加化合物6(2g,6.35mmol)且然後在0℃下攪拌2.5h。將混合物用EtOAc(500mL)稀釋，用鹽水(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且經由FCC(矽膠，丙酮/己烷)純化以獲得呈黃色油形式之TH 2870。
TH 2870之最終純化：將如上文所提及之TH 2870經由半製備型HPLC(C18管柱，乙腈/水)來純化。將合併之收集物在減壓下濃縮以獲得作為終產物之淡黃色油。將乙腈作為共沸劑添加至蒸發物以移除水。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.98~7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.43~7.39(m,1H),7.27~7.21(m,2H),7.10~7.06(m,3H),5.62~5.55(m,1H),3.09(s,3H),2.97(s,3H),2.19~2.00(m,8H),1.58~1.57(d,J=6.4Hz,3H).MS：m/z 460.8[M+1]+.PLC：254nm：94.8%.
實例1-D. 化合物TH 2870之替代製備.
a.化合物3之製備
將化合物1(200g,1.08mol)於具有DMF(10ml)之SOCl2 (700mL)中回流3小時且然後在真空下移除SOCl2。將殘留物用甲苯(400mL)稀釋且在不進行進一步純化之情形下用於隨後步驟中。
將MgCl2(103g,1.08mol)、TEA(500mL,3.60mol)及丙二酸二甲酯(145g,1.1mol)之混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後逐滴添加上文所提及之化合物2之甲苯溶液。將所得混合物在室溫下再攪拌1.5小時。用H2O(2L)洗滌，用EtOAc(2L×5)萃取，蒸發，添加4N HCl直至PH 6.0為止並攪拌5分鐘。將混合物用EtOAc(2L×5)萃取，蒸發。
向殘留物中添加6N HCl(1500mL)且使混合物回流過夜。
將混合物用EtOAc(2L×5)萃取，濃縮，藉由矽膠管柱(石油醚：EtOAc=20：1)純化以獲得呈黃色固體形式之化合物3(80g，41%產率)。
b.化合物4之製備
在-10℃下向化合物3(150g,824mol)於MeOH(2L)中之混合物中分數份添加NaBH4(31.2g,824mmol)。將混合物在-10℃至0℃之間攪拌20分鐘，用EtOAc(5L)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥，濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱(石油醚：EtOAc=5：1)純化以獲得呈黃色油形式之化合物4(90g，60%產率)。
c.化合物5之製備
向POCl3(2ml,21.6mmol)於DCM(20ml)中之溶液中添加化合物4(2g,10.8mmol)，然後在-40℃下在N2下添加於DCM(10ml)中之TEA(3.6ml,27mmol)，在-40℃下攪拌5小時。然後添加2-溴乙胺(17.6 g,86.8mmol)，在-40℃下將於DCM(40ml)中之TEA(12ml,86.8mmol)緩慢添加至上述溶液中，攪拌0.5h。添加K2CO3(10%,10.4g,100ml)，在室溫下攪拌5min。用DCM(300ml×3)萃取，蒸發，藉由矽膠管柱(EtOAc)純化以獲得呈黃色油形式之化合物5(2.3g，43%產率)。
d.化合物6之製備
將化合物5(4g,8.42mmol)及Ag2O(5.85g,25.26mmol)於THF(40ml)中之混合物在65℃下攪拌3小時，過濾並濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱(EtOAc)純化以獲得呈黃色油形式之化合物6(2.3g，87%產率)。
e.化合物TH 2870之製備
在0℃下向化合物7(1.81g,10.95mmol)於DMF(10ml)中之溶液中添加NaH(60%,438mg,1095mmol)，攪拌10min，然後添加於DMF(10ml)中之化合物6(2.3,7.3mmol)，在0℃下攪拌30min。
用H2O淬滅，用EtOAc(100ml×5)萃取，用H2O(150ml)、鹽水洗滌，蒸發，藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=40：1)純化以獲得呈黃色油形式之化合物TH 2870(2.3g，69%產率)。
實例1-E. TH 2846、TH 2850、TH 2852、TH 2854、TH 2860-TH 2866、TH 2871-TH 2878、TH 2880、TH 2881、TH 2883、TH 2887-TH 2893、TH 2895、TH 2896、TH 2898-TH 2900、TH 2902、TH 2903、TH 2904、TH 2906、TH 2908、TH 2909、TH 2911-TH 2923、TH 2925-TH 2935、TH 2937-TH 2942、TH 2944、TH 2949、TH 2952-TH 2958、TH 2960、TH 2961、TH 2966-TH 2971、TH 2974、TH 2978、TH 2980、 TH 2981、TH 2984、TH 2985、TH 2991-TH 2993、TH 3028-TH 3037、TH 3041、TH 3042及TH 3050之製備。
化合物TH 2846、TH 2850、TH 2852、TH 2854、TH 2860-TH 2866、TH 2871-TH 2878、TH 2880、TH 2881、TH 2883、TH 2887-TH 2893、TH 2895、TH 2896、TH 2898-TH 2900、TH 2902、TH 2903、TH 2904、TH 2906、TH 2908、TH 2909、TH 2911-TH 2923、TH 2925-TH 2935、TH 2937-TH 2942、TH 2944、TH 2949、TH 2952-TH 2958、TH 2960、TH 2961、TH 2966-TH 2971、TH 2974、TH 2978、TH 2980、TH 2981、TH 2984、TH 2985、TH 2991-TH 2993、TH 3028-TH 3037、TH 3041、TH 3042及TH 3050係使用如上文所述之類似合成程序來合成。
TH 2846
使用苯酚(140mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.57(d,3H),1.92-2.20(M,8H),5.85(m,1H),7.0(d,2H),7.15-7.26(dd,2H),7.38(t,2H),7.70(d,1H).31.2.
TH 2850
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(d,1H),7.39(t,2H),7.18(m,2H),7.05(d,2H),7.99(s,1H),5.10(d,2H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2852
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.40(bs,1H),8.0(bs,1H),7.35(bs,4H),7.20(s,1H),5.12(bs,1H),2.18-2.12(bs,8H),1.6(bd,3H).
TH 2854
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.27-7.25(m,2H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),5.62-5.60(m,1H),4,37(q,J=6.8Hz,2H),2.18-2.00(m,8H),1.39(t,J=6.8Hz,3H).
TH2855
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.05(m,3H),6.60-6.32(m,3H),5.64-5.59(m,1H),2.96(s,6H),2.20-2.00(m,8H),1.58(d,J=6.4Hz,3H).
