JP2005521698A - 新規な三環式化合物 - Google Patents

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博文 山本
耕一朗 向吉
浩二 服部
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Abstract

ポリ(アデノシン 5'-二リン酸-リボース)ポリメラーゼ阻害活性を有する式(Ｉ) (ここで、環Aは炭素環式基であり、R1は水素またはハロゲン原子または低級アルキル基であり、R2はジ低級アルキルアミノ基またはN-含有複素環式基であり、それらのうち、N-含有複素環式基は1以上の置換基で置換されていてもよく、Yは酸素または硫黄原子であり、nは0〜2の整数であり、そしてmは0〜4の整数である)の化合物またはそのプロドラッグ、またはそれらの塩。
【化１】

Description

本発明は、薬理活性を有する新規な三環式化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
ポリ(アデノシン 5'-二リン酸-リボース)ポリメラーゼ(以下、PARPという)は、筋肉、心臓および脳細胞を含む種々の器官の細胞核中に位置する一つの酵素である。NMDA(N-メチル-D-アスパルテート)、NOおよび活性酸素などにより引き起こされるDNA鎖の破断を認識した後、PARPは、ヒストンおよびPARPそれ自体を含む各蛋白の変種へのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)のADP-リボースユニットの付着反応に触媒作用を及ぼす。
しかしながら、PARPの過剰な活性は、細胞中のNADおよびATPの枯渇を導き、細胞死を誘発する。したがって、PARP阻害剤は、NMDA-およびNO-誘発性毒性に起因する種々の疾患の治療および予防において有益であると予想される。
PARPの阻害活性を有するいくつかのベンズイミダゾール誘導体は、例えばＷＯ00/29384、00/32579、00/68206および01/21615で公知である。
本発明の一つの目的は、新規な三環式化合物、とりわけフェナントリジノン類およびテトラヒドロフェナントリジノン類、ならびにそれらの塩を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、三環式化合物およびそれらの塩の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、PARP阻害活性を有する三環式化合物、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を有効成分として、医薬的に許容される担体と混合して含む、医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、PARPの過剰な活性に起因する疾患の治療または予防用医薬を製造するための三環式化合物、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、PARP活性を阻害する有効量の、三環式化合物、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩を投与することによる、PARPの過剰な活性に起因する疾患の治療または処置方法を提供することである。
本発明の三環式化合物は、次の式(Ｉ)：
Figure 2005521698
 ［式中、
環Aは炭素環式基であり、
R1は水素もしくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、
R2はジ低級アルキルアミノ基またはN-含有複素環式基であって、それらのうちN-含有複素環式基は1以上の置換基で置換されていてもよく、
Yは酸素または硫黄原子であり、
nは0〜2の整数であり、そして
mは0〜4の整数である］
により表される。
上記の定義の好適な例および例証は、以下に詳細に説明される。
用語「低級」は、別途規定されない限り、1〜6の炭素原子を有する基を意味する。
用語「1以上の」は、1〜6、好ましくは1〜3、より好ましくは1または2を意味する。
低級アルキル基およびジ低級アルキルアミノ基の低級アルキル部分の好適な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-エチルブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはn-ヘキシルなどのような、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のものである。
ハロゲン原子の好適な例は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
炭素環式基の好適な例は、シクロ(低級)アルカン環(例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン)、シクロ(低級)アルケン環(例えば、シクロペンテンまたはシクロヘキセン)、および芳香族炭化水素環(例えば、ベンゼンまたはナフタレン)である。
N-含有複素環式基の好適な例は、1〜4の窒素原子および任意の1〜2の酸素または硫黄原子を含む、単環式または縮合複素環式基である。
N-含有複素環式基の好ましい例は：
(1) 1〜4の窒素原子を含む、不飽和の3〜7-員、好ましくは5-または6-員の単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリルもしくは2H-1,2,3-トリアゾリル)またはテトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリルもしくは2H-テトラゾリル)、
(2) 1〜4の窒素原子を含む、飽和の3〜7-員、好ましくは5-または6-員の単環複素環式基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジルまたはピペラジニル、
(3) 1〜3の窒素原子および1〜2の酸素原子を含む、不飽和の3〜7-員、好ましくは5-または6-員の単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリニル、1,3,4-オキサジアゾリルもしくは1,2,5-オキサジアゾリル)、
(4) 1〜3の窒素原子および1〜2の酸素原子を含む、飽和の3〜7-員、好ましくは5-または6-員の単環複素環式基、例えばモルホリニル、
(5) 1〜3の窒素原子および1〜2の硫黄原子を含む、不飽和の3〜7-員、好ましくは5-または6-員の単環複素環式基、例えばチアゾリルまたはチアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルもしく1,2,5-チアジアゾリル)、
(6) 1〜3の窒素原子および1〜2の硫黄原子を含む、飽和の3〜7-員、好ましくは5-または6-員の単環複素環式基、例えばチオモルホリニルまたはチアゾリジニル、
(7) 1〜3の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えばベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、イソインドリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルまたはピリド[3,4-b]インドリル、