TH 2860
使用4-氯-苯酚(60mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.58(d,3H),1.97-2.25(m,8H),5.59(m,1H),6.95(d,2H),7.05(d,1H),7.24(dd,1H),7.35(d,2H),7.96(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.3.
TH 2861
使用4-氟苯酚(50mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.55(d,3H),1.92-2.15(m,8H),5.54(m,1H),6.95-7.16(m,5H),7.20(dd,1H),7.94(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.3.
TH 2862
使用2-氯-苯酚(60mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.55(d,3H),1.95-2.20(m,8H),5.56(m,1H),6.81(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.35(m,3H),7.50(dd,1H),8.0(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.3.
TH 2863
使用2,4-二氟-苯酚(60mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.54(d,3H),1.91-2.20(m,8H),5.56(m,1H),6.85-7.05(m,3H),7.10-7.22 (m,2H),7.98(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.4.
TH 2864
使用2,4-二氯-苯酚(73mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.55(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.57(m,1H),6.86(d,1H),7.0(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.48(dd,1H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.4.
TH 2865
使用2-氟苯酚(50mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.54(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.57(m,1H),6.89(d,1H),7.10-7.30(m,5H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.3.
TH 2866
使用1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-醇(62mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.55(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.56(m,1H),6.0(s,2H),6.50(dd,1H),6.59(d,1H),6.78(d,1H),6.99(s,1H),7.13(d,1H),7.96(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.3.
TH 2871
使用3-(三氟甲基)苯酚(73mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.58(d,3H),1.95-2.25(m,8H),5.59(m,1H),7.10(s,1H),7.15-7.50(m,5H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.5.
TH 2872
使用4-氰基苯酚(54mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.58(d,3H),1.97-2.25(m,8H),5.65(m,1H),7.0(d,2H),7.21(d,1H),7.38(dd,1H),7.65(d,2H),8.05(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.5.
TH 2873
利用4-甲氧基苯酚(56mg)之起始材料。1H NMR(CDCl3)δ：1.54(d,3H),1.95-2.19(m,8H),3.83(s,3H),5.53(m,1H),6.90-6.97(m,3H),7.0(d,2H),7.13(dd,1H),7.93(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.2.
TH 2874
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.13-8.11(dd,1H),7.61(t,1H),7.44(m,2H),7.30(t,1H),6.62-6.59(dd,1H),6.33(t,1H),5.72(m,1H),2.18-2.12(m,8H),1.60(m,3H).
TH 2875
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(d,1H),7.65(d,1H),7.49(s,1H),7.3(m,2H),6.63(d,1H),6.30(t,1H),5.12(d,2H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2876
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(d,2H),7.40-7.00(m,5H),5.12(d,2H),4.40(q,2H),2.18-2.12(m,8H),1.60(t,3H).
TH 2877
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.43-8.38(m,2H),7.98(d,2H),7.35(d,1H),7.33-7.25(m,2H),7.07(s,1H),5.12(d,1H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2878
1H NMR(CDCl3)δ 8.25(d,1H),7.7(d,1H),7.65(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.3-7.1(m,2H),6.7-6.6(m,1H),5.8-5.7(m,1H),2.25-2(m,8H),1.67(d,3H).
TH 2880
1H NMR(CDCl3)δ 8.05-7.8(m,3H),7.4-7.3(m,2H),7.1-6.9(m,2H),5.75(s,2H),5.7-5.5(m,1H),2.2-1.9(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2881
1H NMR(CDCl3)δ 8.05-7.7(m,3H),7.4-7.3(m,1H),7.2(s,1H),7.2-7.0(m,2H),5.7-5.5(m,1H),2.72(s,6H),2.2-1.9(m,8H),1.61(d,3H).
TH 2883
使用4-(甲基磺醯基)苯酚(78mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.62(d,3H),2.01-2.22(m,8H),3.07(s,3H),5.67(m,1H),7.09(d,2H),7.24(s,1H),7.38(d,1H),7.92(d,2H),8.05(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.5.
TH 2884
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：8.00-7.93(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.48-7.34(m,2H),7.20-7.11(m,2H),5.52-5.48(m,1H),2.94-2.83(m,3H),2.14-1.95(m,8H),1.55(d,J=6.4Hz,3H).
TH 2885
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：7.94-7.91(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.01-6.94(m,2H),5.56-5.53(m,1H),3.06-2.88(m,6H),2.15-1.96(m,8H),1.54-1.52(m,3H).
TH 2887
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(d,1H),7.92(d,2H), 7.35(d,1H),7.20(s,1H),7.07(d,2H),5.12(d,1H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2888
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(d,1H),7.15(d,1H),6.98(s,1H),6.74(d,1H),6.61(d,1H),6.54(dd,1H),6.02(s,2H),5.12(d,1H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2889
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(d,1H),7.42(t,1H),7.23(m,2H),7.07(m,3H),5.13(d,2H),3.09(s,3H),2.98(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2890
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.31(d,1H),8.00(d,1H),7.35-7.23(m,3H),7.01(s,1H),5.14(d,2H),2.58(s,3H),2.20-2.10(m,8H).
TH 2891
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.27(d,1H),7.97(d,1H),7.35-7.23(m,3H),7.01(s,1H),5.80(m,1H),2.56(s,3H),2.20-2.10(m,8H),1.55(d,3H).
TH 2892
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(d,1H),7.94(bs,1H),7.48(m,1H),7.26(d,1H),7.03(s,1H),6.97-6.94(dd,1H),5.14(d,2H),2.20-2.10(m,8H).
TH 2893
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(d,1H),7.94(bs,1H), 7.51(m,1H),7.29(d,1H),7.08(s,1H),6.97-6.949dd,1H),5.60(m,1H),2.20-2.10(m,8H),1.66-1.58(d,3H).
TH 2895
1H NMR(CDCl3)δ：1.95-2.18(m,8H),3.83(s,3H),5.09(d,2H),6.84(d,2H),6.89-6.96(m,3H),7.13(d,1H),7.94(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.2.
TH 2896
1H NMR(CDCl3)δ：2.05-2.22(m,8H),5.08(d,2H),6.71(d,2H),6.88-6.93(m,3H),7.10(d,1H),7.93(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.2.
TH 2898
1H NMR(CDCl3)δ 8.05-7.98(m,3H),7.87(d,1H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),7.15(s,1H),7.1(d,2H),5.7-5.5(m,1H),2.2-1.98(m,8H),1.61(d,3H).