(8) 1〜3の窒素原子および1〜2の酸素原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルまたはフェノキサジニル；あるいは
(9) 1〜3の窒素原子および1〜2の硫黄原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えばベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルまたはフェノチアジニル
である。
上記のうち、より好ましい複素環式基は、上記の(1)に記載のような不飽和の5-もしくは6-員の単環複素環式基、または上記の(2)および(4)に記載のような飽和の5-もしくは6-員の単環複素環式基であり、そのうち、最も好ましいものはピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
N-含有複素環式基および1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル基は、ヒドロキシ；アミノ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；オキソ；ハロゲン(例えばフッ素、臭素もしくは塩素)；低級アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピルもしくはtert-ブチル)；低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシもしくはn-プロポキシ)；ハロ(低級)アルキル(例えば、クロロメチルもしくはトリフルオロメチル)；任意に置換されていてもよいアリール[例えばハロゲン(例えば、フッ素、臭素もしくは塩素)、低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシもしくはn-プロポキシ)、シアノまたはハロ(低級)アルキル(例えば、クロロメチルもしくはトリフルオロメチル)でさらに置換されていてもよいナフチルもしくはフェニル]；アリールオキシ(例えば、フェノキシ)；あるいはアロイル(例えばベンゾイル)のような、1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
化合物(Ｉ)の好適な塩は、医薬的に許容される通常の非毒性の塩、例えば有機酸付加塩(例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはトルエンスルホン酸塩)、無機酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩)、あるいはアミノ酸との塩(例えばアスパルテートまたはグルタメート)などである。.
化合物(Ｉ)は、1以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがってそれらはエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーとして存在できる。
化合物(Ｉ)は、互変異性型で存在してもよく、本発明は、互変異性体の混合物および分離した個々の両方を含む。
化合物(Ｉ)およびその塩は、溶媒和物の形態であることができ、それも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物は、好ましくは水和物およびエタノール化物を含む。
生化学的研究に好適な、化合物(Ｉ)の放射性同位体でラベル化した誘導体も本発明の範囲内に含まれる。
「プロドラッグ」は、化学的または代謝的に分解性の基を有する化合物(Ｉ)の誘導体であることができ、生体内で変化した後に医薬的に活性な物質になる。
好ましい化合物(Ｉ)は、
環Aがシクロ(低級)アルカン環または芳香族炭化水素環であり、
R1が水素またはハロゲン原子であり、
nが0または1の整数であり、そして
R2、Yおよびmが、上記で定義したのと同じ意味を有する
ものである。
より好ましい化合物(Ｉ)は、
R2がテトラゾリル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、イソインドリジニルまたはピリド[3,4-b]インドリルであり、各々が1以上の置換基で置換されていてもよい
ものである。
さらに好ましい化合物(Ｉ)は、
環Aがシクロヘキサン環であり、
R1が水素原子であり、そして
R2、Y、nおよびmが、上記で定義したのと同じ意味を有する
ものであり、そして
環Aがベンゼン環であり、
R1が水素またはハロゲン原子であり、
R2およびYが、上記で定義したのと同じ意味を有し、
nが0であり、そして
mが3または4の整数である
ものである。
とりわけ好ましい化合物(Ｉ)は、
環Aがシクロヘキサン環であり、
R1が水素原子であり、
R2が上記で定義したのと同じ意味を有し、
Yが酸素原子であり、
nが0または1の整数であり、そして
mが0〜3の整数である
ものである。
化合物(Ｉ)またはそれらの塩は、以下の方法によって製造され得る。
方法 1
Figure 2005521698
方法 2
Figure 2005521698
方法 3
Figure 2005521698
方法 4
Figure 2005521698
方法 5
Figure 2005521698
方法6
Figure 2005521698
方法7
Figure 2005521698
式中、R1、R2、Y、n、mおよび環Aはそれぞれ上記で定義したとおりであり、Xは脱離基であり、R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基であり、Y1は独立してヒドロキシ基または酸素原子であり、および/または一緒になってオキソ基またはエチレンケタールまたはプロピレンケタール基を表し、
Figure 2005521698
 は、N-含有複素環式基または1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル基であり、それらは共に1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Figure 2005521698
 は、1以上の置換基で任意に置換されていてもよいN-含有複素環式基であり、
Figure 2005521698
 は、テトラゾリル基である。
好適な脱離基は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、アリールスルホニルオキシ(例えば、ベンゼンスルホニルオキシまたはトシルオキシ)、アルキルスルホニルオキシ(例えば、メシルオキシまたはエタンスルホニルオキシ)などであり、それらのうち好ましいのはハロゲンである。
方法1
目的化合物(I-1)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を化合物(III-1)またはその塩と反応させることにより調製することができる。