TH 2899
1H NMR(CDCl3)δ 8.1-7.9(m,3H),7.85(d,1H),7.33(dd,1H),7.28(dd,1H),7.15-7.05(m,3H),5.16(d,2H),2.2-2.08(m,8H).
TH 2900
1H NMR(CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.61(s,1H),7.3-7.2(m,2H),7.09(s,1H),5.65-5.55(m,1H),2.2-1.96(m,8H),1.58(d,3H).
TH 2902
1H NMR(CDCl3)δ 8.05(d,1H),7.87(d,2H),7.37(d,1H),7.23(s,1H),7.09(d,2H),5.7-5.5(m,1H),4.5-4.3(m,1H),2.7(d,3H),2.22-2.02(m,8H),1.63(d,3H).
TH 2903
1H NMR(CDCl3)δ 8.05(d,1H),7.87(d,2H),7.36(d,1H),7.21(s,1H),7.09(d,2H),5.21(d,2H),4.5-4.4(m,1H),2.7(d,3H),2.25-2.1(m,8H).
TH 2904
1H NMR(CDCl3)δ 8.06(d,2H),8.01(d,1H),7.71(s,1H),7.3-7.2(m,2H),7.15(s,1H),7.09(d,2H),5.65-5.55(m,1H),2.2-1.96(m,8H),1.59(d,3H).
TH 2906
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.01(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,2H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H)5.18(d,J=8.0Hz,2H),2.25-2.17(m,8H).
TH 2908
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),5.60-5.58(m,1H),3.12(s,3H),3.04(s,3H),2.19-2.02(m,8H),1.58(d,J=6.4Hz,3H).
TH 2909
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.00(d,J=8.4Hz,1H), 7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.28(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=4.8Hz,2H),6.14(br,1H),5.64-5.59(m,1H),3.02(d,J=5.6Hz,3H),2.20-2.00(m,8H),1.58(d,J=6.4Hz,3H).
TH 2911
使用4-(甲基磺醯基)苯酚(120mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.10-2.28(m,8H),3.08(s,3H),5.23(d,2H),7.11(d,2H),7.24(s,1H),7.39(d,2H),7.93(d,2H),8.07(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.3.
TH 2912
使用N-(4-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺(115mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.58(d,3H),2.0-2.22(m,8H),3.0(s,3H),5.58(m,1H),6.97-7.11(m,3H),7.22-7.32(m,3H),7.94(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.5.
TH 2913
使用N-(4-羥基-苯基)-三氟甲烷磺醯胺(145mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.57(d,3H),2.01-2.22(m,8H),2.97(s,3H),5.58(m,1H),6.98(d,2H),7.04(s,1H),7.23(d,1H),7.29(d,2H),7.97(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.5.19FNMR(CDCl3)δ：-76.0.
TH 2914
1H NMR(CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.0(d,1H),7.62(d,1H),7.43(d,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),7.03(s,1H),5.62-5.52(m,1H),2.2-1.96(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2915
1H NMR(CDCl3)δ 8.16(s,1H),8.01(d,1H),7.63(d,1H),7.46(d,1H),7.23(d,1H),7.26-7.16(m,2H),7.02(s,1H),5.14 (d,1H),2.2-1.96(m,8H).
TH 2916
1H NMR(CDCl3)δ 8.04(d,1H),7.68(d,2H),7.36(d,1H),7.19(s,1H),7.08-7.02(m,2H),7.02-6.94(m,4H),5.7-5.62(m,1H),2.22-2.02(m,8H),1.61(d,3H).
TH 2917
1H NMR(CDCl3)δ 8.0(d,1H),7.98(s,1H),7.73(d,1H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),6.9(d,1H),5.62-5.52(m,1H),4.03(3,3H),2.2-1.94(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2918
1H NMR(CDCl3)δ 8.01(d,1H),7.99(s,1H),7.74(d,1H),7.23(d,1H),7.04(s,2H),6.91(dd,1H),5.62-5.13(d,2H),4.03(3,3H),2.2-2.02(m,8H).
TH 2919
1H NMR(CDCl3)δ 7.97(d,1H),7.95(s,1H),7.45(d,1H),7.37(d,1H),7.22-7.14(m,2H),6.94(s,1H),5.62-5.5(m,1H),4.12(3,3H),2.16-1.92(m,8H),1.53(d,3H).
TH 2920
1H NMR(CDCl3)δ 7.98(d,1H),7.92(s,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),7.22-7.1(m,2H),6.95(s,1H),5.6-5.4(m,1H),3.9(3,3H),2.16-1.94(m,8H),1.52(d,3H).
TH 2921
1H NMR(CDCl3)δ 7.98(d,1H),7.92(s,1H),7.48(s,1H), 7.43(d,1H),7.22-7.1(m,2H),6.94(s,1H),5.6-5.07(d,2H),3.9(3,3H),2.16-2.05(m,8H),1.52(d,3H).
TH 2922
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(d,1H),8.04(dd,1H),7.77(t,1H),7.57(t,1H),7.40(dd,2H),7.21(s,1H),5.22(d,2H),2.23-2.12(m,8H).
TH 2923
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.31(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.14(d,J=1.2Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),5.62-5.60(m,1H),2.18-2.00(m,8H),1.58(d,J=6.8Hz,3H).
TH 2924
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.0(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.34-7.20(m,3H),5.60-5.50(m,1H),2.20-2.10(m,4H),2.04-1.96(m,4H),1.59(d,J=6.8Hz,3H).
TH 2925
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.05(s,1H),8.50(s,2H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H),5.64-5.60(m,1H),2.22-2.05(m,8H),1.60(d,J=6.4Hz,3H).
TH 2926
使用N-(4-羥基-苯基)-氯甲烷磺醯胺(133mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.08-2.21(m,8H),4.48(s,2H),5.16(d,2H),7.03(d, 2H),7.07(s,1H),7.24(d,1H),7.34(d,2H),7.98(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.1.
TH 2927
使用4-氰基苯酚(144mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.12-2.28(m,8H),5.23(d,2H),7.05(d,2H),7.23(s,1H),7.39(d,1H),7.67(d,2H),8.07(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.3.
TH 2928
1H NMR(CDCl3)δ 8.01(d,1H),7.82(d,1H),7.55(d,1H),7.25(dd,1H),7.15(dd,1H),7.08(s,1H),5.6-5.4(m,1H),2.85(3,3H),2.18-1.94(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2929
1H NMR(CDCl3)δ 8.01(d,1H),7.83(d,1H),7.57(d,1H),7.24(dd,1H),7.15(dd,1H),7.06(s,1H),5.6-5.12(d,2H),2.85(3,3H),2.2-2.05(m,8H).
TH 2930
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,1H),7.95(d,1H),7.5(d,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),7.05(s,1H),5.6-5.5(m,1H),2.85(3,3H),2.18-1.94(m,8H),1.57(d,3H).
TH 2931
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.5(d,1H),7.26-7.16(m,2H),7.02(s,1H),5.12(d,2H),2.84(3,3H),2.16-2.02(m,8H).
TH 2932
1H NMR(CDCl3)δ 8.02(d,1H),7.28-7.16(m,2H),7.07(t,2H),6.87(s,1H),5.6-5.5(m,1H),2.18-1.96(m,8H),1.55(d,3H).
TH 2933
1H NMR(CDCl3)δ 8.94(d,1H),8.92-8.88(m,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.63(d,1H),7.58(dd,1H),7.43(dd,1H),7.34(d,1H),5.7-5.6(m,1H),2.22-2.0(m,8H),1.63(d,3H).
TH 2934
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.25-8.23(m,2H),8.08(d,2H),7.43-7.40(dm,1H),7.27(m,1H),7.20-7.07(dd,2H),5.24(d,2H),2.21-2.15(m,8H).
TH 2935
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.42-7.40(dd,2H),7.42(d,2H),7.27(s,1H),7.20-7.07(2,2H),5.66(m,1H),2.18-2.12(m,8H),1.6(d,3H).
TH 2937
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(d,1H),7.61(d,1H),7.43(t,1H),7.34(m,1H),7.21(d,2H),7.14(s,1H),6.95(bs,1H),5.17(d,2H),2.9(2,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2938
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(d,1H),7.40(m,2H),7.23(m,1H),7.19(d,1H),6.98(d,1H),6.98(s,1H),5.08(d,2H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2939
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(m,1H),7.44(m,2H),7.18(m,2H),6.86(d,2H),6.60(bs,1H),5.18(d,2H),3.47(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2940
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.02(d,1H),7.79(d,2H),7.29(d,1H),7.12(s,1H),7.04(d,2H),6.25(s,1H),5.20(d,2H),3.02(d,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2941
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.02(s,1H),8.00(d,1H),7.47(d,2H),7.08(s,1H),7.47(d,2H),5.15(d,2H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.18-2.12(m,8H).
TH 2942
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(d,1H),8.03(d,1H),7.75(t,1H),7.38(dt,1H),7.22(dd,2H),7.21(s,1H),5.68(m,1H),2.23-2.12(m,8H),1.54(d,3H).
TH 2944
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.11(d,J=10.8Hz,1H),7.61(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=7.2Hz,1H),5.76-5.71(m,1H),2.27-2.07(m,8H),1.66(d,J=10.4H,3H).
TH 2945
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.00(s,1H)8.05(d,J=11.2 1H),7.98(d,J=11.2Hz,1H),7.66(t,J=10.4Hz,1H),7.48(dd,J=6.0, 11.6Hz,1H),7.30(d,J=1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.0(d,J=10.4Hz,1H),5.62-5.60(m 1H),2.18-1.92(m,8H),1.57(d,J=8.8Hz,3H).
TH 2946
使用N-(4-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺(150mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.11-2.20(m,8H),3.02(s,3H),5.16(d,2H),7.02-7.07(m,3H),7.23-7.29(m,3H),7.99(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.1.
TH 2947
使用3-羥基-2-苯基丙烯腈(88mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.66(d,3H),2.03-2.26(m,8H),5.65(m,1H),7.29(dd,1H),7.47-7.62(m,3H),7.72(d,1H),7.90(d,2H),8.01(d,1H).
TH 2948
使用2-羥基亞胺基-2-苯乙腈(97mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.18-2.32(m,8H),5.28(m,1H),7.31(dd,1H),7.51-7.64(m,3H),7.76(d,1H),7.94(d,2H),8.06(d,1H).
TH 2949
使用1-苯基-1-乙酮肟(90mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.16-2.29(m,8H),2.59(s,3H),5.22(d,1H),7.13(dd,1H),7.44-7.49(m,3H),7.75-7.79(m,2H),7.91(d,1H),8.02(d,1H).
TH2950
使用3-(甲基磺醯基)苯酚(78mg)開始。1HNMR(CDCl3)δ：1.60(d,3H),2.01-2.20(m,8H),3.06(s,3H),5.63(m,1H),7.18(S,1H),7.30-7.38(m,2H),7.50(S,1H),7.59(t,1H),7.73(d,1H),8.02(d,1H). 31PNMR(CDCl3)δ：31.5.
TH2951
使用3-(甲基磺醯基)苯酚(113mg)開始。1HNMR(CDCl3)δ：2.12-2.22(m,8H),3.07(s,3H),5.19(d,2H),7.18(S,1H),7.30-7.38(m,2H),7.52(s,1H),7.60(t,1H),7.73(d,1H),8.04(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.3.
TH 2952
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.98(s,1H),8.15(d,J=12.0Hz,1H),8.05(t,J=8.8Hz,2H),7.50(dd,J=3.6,12.0Hz,1H),7.42(dd,J=6.0,11.6Hz,1H),7.32(dd,J=3.6,8.0Hz,1H),7.28-7.27(m,2H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),5.62-5.60(m,1H),2.20-1.94(m,8H),1.59(d,J=8.8Hz,3H).
TH 2954
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.11(d,J=10.0Hz,1H0,9.02(d,J=11.2Hz,1H),7.91(d,J=10.0Hz,1H),7.74(d,J=11.2Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.45(t,J=10.0Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,11.6Hz,1H),7.06(d,J=10.0Hz,1H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),5.60-5.50(m,1H),2.12-2.00(m,4H),1.96-1.84(m,4H),1.52(d,J=8.8Hz,3H).
TH 2955
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.02(d,J=11.2Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.74(d,J=10.0Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.49(d,J=3.2Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),5.62-5.46(m,1H),2.18-1.92(m,8H),1.57(d,J=8.8Hz,3H).
TH 2956
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.82(d,J=4.0Hz,1H),8.14(d,J=11.2Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.75-7.55(m,4H),7.33(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),5.62-5.58(m,1H),2.20-1.96(m,8H),1.60(d,J=9.2Hz,3H).