この反応は、通常、無機または有機塩基の存在下に行われる。好適な無機塩基は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)、水酸化アルカリ金属(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)、炭酸水素アルカリ金属(例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム)、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)、炭酸アルカリ土類金属(例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム)、水素化アルカリ金属(例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム)などであり得る。
好適な有機塩基は、トリ低級アルキルアミン(例えば、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)、臭化アルキルマグネシウム(例えば、臭化メチルマグネシウムまたは臭化エチルマグネシウム)、アルキルリチウム(例えば、メチルリチウムまたはブチルリチウム)、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどであり得る。
この反応は、通常、アルコール[例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール]、芳香族炭化水素[例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン]、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒のような通常の溶媒中で行われる。
反応温度は重要でなく、この反応は通常、冷却下ないし加熱下で行われる。
方法2
目的化合物(I-2)またはその塩は、化合物(IV)またはその塩を、化合物(III-2)またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、通常、無機または有機塩基、ビナフチル化合物およびパラジウム触媒の存在下に行われる。好適な無機塩基は、アルカリ金属アルコキシド[例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはナトリウムtert-ブトキシド]などであり得る。好適なビナフチル化合物は、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルであり得る。好適なパラジウム化合物は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり得る。
この反応は、通常、芳香族炭化水素[例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン]、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒のような通常の溶媒中で行われる。
この反応は、通常、シールドチューブ内で、100℃より高い温度、好ましくは140℃ぐらいで行われる。
方法3
目的化合物(I-3)またはその塩は、上記の方法2と同様の手法で、化合物(IV)またはその塩を、化合物(III-3)またはその塩と反応させることにより製造できる。
方法4
目的化合物(I-4)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を、化合物(VI)またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、無機または有機塩基の存在下に行われる。好適な無機塩基および有機塩基は、上記の方法1に例示されているものと同じである。
この反応は、通常、アルコール[例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール]、芳香族炭化水素[例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン]、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他のどんな有機溶媒のような通常の溶媒中で行われる。
この反応は、通常、100℃より高い温度で、好ましくは130℃ぐらいで行われる。
方法５
目的化合物(I-1)またはその塩は、上記の方法1と同様の手法で、化合物(VII)またはその塩を、化合物(III-1)またはその塩と反応させ、次いで塩酸で処理することにより製造できる。
方法6
目的化合物(I-5)またはその塩は、化合物(VIII)またはその塩を、オルトギ酸トリアルキルおよびアジド化合物と反応させることにより製造できる。
この反応は、加熱下に、酢酸またはプロピオン酸のような通常の有機酸中で行われる。
方法7
目的化合物(I-6)は、化合物(IX)を無水3-フルオロフタル酸と反応させ、次いでこの反応生成物を、過塩素酸、次いで硫酸で処理することにより製造できる。
この反応は、冷却ないし加熱温度で、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中で行われる。
このようにして得られる化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)および(I-6)は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィーなどのような従来の精製法により精製することができる。化合物(Ｉ)は、NMRスペクトログラフィー、質量分析法、赤外スペクトログラフィー、元素分析、または融点測定のような常法により同定することができる。
出発化合物(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)は、市場で入手できるか、または周知の方法、例えば、M. P. HayおよびW. A. Denny、Synthetic Communication、28(3)、463-470、1998に記載の方法か、またはそれらの類似の方法により製造できる。
化合物(Ｉ)の有用性を説明するために、化合物(Ｉ)の薬理試験を以下に説明する。
PARP阻害活性(インビトロアッセイ)
(1) アッセイ方法：
組み換え型ヒトPARP (プロテイン5.3mg/ml)を1 mCi/ml 32P-NAD、50mM トリス-HCl、25mM MgCl2、1mM DTT (ジチオスレイトール)、0.05mM NAD (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)および1 mg/ml 活性型DNAの表示した濃度を含むpH8.0の反応バッファー100μl中で、試験化合物と一緒にインキュベートした。室温で15分間インキュベートし、氷冷した20% トリクロロ酢酸200μlの添加により反応を停止させ、迅速にGF/Bろ紙を通してろ過した。ろ液をシンチレーション液で処理し、酸不溶性カウントを、単位活性の定量化のために測定した。
PARP阻害活性を、次の式を用いて計算した：
PARP阻害活性(%) =
[1-(試験化合物を用いて得られたカウント) / (媒体のみを用いて得られたカウント)] × 100
(2) 結果
表 1
試験化合物のPARP阻害活性(IC50)
Figure 2005521698
化合物(Ｉ)は、上記で示したように強いPARP阻害活性を有している。本発明のPARP阻害剤は、マウスにおけるMPTP (N-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)処置により誘発された線状体のDA (ドーパミン)およびその代謝物の減少防止において有効である。したがって、これらの化合物はパーキンソン病のような神経組織変性疾患の治療における防御的恩典を有し得ることが示唆されている。
重大な細胞侵襲の間に、PARPの活性化はエネルギー貯蔵の枯渇を通して細胞の損傷または死を速やかに導き、PARP活性化は、NMDA-およびNO-誘発性神経毒性の両方において重要な役割を果たすことが知られている(Zhangら、Science、263：687-89 (1994))。したがって、本発明のPARP阻害活性を有する化合物(Ｉ)、およびそれらの医薬的に許容される塩は、NMDA-およびNO-誘発性毒性に起因する種々の疾患の治療および予防において有益である。
そのような疾患は、例えば、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死によりもたらされる組織損傷；虚血および再潅流障害に起因する神経組織の損傷、神経障害および神経組織変性性疾患；神経組織変性性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；ハンチントン舞踏病；精神分裂症；慢性疼痛；低酸素症に続く虚血および神経損失；高血糖症；虚血；外傷；および神経発作を含む。
PARP阻害剤が、梗塞部のサイズの減少に有用であることが実証された(Thiemermann ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94：679-83 (1997))。したがって、本発明のPARP阻害活性を有する化合物(Ｉ)、およびそれらの医薬的に許容される塩は、虚血性心臓または骨格筋組織の予兆の治療および予防において有用である。
PARPは、DNA修復の増強において役割を果たしていると考えられることも知られている。そこで、本発明のPARP阻害活性を有する化合物(Ｉ)、およびそれらの医薬的に許容される塩は、放射線感受性増強性低酸素性腫瘍細胞；放射線療法後のDNAの潜在的致命的損傷からの回復からの腫瘍細胞の治療および予防において有効である。
その上、本発明のPARP阻害活性を有する化合物(Ｉ)、およびそれらの医薬的に許容される塩は、細胞の寿命および増殖能の伸長ならびに老化細胞の遺伝子発現の変更において有用である。それらは、皮膚の老化；アルツハイマー病；アテローム性動脈硬化症；骨関節炎；骨粗鬆症；筋ジストロフィー；複製型老化を含む骨格筋の変性性疾患；加齢黄班変性症；免疫老化；AIDS；およびその他の免疫老化疾患の治療および予防のために有用である。
その上さらに、本発明のPARP阻害活性を有する化合物(Ｉ)、およびそれらの医薬的に許容される塩は、炎症性腸疾患(例えば、大腸炎)；関節炎；糖尿病；内毒素性ショック；敗血症性ショック；ならびに腫瘍の治療および予防において効果的である。また、化合物(Ｉ)は、腫瘍細胞の増殖減少および腫瘍細胞がアルキル化剤と一緒に同時に処置した際の相乗効果の形成においても有用である。
本発明のPARP阻害活性を有する化合物(Ｉ)、およびそれらの医薬的に許容される塩は、下垂体卒中；結膜炎；網膜芽腫；網膜症；急性網膜壊死症候群；シェーグレン症候群の治療および予防において有効である。
したがって、本発明は、PARP活性を阻害する有効量の化合物(Ｉ)、そのプロドラッグ、またはそれらの医薬的に許容される塩を、治療または予防を必要とするヒトまたは動物に投与することによる、NMDA-およびNO-誘発性毒性に起因する疾患の治療または予防のための方法を提供する。
化合物(Ｉ)、そのプロドラッグまたはそれらの塩は、単独または、好ましくは医薬賦形剤もしくは担体との混合物の形態で投与することができる。
したがって、本発明は、例えば、固体、半固体または液体形態にある医薬製造における外用(局所)、腸内、静脈内、筋肉内、非経口または粘膜内適用に適した有機または無機担体または賦形剤のような医薬的に許容される担体と混合して、化合物(Ｉ)、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
化合物(Ｉ)、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩は、例えば軟膏剤、クリーム、膏剤、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、液剤(例えば生理食塩水)、乳剤、懸濁剤(例えばオリーブ油)、エアゾール、ピル、散剤、シロップ剤、注射剤、トローチ、パップ剤、芳香水剤、ローション、バッカル錠、舌下錠、点鼻剤または使用に適したその他の剤型のための通常の非毒性の医薬的に許容される担体と一緒に製剤化することができる。
使用できる担体は、水、蜜蝋、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スターチパスター、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、パラフィン、コロイド状シリカ、馬鈴薯澱粉、尿素および固体、半固体または液体形態にある製剤の製造用に適したその他の担体、ならびに上記に加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤または着色剤および香料を使用することができる。
化合物(Ｉ)、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩は、例えば、経口適用のための製剤、注射用製剤、外用適用のための製剤、吸入製剤、粘膜に適用するための製剤に製剤化することができる。
本発明は、NMDA-およびNO-誘発性毒性に起因する疾患の治療または予防のために、詳しくは細胞の寿命および増殖能の伸長ならびに老化細胞の遺伝子発現の変更のため、より詳しくは、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死からもたらされる組織の損傷；虚血および再潅流障害からもたらされる神経組織の損傷、神経障害ならびに神経組織変性性疾患；神経組織変性性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；ハンチントン舞踏病；精神分裂症；慢性疼痛；低酸素症に続く虚血および神経損失；高血糖症；虚血；外傷；神経発作；虚血性心臓または骨格筋組織の予兆；放射線感受性増強性低酸素性腫瘍細胞；放射線療法後のDNAの潜在的致命的損傷からの回復からの腫瘍細胞；皮膚の老化；アテローム性動脈硬化症；骨関節炎；骨粗鬆症；筋ジストロフィー；複製型老化を含む骨格筋の変性性疾患；加齢黄班変性症；免疫老化；AIDS；およびその他の免疫性老化疾患；炎症性腸疾患(例えば、大腸炎)；関節炎；糖尿病；内毒素性ショック；敗血症性ショック；および腫瘍のようなPARPの過剰な活性に起因する疾患の治療または予防のために、化合物(Ｉ)、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される塩と混合して含む医薬組成物を提供する。
本発明により治療され得る哺乳動物は、牛、馬などのような家畜哺乳動物、犬、猫、ラットなどのような家庭内動物およびヒトを含み、好ましくはヒトである。