TH 2957
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.82(s,1H),8.17(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),8.08(d,J=10.8Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.43-7.33(m,4H),7.27-7.26(m,1H),5.62-5.58(m,1H),2.22-2.00(m,8H),1.62(d,J=8.4Hz,3H).
TH 2958
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.00(d,J=11.6Hz,1H),7.63-7.56(m,4H),7.46(t,J=9.6Hz,2H),7.38(d,J=9.6Hz,1H),7.21(d,J=10.8Hz,1H),7.13(d,J=12.0Hz,2H),7.09(s,1H),5.16(d,J=10.8Hz,2H),2.24-2.08(m,8H).
TH 2960
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(dd,1H),7.75(d,1H),7.60(d,1H),7.43(t,2H),7.24(t,1H),7.04(d,2H),5.42(d,2H),2.23-2.12(m,8H).
TH 2961
使用1-苯基-1-乙酮肟(81mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.64(d,3H),2.16-2.29(m,8H),2.56(s,3H),5.62(m,1H),7.13(dd,1H),7.44-7.49(m,3H),7.75-7.79(m,2H),7.92(d,1H),8.04(d,1H).
TH 2966
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.09(d,J=10.4Hz,1H),8.03(d,J=11.2Hz,1H),7.92(d,J=10.0Hz,1H),7.75(d,J=10.0Hz,1H),7.60-7.43(m,3H),7.16(d,J=11.2Hz,1H),7.09(d,J=10.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.05(d,J=10.0Hz,2H),2.10-1.90(m,8H).
TH 2967
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.00(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),8.52(d,J=11.2Hz,1H),8.06(d,J=11.2Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=10.4Hz,2H),7.48(dd,J=5.6,11.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(d,J=10.4Hz,1H),5.12(d,J=10.8Hz,2H),2.20-2.02(m,8H).
TH 2968
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.02(d,J=10.8Hz,1H),7.94-7.82(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.54-7.38(m 3H),7.32-7.20(m,2H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),5.13(d,J=10.4Hz,2H),2.12-2.05(m,8H).
TH 2969
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.83(d,J=4.0Hz,1H),8.14(d,J=11.2Hz,1H),8.07(d,J=10.8Hz,1H),7.76-7.52(m,4H),7.32(d,J=10.8Hz,1H),7.13(s,1H),5.18(d,J=10.4Hz,2H),2.16-2.09(m,8H).
TH 2970
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.84(d,J=4.0Hz,1H), 8.18(d,J=10.0Hz,1H),8.08(d,J=11.6Hz,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.40-7.33(m,4H),7.26(s,1H),5.20(d,J=10.4Hz,2H),2.23-2.10(m,8H).
TH 2971
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.96(d,J=4.0Hz,1H),8.15(d,J=12.0H5.17(d,J=10.8Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.51(dd,J=3.6,12.0Hz,1H),7.43(dd,J=5.6,11.2Hz,1H),7.33(d,J=3.2Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.13-7.12(m,1H),5.17(d,J=10.8Hz,2H),2.16-2.08(m,8H).
TH2972
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.96-7.93(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.09(m,1H),7.05-7.02(m,2H),5.58-5.54(m,1H),3.80-3.40(m,8H),2.10-1.98(m,8H),1.56(d,J=6.4Hz,3H).
TH2973：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18-7.03(m,3H),5.16-5.14(m,1H),3.80-3.35(m,8H),2.18-2.10(m,8H),1.58(d,J=6.4Hz,3H).
TH 2974
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(d,1H),7.32-7.20(m,8H),7.02(d,2H),6.96(s,1H),5.10(d,2H),3.48(s,3H),2.17-2.00(m,8H).
TH 2978
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(d,1H),7.32-7.20(m,8H),7.02(d,2H),6.96(s,1H),5.30(m,1H),3.40(s,3H),2.17-2.00(m,8H),1.56(d,3H).
TH 2980
使用2-(甲基磺醯基)苯酚(78mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：1.64(d,3H),2.03-2.25(m,8H),3.06(s,3H),5.65(m,1H),6.83(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.35(m,3H),7.50(dd,1H),8.02(d,1H).
TH 2981
使用2-(甲基磺醯基)苯酚(113mg)開始。1H NMR(CDCl3)δ：2.10-2.28(m,8H),3.08(s,3H),5.23(d,2H),6.87(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.35(m,3H),7.50(dd,1H),8.05(d,1H).
TH2982
使用3-[(六氫吡啶-1-基)羰基]苯酚(123mg)開始。1HNMR(CDCl3)δ：1.52(br,2H),1.58(d,3H),1.67(br,4H),2.00-2.20(m,8H),3.33(br,2H),3.68(br,2H),5.59(m,1H),7.03-7.07(m,2H),7.10(s,1H),7.19(d,1H),7.27(d,1H),7.41(t,1H),7.97(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：31.2.
TH2983
使用3-[(六氫吡啶-1-基)羰基]苯酚(135mg)開始。1HNMR(CDCl3)δ：1.51(br,2H),1.66(br,4H),2.10-2.20(m,8H),3.32(br,2H),3.68(br,2H),5.14(d,2H),7.03(s,1H),7.07-7.09(m,2H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.42(t,1H),7.98(d,1H).31PNMR(CDCl3)δ：32.0.
TH 2984
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,1H),7.42(t,1H),7.32(d,1H),7.3-7.24(m,1H),7.17(s,1H),7.12-7.06(m,2H),5.65-5.55(m,1H),3.62(t,2H),3.42(t,2H),2.22-1.85(m,12H),1.58(d,3H).
TH 2985
1H NMR(CDCl3)δ 7.98(d,1H),7.41(t,1H),7.29-7.24(m,1H),7.2-15(m,1H),7.09(d,1H),7.1-7.0(m,2H),5.65-5.55(m,1H),3.6-3.45(m,2H),3.3-3.2(m,2H),2.22-2(m,8H),1.57(d,3H)1.46-1.4(m,6H).
TH 2991
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,1H),7.57(d,2H),7.5-7.42(m,4H),7.38(d,1H),7.28(s,1H),7.21(dd,1H),7.11(d,1H),7.38(dt,1H),5.65-5.55(m,1H),2.16-1.92(m,8H),1.57(d,3H).
TH 2992
1H NMR(CDCl3)δ 7.96(d,1H),7.3-7.22(m,3H),7.2-7.14(m,2H),7.07-7.0(m,3H),7.08-6.9(m,3H),5.65-5.55(m,1H),2.22-2.0(m,8H),1.58(d,3H).