化合物(Ｉ)の臨床的に有効な投与量は、個々の患者それぞれの年齢および症状に依存して変動し得るが、化合物(Ｉ)の約0.01 mg、0.1 mg、1 mg、10 mg、50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgの平均的な単回投与量が、上記の疾患を治療するために有効であり得る。一般に、0.01 mg/身体〜約1,000 mg/身体の間の量が、1日当たり投与され得る。
ここに引用されている特許、特許出願および出版物はいずれも参考として組み込まれる。
以下の製造例および実施例は、本発明を詳細に説明する目的で記載されており、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでない。
以下の実施例で用いられている略語は、次の通りである：
AcOH ：酢酸
DCM ：ジクロロメタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc ：酢酸エチル
MeOH ：メタノール
THF ：テトラヒドロフラン
参考例 1
氷冷下に、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸(10.2g)の50%水性THF (100ml)溶液に、この溶液のpHを8〜10に維持しながら、クロロギ酸エチル(8.04g)を30分間にわたって加えた。この溶液を氷冷下に30分間撹拌し、次いで塩化ナトリウム(30g)およびEtOAc (50ml)をこの溶液に加えた。有機層を分離した。水層を10%塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。
合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、3-[4-[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル]-プロピオン酸(10.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.23(3H, t, J=7.1 Hz), 2.4-2.6(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.1 Hz), 7.07(2H, d, J=8.5 Hz), 7.34(2H, d, J=8.5 Hz), 9.49(1H, s)
Mass ：236.27 (M-H)-
参考例 2
参考例 1と同様の手法で、エチル 4-(4-ヒドロキシブチル)フェニルカルバメートを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.23(3H, t, J=7.1 Hz), 1.35-1.65(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 3.3-3.45(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.1 Hz), 4.33(1H, t, J=5.2 Hz), 7.07(2H, d, J=8.5 Hz), 7.34(2H, d, J=8.5 Hz), 9.46(1H, s)
Mass ：260.2 (M+Na)+
参考例 3
エチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルカルバメート(4.46g)および酢酸ナトリウム(3.28g)のAcOH (50ml)溶液に、臭素(3.51g)を加え、混合物を5時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水およびEtOAcの混液で希釈した。分離した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサンおよびEtOAcの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 2-ブロモ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルカルバメート (5.53g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.32(3H, t, J=7.1 Hz), 1.8-2.0(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.2 Hz), 3.6-3.7(2H, m), 4.23(2H, q, J=7.1 Hz), 7.02(1H, br s), 7.13(1H, dd, J=8.4、2.0 Hz), 7.35(1H, d, J=2.0 Hz), 8.01(1H, d, J=8.4 Hz)
Mass：303.67 (M+H)+
参考例 4
参考例 3と同様の手法で、エチル 2-ブロモ-4-(4-ヒドロキシブチル)フェニルカルバメートを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ ：1.32(3H, t, J=7.1 Hz), 1.4-1.8(5H, m), 2.58(2H, t, J=7.1 Hz), 3.65(2H, t, J=6.3 Hz), 4.24(2H, q, J=7.1 Hz), 7.01(1H, s), 7.11(1H, dd, J=8.4、2.0 Hz), 7.33(1H, d, J=2.0 Hz), 8.00(1H, d, J=8.4 Hz)
Mass ：338.1、340.1 (M+Na)+
参考例 5
窒素雰囲気下に、エチル 2-ブロモ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル-カルバメート(5.2g)のEtOAc (50ml)溶液に、-20℃で、三臭化リン(0.57ml)を加えた。この混合物を氷冷下に1時間撹拌した。氷浴を外した後、この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサンおよびEtOAcの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 2-ブロモ-4-(3-ブロモプロピル)フェニルカルバメート(4.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.33(3H, t, J=7.1 Hz), 2.0-2.0(2H, m), 2.65-2.8(2H, m), 3.37(2H, t, J=6.5 Hz), 4.24(2H, q, J=7.1 Hz), 7.03(1H, br s), 7.13(1H, dd, J=8.4、2.0 Hz), 7.36(1H, d, J=2.0 Hz), 8.04(1H, d, J=8.4 Hz)
Mass ：388.0 (M+Na)+
参考例 6
参考例 5と同様の手法で、次の化合物(1)および(2)を得た。
(1) エチル 2-ブロモ-4-(4-ブロモブチル)フェニルカルバメート
1H-NMR (CDCl3)δ：1.33(3H, t, J=7.1 Hz), 1.65-2.0(4H, m), 2.57(2H, t, J=7.1 Hz), 3.41(2H, t, J=6.1 Hz), 4.24(2H, q, J=7.1 Hz), 7.02(1H, br s), 7.11(1H, dd, J=8.2、2.0 Hz), 7.32(1H, d, J=2.0 Hz), 8.02(1H, d, J=8.4 Hz)
Mass ：400.0、402.0 (M+Na)+
(2) N-[3-(ブロモメチル)フェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.7-4.1(4H, m), 4.52(2H, s), 6.97(1H, d, J=7.8 Hz), 7.24(1H, t, J=7.8 Hz), 7.43(1H, d, J=7.8 Hz), 7.76(1H, s), 9.72(1H, s)
参考例 7
窒素雰囲気下に、フェニルボロン酸(437mg)、ナトリウムジカルボネートの2M水溶液(4.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (173mg)を、エチル 2-ブロモ-4-(3-ブロモプロピル)フェニルカルバメート(1.1g)のジメトキシエタン(13.5ml)溶液に室温で加えた。混合物を5時間還流した。室温に冷却後、この混合物を水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をトルエンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル 5-(3-ブロモプロピル)-1,1'-ビフェニル-2-イルカルバメート (1.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 2.0-2.4(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.0 Hz), 3.40(2H, t, J=6.6 Hz), 4.16(2H, q, J=7.1 Hz), 6.55(1H, br s), 7.0-7.5(7H, m), 8.02(1H, d, J=8.3 Hz)
Mass ：384.1、386.1 (M+Na)+
参考例 8
参考例 7と同様の手法で、(1)および(2)に記載の次の化合物を得た。
(1) エチル 5-(3-ブロモプロピル)-4'-クロロ-1,1'-ビフェニル-2-イルカルバメート
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25(3H, t, J=7.1 Hz), 2.0-2.3(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.0 Hz), 3.3-3.5(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.1 Hz), 6.41(1H, br s), 6.7-7.5(6H, m), 7.98(1H, d, J=8.0 Hz)
Mass ：418.1、420.1 (M+Na)+
(2) エチル 5-(4-ブロモブチル)-1,1'-ビフェニル-2-イルカルバメート
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24(3H, t, J=7.2 Hz), 1.65-2.0(4H, m), 2.55-2.75(2H, m), 3.41(2H, q, J=7.0 Hz), 4.16(2H, q, J=7.2 Hz), 6.53(1H, br s), 7.0-7.5(7H, m), 8.01(1H, d, J=8.3 Hz)
Mass ：398.1、400.2 (M+H)+
参考例 9
窒素雰囲気下に、エチル 5-(3-ブロモプロピル)-1,1'-ビフェニル-2-イルカルバメート(435mg)のオキシ塩化リン(3ml)溶液に、五酸化リン(511mg)を室温で加えた。この混合物を2時間還流した。溶媒を留去後、残渣を氷水とEtOAcの混合物中に注いだ。この溶液を炭酸カリウムの10%水溶液を用いてpH 9にした。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で溶媒を留去後、残渣をジオキサン(6ml)と4N塩酸(3ml)の混液中に溶解した。この溶液を30分間還流し、室温に冷却し、次いで水とEtOAcの混液中に注いだ。この混合物を炭酸カリウムの10%水溶液で中和した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-ブロモプロピル)-6(5H)-フェナントリジノン(280mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.0-2.3(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.0 Hz), 3.5-3.7(2H, m), 7.25-7.4(2H, m), 7.63(1H, t, J=7.1 Hz), 7.85(1H, dt、J=7.2、1.5 Hz), 8.23(1H, s), 8.32(1H, dt、J=7.9、1.2 Hz), 8.52(1H, d, J=8.1 Hz), 11.62(1H, s)
Mass ：316.2、318.2 (M+H)+
参考例 10
参考例 9と同様の手法で、(1)および(2)に記載の次の化合物を得た。
(1) 2-(3-ブロモプロピル)-8-クロロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.0-2.4(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 3.4-3.8(2H, m), 7.2-7.5(3H, m), 7.8-7.95(1H, m), 8.2-8.3(2H, m), 8.57(1H, d, J=8.8 Hz), 11.79(1H, s)
Mass ：372.1、374.1 (M+Na)+
(2) 2-(4-クロロブチル)-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.7-2.0(4H, m), 2.65-2.85(2H, m), 3.6-3.75(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.55-7.7(1H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.21(1H, s), 8.3-8.4(1H, m), 8.52(1H, d, J=8.3 Hz), 11.61(1H, s)
Mass ：308.3 (M+Na)+
参考例 11
MeOH (50ml)中の50% Pd/C触媒(50%湿潤、2.72g)および1-(4-ヒドロキシブチル)-4-ニトロベンゼン (5g)の混合物を、水素下に大気圧で、水素ガスの吸収が停止するまで撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を真空下で濃縮して、4-(4-ヒドロキシブチル)アニリン(4.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.3-1.6(4H, m), 2.38(2H, t, J=7.1 Hz), 3.3-3.45(2H, m), 4.31(1H, t, J=5.2 Hz), 4.77(2H, s), 6.4-6.55(2H, m), 6.75-6.9(2H, m)
Mass ：166.4 (M+H)+
参考例 12