TH 2993
1H NMR(CDCl3)δ 8.0(d,1H),7.47(t,1H),7.32(dd,1H),7.21(d,1H),7.2(s,1H),7.14(dd,3H),7.06(d 1H),5.65-5.55(m,1H),4.3-3.9(m,4H),3.2-2.9(m,4H),2.22-2.02(m,8H),1.62(d,3H).
TH 3028
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(d,1H),7.54-7.49(m, 3H),7.40-7.22(m,6H),7.11(dd,1H),7.01(dd,1H),6.71(d,1H),5.42(m,1H),2.12-1.90(m,8H),1.44(d,3H).
TH 3029
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.85(d,1H),7.54-7.49(m,3H),7.40-7.22(m,6H),7.11(dd,1H),7.01(dd,1H),6.75(s,1H),5.00(d,2H),2.14-2.03(m,8H).
TH 3030
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.92(d,1H),7.15(t,3H),6.94(t,3H),5.53(m,1H),2.34(s,3H),2.18-1.96(m,8H),1.53(d,3H).
TH 3031
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.92(d,1H),7.17(d,2H),7.13(d,1H),6.95-6.93(bm,3H),5.08(d,2H),2.34(s,3H),2.18-2.05(m,8H).
TH 3032
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(d,1H),7.35(d,2H),7.30-7.22(m,5H),7.15(s,1H),7.10(d,2H),5.6(m,1H),2.30(s,3H),2.22-2.00(m,8H),1.60(d,3H).
TH 3033
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(d,1H),7.33(d,2H),7.26-7.20(m,5H),7.12(s,1H),7.09(d,2H),5.15(d,2H),2.85(s,3H),2.22-2.00(m,8H).
TH 3034
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(d,1H),741(d,2H), 7.16(d,1H),6.99(t,3H),5.56(m,1H),2.18-1.96(m,8H),1.57(d,3H),1.34(s,9H).
TH 3035
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(d,1H),7.40(d,2H),7.15(d,1H),7.00-6.99(m,3H),5.11(d,2H),2.18-2.08(m,8H),1.33(s,9H).
TH 3036
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.01(d,1H),7.62(d,2H),7.31(dd,1H),7.16(d,1H),7.07(d,2H),5.62(m,1H),2.20-2.00(m,8H),1.59(d,3H).
TH 3037
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.01(d,1H),7.62(d,2H),7.31(dd,1H),7.14(s,1H),7.08(d,2H),5.17(d,2H),2.20-2.00(m,8H).
TH3040
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.46(t,J=7.6Hz,2H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.13-7.11(m,3H),5.61-5.58(m,1H),2.22-1.81(m,8H),1.58(d,J=6.8Hz,3H)ppm.
TH 3041
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,1H),7.57(d,2H),7.5(d,2H),7.42(d,2H),7.25(dd,1H),7.14-7.09(m,3H),5.65-5.55(m,1H),2.2-1.98(m,8H),1.59(d,3H).
TH 3042
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,1H),7.58-7.5(m,4H),7.24 (dd,1H),7.18-7.09(m,5H),5.65-5.55(m,1H),2.2-1.98(m,8H),1.59(d,3H).
TH3045
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.46(t,J=7.6Hz,2H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.13-7.11(m,3H),5.61-5.58(m,1H),2.22-1.81(m,8H),1.58(d,J=6.8Hz,3H)ppm.
TH 3050
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.66(d,J=6.4Hz,2H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.47(m,2H),7.28-7.27(m,1H),7.15-7.13(m,3H).
實例2. 活體外人類腫瘤細胞系細胞毒性分析
H460非小細胞肺癌人類腫瘤細胞系之活體外增殖數據報告於上文化合物表中。IC50值係以微莫耳報告且自以下得到：將化合物以各濃度暴露達2小時，隨後洗滌步驟並添加新鮮培養基，然後生長及細胞存活率染色並與僅經培養基處理之對照比較。