窒素雰囲気下に、カリウム tert-ブトキシド (6.73g)のDMF (70ml)溶液に、氷冷しながら4-ニトロフェノール(6.95g)を少しずつ加えた。混合物を5分間撹拌後、ブロモクロロエタン(7.88g)を混合物に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却して、水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を水および食塩水で引き続き洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をn-ヘキサンおよびEtOAcの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1-(2-クロロエトキシ)-4-ニトロベンゼン (4.37g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.85(2H, t, J=5.7 Hz), 4.33(2H, t, J=5.7 Hz), 6.9-7.0(2H, m), 8.15-8.25(2H, m)
参考例 13
塩化アンモニウム(430mg)を、THF (40ml)、エタノール(80ml)および水(12ml)中の1-(2-クロロエトキシ)-4-ニトロベンゼン(4.3g)の混合物に加えた。この混合物を徐々に50℃まで加熱して、鉄(還元型) (4.3g)をそこへ少しずつ加えた。この全混合物を1時間還流し、次いで室温に冷却した。不溶性物質をセライトろ過により除去した後、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、得られた溶液を水および食塩水で順次洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、4-(2-クロロエトキシ)アニリン(2.7g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.76(2H, t, J=5.9 Hz), 4.15(2H, t, J=5.9 Hz), 6.5-6.85(4H, m)
参考例 14
参考例 13と同様の手法で、3-(2-ブロモエチル)アニリン塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.16(2H, t, J=7.0 Hz), 3.74(2H, t, J=7.0 Hz), 7.15-7.45(4H, m)
Mass ：200.1、202.2(M+H)+
参考例 15
4-(2-クロロエトキシ)アニリン(1.72g)を、エチル 2-シクロヘキサノンカルボキシレート(2.3g)のキシレン(4ml)溶液に加えた。この混合物を190℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。この溶液を水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を90%硫酸(8ml)に溶解した。この溶液を60℃で30分間加熱し、氷に注ぎ、次いで30分間撹拌した。得られる析出物をろ過により回収し、EtOAcに溶解した。この有機溶液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(2-クロロエトキシ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(220mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.25-4.35(2H, m), 7.05-7.25(3H, m), 11.50(1H, s)
Mass ：300.1、302.1(M+Na)+
参考例 16
氷冷下に、3-[4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸(5.2g)のTHF (50ml)溶液に、ボラン-硫化メチル錯体(2.35ml)の10N THF溶液をゆっくり加えた。添加の5分後、氷浴を取り除いた。この混合物を室温で1時間撹拌した。水を用いて反応を停止させた後、この混合物を水とEtOAcの混液中に注いだ。この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて塩基性にした。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルカルバメート(4.6g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.46(9H, s), 1.6-1.8(2H, m), 2.45-2.65(2H, m), 3.40(2H, q, J=6.4 Hz), 4.44(1H, t, J=5.2 Hz), 6.78(1H, d, J=7.2 Hz), 7.12(1H, t, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=7.2 Hz), 7.33(1H, s), 9.22(1H, s)
Mass ：274.3(M+Na)+
参考例 17
参考例 16と同様の手法で、エチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル カルバメートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.30(3H, t, J=7.1 Hz), 1.8-1.95(2H, m), 2.66(2H, t, J=7.2 Hz), 3.6-3.7(2H, m), 4.21(2H, q, J=7.1 Hz), 6.60(1H, br s), 7.12(2H, d, J=8.6 Hz), 7.28(2H, d, J=8.6 Hz)
Mass ：246.3 (M+Na)+
参考例 18
窒素雰囲気下に、-15℃で、tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルカルバメート(4.6g)のDCM (50ml)溶液に、トリエチルアミン(7.7ml)および塩化メタンスルホニル(1.6ml)を引き続いて加えた。混合物を同温度で1時間撹拌し、次いで水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を希塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に蒸発させ、3-[4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]プロピルメタンスルホン酸塩(6.5g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.46(9H, s), 1.9-2.0(2H, m), 3.61(2H, t, J=6.4 Hz), 3.15(3H, s), 4.19(2H, t, J=6.4 Hz), 6.82(1H, d, J=7.2 Hz), 7.1-7.3(2H, m), 7.36(1H, s), 9.26(1H, s)
Mass ：328.2(M-H)-
参考例 19