特定而言，以4×103個細胞/孔之密度將指數生長之細胞接種於96孔板中且在37℃下在5% CO2、95%空氣及100%相對濕度中培育24小時，然後添加測試化合物。將化合物以200倍之期望最終測試濃度溶解於100% DMSO中。在添加藥物時，使用完全培養基將化合物進一步稀釋至4倍之期望終濃度。將50μl特定濃度之化合物的等份試樣添加至已含有150μl培養基之微量孔中，得到所報告之最終藥物濃度。在藥物添加之後，將 板在37℃、5% CO2、95%空氣及100%相對濕度下再培育2小時，然後將藥物洗掉且添加新鮮培養基且將板在37℃、5% CO2、95%空氣及100%相對濕度下再培育70小時。在此培育結束時，使用AlamarBlue分析來量化活細胞。使用Prism軟體(Irvine,CA)計算導致50%生長抑制之藥物濃度(IC50)，且結果列示於表中。
上文H460數據展示實質抗腫瘤效應，其中在低至低毫微莫耳水準之各化合物之僅2小時暴露下有抑制。
亦在不同癌細胞系中使用如下材料及程序測試TH 2870。使用10*細胞溶解緩衝液(cell signaling technology，Cat.編號9803)；哺乳動物組織之蛋白酶抑制劑混合物(Sigma，Cat.編號P8340)；絲胺酸/蘇胺酸磷酸酶及鹼性磷酸酶之L-同功異構酶之磷酸酶抑制劑混合物(Sigma，Cat.編號P0044)；酪胺酸蛋白磷酸酶、酸性及鹼性磷酸酶之磷酸酶抑制劑混合物(Sigma，Cat.編號P5726)；BCA套組(Thermo，Cat.編號23225)；一級抗體，小鼠單株AKR1C3抗體(純系NP6.G6.A6；Sigma-Aldrich)；一級抗體，α-微管蛋白(純系B-5-1-2；Sigma-Aldrich)；二級抗體，山羊抗小鼠IgG，HRP偶聯(A4416；Sigma-Aldrich)。使細胞以良好狀況傳代兩代並消化。將適當數目之細胞接種於6-cm細胞培養盤中並在37℃、5% CO2下培育過夜。當細胞生長至80%密度時，將盤自培育器移除。將培養基抽出，用冰冷的PBS洗滌兩次且移除剩餘PBS。添加適當體積之冰冷1*細胞溶解液且在冰上培育10分鐘。將細胞溶解物轉移至於冰中冰冷之微量離心管中，於4℃、12,000rpm下且離心15分鐘。將上清液轉移至另一微量離心管中。將細胞 溶解物藉由10*細胞溶解液稀釋，並添加哺乳動物組織之蛋白酶抑制劑混合物(Sigma，Cat.編號P8340)、絲胺酸/蘇胺酸磷酸酶及鹼性磷酸酶之L-同功異構酶之磷酸酶抑制劑混合物、酪胺酸蛋白磷酸酶、酸性及鹼性磷酸酶之磷酸酶抑制劑混合物。用於蛋白質定量之BCA蛋白質定量套組與1*細胞溶解液一起使用以將細胞溶解物稀釋至相同濃度。將相應試樣添加於5*SDS上樣緩衝液上，加熱至85℃持續10分鐘且短暫離心。將試樣保存在-20℃下或直接用於蛋白質電泳。根據標準方法使彼等試樣經電泳，轉移至膜，且根據製造商之說明書施加一級抗體且然後二級抗體。使用Odyssey紅外雷射成像系統用於掃描信號。
結果顯示於下圖1及2中且列示於下表中：
實例3. 活體內人類腫瘤異種移植模型及抗腫瘤活性
使用利用非小細胞肺癌H460、非小細胞肺癌A549、黑色素瘤A375模型及腎細胞癌786-O之4個人類異種移植抗腫瘤模型來展示在9個研究中本文所提供化合物之效能。
使用無特定病原之同型接合雌性裸小鼠(nu/nu,Charles River Laboratories)。小鼠隨意給與食物及水並圈養在微隔離籠中。在實驗時藉由微晶片(Locus Technology,Manchester,MD,USA)來鑑別4至6週齡動物。所有動物研究均由Threshold Pharmaceuticals公司之機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准。
所有細胞系均來自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection,ATCC,Rockville,MD,USA)。將細胞在具有10%胎牛血清之建議培養基中培養且維持在37℃下5% CO2潮濕之環境中。
將細胞與Matrigel(50%，唯在H460中為30%)混合且以0.2ml/小鼠皮下植入動物之腹脇部區域。當腫瘤大小達到100-250mm3時，將小鼠以10隻小鼠/組隨機化為實驗組或媒劑組，並開始治療(第1天)。將所測試化合物調配於D5W中之5% DMSO中。實例中所採用之方案包括IP，QD×5/wk(5天給藥，2天停藥)作為一個循環，總共2個循環；IP，一次；IP，每週一次，總共3週；及IV，每週一次，持續3週。一週兩次量測腫瘤生長及體重。將腫瘤體積計算為(長度×寬度2)/2。將藥物效能評價為腫瘤生長抑制(TGI)及腫瘤生長延遲(TGD)。TGI定義為(1-△T/△C)×100，其中△T/△C呈現處理組及對照組之平均值(或中值，若組內之變化相對較大)腫瘤體積變化之比率。TGD係如以下計算：與對照組相比，經處理腫瘤達到500mm3或1000mm3之額外天數。當組中之個別腫瘤大小超過2000mm3或平均腫瘤體積超過1000mm3時，將動物殺死。數據表示為平均值±SEM。使用單因子方差分析與鄧奈特事後比較測試(Dunnett post comparison test,GraphPad Prism 4)或雙尾司徒頓t檢驗(two-tailed student’s t-test)用於分析。P位準<0.05視為統計上顯著。
實例4. 活體內效能結果：
實例4-A.
將本文所提供之化合物在活體內人類腫瘤異種移植模型中 進行測試且與諸如吉西他濱、奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇等標準化學治療劑相比較。以下實驗展示本文所提供之化合物對H460非小細胞肺癌異種移植腫瘤之抗腫瘤效應。化合物係如下給藥：在第1天以100mm3腫瘤(每組10隻動物之中值腫瘤體積)開始，每天IP給藥：5個劑量，然後2天停藥，然後再5個劑量。預期在一些實施例中，本文所提供之化合物係由人類酶而非小鼠酶活化。抗腫瘤效應及投與之安全性係以圖表方式圖解說明於下圖3-20中。
在此研究之前，TH 2768於CD1小鼠中在與效能研究一樣之給藥方案下(每天一次，IP，5天給藥，2天停藥及5天給藥)針對毒性進行測試。倘若小鼠之平均重量減少小於5%且小鼠損失均不大於20%，則測定最大耐受劑量。然後，此劑量用於隨後的效能研究。在H460研究中，TH-2768作為單一療法之抗腫瘤效應優於吉西他濱之效應。
實例4-B
針對A 549非小細胞肺異種移植模型與化學治療劑噻替派相比較測定本文所提供化合物之抗腫瘤效應。給藥係如下。在第1天以110 mm3腫瘤(每組10隻動物之平均腫瘤體積)開始，每天IP給藥：5個劑量，然後2天停藥，然後再5個劑量。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
如上文所述藉由首先在CD1小鼠中進行毒性測試來選擇劑量。化合物係針對噻替派進行測試。
實例4-C.
此研究採用A375黑色素瘤人類腫瘤異種移植模型且將本文所提供之各化合物與噻替派及經批准之抗黑色素瘤藥物奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇進行比較。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
實例4-D
將化合物於另一A549模型中測試。化合物係如下給藥。在第 1天以100mm3腫瘤(每組10隻動物之平均腫瘤體積)開始，每天IP給藥：5個劑量，然後2天停藥，然後再5個劑量。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
實例4-E
將化合物TH-2768於腎細胞癌786-O模型中測試。化合物係如下給藥。在第1天以220mm3腫瘤(每組10隻動物之平均腫瘤體積)開始，每天IP給藥：5個劑量，然後2天停藥，然後再5個劑量。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
實例4-F
將化合物TH-2953及TH-3040於H460模型中測試。化合物係如下給藥。在第1天以100mm3腫瘤(每組10隻動物之平均腫瘤體積)開始，劑量依賴性TH-2953係以6.25mg/kg至100mg/kgIP給與一次，與每天IP進行比較：5個劑量，然後2天停藥，然後再5個劑量。TH-3040係IP投與一次。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
實例4-G
將化合物TH-3040及TH-3045於H460模型中測試。化合物係如下給藥。劑量依賴性TH-3040或TH-3045係在第1天以100mm3腫瘤(10隻動物/組之平均腫瘤體積)開始，以5mg/kg至45mg/kg每週一次IP給與，持續3週。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
實例4-H
將化合物TH-3040於H460模型中測試。化合物係如下給藥：在第1天在100mm3腫瘤(10隻動物/組之平均腫瘤體積)時，5mg/kg或1.5mg/kg，IP，每週一次，持續3週，將其與奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇進行比較。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
實例4-I
將化合物TH-2870於H460模型中測試。化合物係如下給藥。在第1天在250mm3腫瘤(10隻動物/組之平均腫瘤體積)時，1.5mg/kg、5mg/kg或15mg/kg，IV，每週一次，持續3週，將其與歐洲紫杉醇進行比較。抗腫瘤效應及投與之安全性在下文中以圖表方式圖解說明。
總之，該等研究展示在4個不同腫瘤細胞系中相對於標準化學治療劑之顯著抗腫瘤效能。
實例5：TH 2870之藥物動力學及其藉由醛酮還原酶AKR1C3之活化
將重組人類AKR1C3於含有2mM NADPH之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(pH 7.4(37℃))中稀釋至25μg/mL。將於30%甲醇/70%水中之TH2870或助孕酮(陽性對照)以5μM之最終濃度添加至反應混合物中並在 37℃下培育120分鐘。在長達120min之多個時間點處，取50μL反應混合物並添加200μL含有普萘洛爾(propranolol)作為內部標準品之乙腈，渦旋混合並離心10min。將所得上清液(5μL)注射至LC/MS/MS中以定量剩餘TH2870及剩餘助孕酮%。化合物係一式兩份測試。
以上數據展示TH2870在AKR1C3之存在下快速消失，而已知受質助孕酮緩慢減少。
測定在CD-1小鼠中在單一靜脈內推注劑量(5mg/kg)及單一腹膜內劑量(10mg/kg)後TH2870之藥物動力學。
於Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU小鼠中利用A549(非小細胞 肺)、A375(黑色素瘤)及786-O(腎細胞)人類腫瘤異種移植模型在20mg/kg之單一腹膜內劑量後測定TH2870之藥物動力學。腦、肝及腫瘤中之TH2870濃度僅係血漿中濃度之分數，在0.79%(腦)至32.6%(肝)間之範圍內。在A375及786-O異種移植模型中，TH2660在腫瘤及肝中之濃度係TH2870之約24-29倍及約15-19倍，此表明與肝相比，腫瘤中之TH2870優先活化。在A549異種移植中，與肝相比，TH2870在腫瘤中存在甚至更大活化，分別為約148倍及約13倍。
TH2873、TH2883、TH2888、TH2890、TH2901及TH2926之藥物動力學係於CD-1小鼠中在單一腹膜內劑量之後測定。
TH2660(活性代謝物)之藥物動力學，在TH2873、TH2883、TH2888、TH2890、TH2901及TH2926之單一腹膜內劑量後，顯示如下。
TH2953之藥物動力學係於Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU小鼠中使用兩種非小細胞肺人類腫瘤異種移植模型來測定。
TH2660(活性代謝物)之藥物動力學，在TH2953之單一腹膜內劑量之後，顯示如下。
A549及H460，在針對A549之10mg/kg及40mg/kg及針對H460之10mg/kg之單一腹膜內劑量後。在A549腫瘤異種移植中，腦、肝及腫瘤中之TH2953濃度係血漿中濃度之55.0-73.8%、297-541%及2.08-8.34%。在H460異種移植模型中，TH2660在腫瘤及肝中之濃度係TH2953之約9.6倍及約2倍，此表明與肝相比在腫瘤中TH2953優先活化。在A549異種移植中，TH2953之優先活化更顯著，此乃因TH2660在腫瘤中之濃度係 TH2953之約5-7倍，而其在肝中僅係約13-15%。
應瞭解儘管本發明已明確揭示某些態樣、實施例及可選特徵，但熟習此項技術者可採用此等態樣、實施例及可選特徵之修改、改良及變化形式，而且此等修改、改良及變化形式視為在此揭示內容之範圍內。
本發明已在本文中廣泛且一般地闡述。在一般揭示內容內之更窄種及亞屬組群中之每一者亦形成本發明之一部分。另外，倘若本發明之特徵或態樣藉助馬庫西群(Markush group)來闡述時，則熟習此項技術者將認識到，由此本發明亦可藉助馬庫西群之任一個別成員或成員之亞群來闡述。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI674258B_C0001
    ，其中X10係O、S、SO或SO2；A係C6-C10芳基、5-15員雜芳基或-N=CR1R2；R1及R2各自獨立係氫、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、-CONR13R14或-NR13COR14；X、Y及Z各自獨立係氫、CN、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、-CONR13R14或-NR13COR14；R係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-15員雜環、-CONR13R14或-NR13COR14；R13及R14各自獨立係氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基或4-15員雜環；T係OP(Z1)(NR30CH2CH2Cl)2、OP(Z1)(NR30CH2CH2Br)2、OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2，其中R30各自獨立係氫或C1-C6烷基，或2個R30基團與其所鍵結之氮原子一起形成5-7員雜環基，Z1係O或S，且X1係Cl、Br或OMs；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環為經取代或未經取代。
  2. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其具有式I-A
    Figure TWI674258B_C0002
    其中其餘變量係如上述請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中T係OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2、OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2，其中X1係如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中Z1係O。
  5. 如請求項4之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中T係OP(O)(N(CH2CH2))2、OP(O)(NHCH2CH2Cl)2、OP(O)(NHCH2CH2Br)2或OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)。
  6. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中Z係氫。
  7. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中X係氫。
  8. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中Y係氫或鹵基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中A係經取代或未經取代之C6-C10芳基。
  10. 如請求項9之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中A係經取代或未經取代之苯基。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中A係經取代或未經取代之5-15員雜芳基。
  12. 如請求項11之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中A係經取代或未經取代之吡啶基。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中A係-N=CR1R2，其中R1及R2係如請求項1中所定義。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中R係氫。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中R係C1-C6烷基。
  16. 如請求項15之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中R係甲基。
  17. 如請求項1之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure TWI674258B_C0003
  18. 一種醫藥上可接受之組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
  19. 一種製作如請求項1之式I化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽之方法，其包含使式II化合物：
    Figure TWI674258B_C0004
    其中L係離去基，且其餘變量係如請求項1中所定義；與式III化合物：
    Figure TWI674258B_C0005
    其中X10係如請求項1中所定義；及視情況選用之鹼接觸，以提供式I化合物。
  20. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其每一者之醫藥上可接受之鹽或如請求項18之組合物在製備治療癌症之藥物的用途。
  21. 如請求項20之用途，其中該癌症之腫瘤內AKR1C3還原酶含量等於或大於預定含量。
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