窒素雰囲気下に、室温で、3-[4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]プロピルメタンスルホン酸塩(6.54g)のDMF (60ml)溶液に、臭化ナトリウム(4.09g)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を2回、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を蒸発させて、tert-ブチル 4-(3-ブロモプロピル)フェニルカルバメート(5.30g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.46(9H, s), 2.0-2.2(2H, m), 2.5-2.7(2H, m), 3.50(2H, t, J=6.6 Hz), 6.80(1H, d, J=7.3 Hz), 7.15(1H, t, J=7.3 Hz), 7.25(1H, d, J=7.3 Hz), 7.35(1H, s), 9.26(1H, s)
Mass ：336.1、338.2(M+Na)+
参考例 20
室温で、tert-ブチル 4-(3-ブロモプロピル)フェニルカルバメート (5.25g)のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸(13ml)を加えた。混合物を4時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣にジエチルエーテルを加え、粗生成物を洗浄した。傾瀉によりエーテル層を除去した後、得られる粗油をEtOAcで希釈した。この溶液にEtOAc (10ml)中の4N塩化水素を添加し、得られる析出物をろ過により回収し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥して、3-(3-ブロモプロピル)アニリン塩酸塩(2.32g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.95-2.20(2H, m), 2.5-2.8(2H, m), 3.52(2H, t, J=6.6 Hz), 7.15-7.30(2H, m), 7.35-7.50(1H, m)
Mass ：214.2、216.1(M+H)+
参考例 21
1,4-ジオキソスピロ[4,5]デカン-6-カルボン酸(559mg)およびDMF (1滴)のDCM (5ml)溶液に、塩化オキサリル(1.14g)を滴下し、この混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をDCM (5ml)に溶解した。この溶液を、3-(3-ブロモプロピル)アニリン塩酸塩(752mg)およびトリエチルアミン(1.67ml)のDCM (10ml)溶液に滴下した。この溶液を室温で2時間撹拌し、水とDCMの混液中に注いだ。分離した有機層を1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-[3-(3-ブロモプロピル)フェニル]-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド(1.07g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.2(10H, m), 2.6-2.7(3H, m), 3.51(2H, t, J=6.6 Hz), 3.75-3.90(4H, m), 6.87(1H, d, J=7.7 Hz), 7.19(1H, t, J=7.7 Hz), 7.41(1H, d, J=7.7 Hz), 7.48(1H, s), 9.57(1H, s)
Mass ：380.1、382.2(M-H)-
参考例 22
参考例 21と同様の手法で、次の化合物(1)〜(4)を得た。
(1) N-[3-(2-ブロモエチル)フェニル]-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.08(2H, t, J=7.1 Hz), 3.70(2H, t, J=7.1 Hz), 3.7-3.9(4H, m), 6.94(1H, d, J=7.6 Hz), 7.21(1H, t, J=7.6 Hz), 7.45(1H, d, J=7.6 Hz), 7.50(1H, s), 9.59(1H, s)
Mass ：390.1、392.1 (M+Na)+
(2) N-(3-ブロモフェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.7-3.9(4H, m), 7.15-7.30(2H, m), 7.4-7.5(1H, m), 7.99(1H, s), 9.83(1H, s)
Mass ：338.1、340.1 (M-H)-
(3) N-[3-(メチルチオ)フェニル]-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2-1.95(6H, m), 2.44(3H, s), 2.6-2.65(1H, m), 3.75-3.90(4H, m), 6.85-6.95(1H, m), 7.21(1H, t, J=7.9 Hz), 7.31(1H, d, J=7.9 Hz), 7.60(1H, s), 9.66(1H, s)
Mass ：330.3(M+Na)+
(4) N-(2-メトキシフェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.25-1.8(6H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.70-2.75(1H, m), 3.86(3H, s), 3.9-4.0(4H, m), 6.85-7.05(4H, m), 8.16(1H, d, J=7.6 Hz), 9.15(1H, s)
Mass ：314.3(M+Na)+
参考例 23
N-[3-(3-ブロモプロピル)フェニル]-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド(1.03g)のDCM (10ml)溶液に、室温で、60%過塩素酸(1.35g)を加え、混合物を10分間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注意深く注ぎ、混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を90%スルホン酸に溶解した。この溶液を60℃で20分間加熱し、次いで氷に注いだ。この溶液を30分間撹拌した。得られた析出物をろ過により回収し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して、3-(3-ブロモプロピル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (580mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.60-1.75(4H, m), 2.0-2.2(2H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.52(2H, t, J=6.6 Hz), 7.04(1H, d, J=8.3 Hz), 7.10(1H, s), 7.59(1H, d, J=8.3 Hz), 11.52(1H, s)
Mass ：318.2、320.1 (M+H)+
参考例 24
参考例 23と同様の手法で、次の化合物(1)〜(5)を得た。
(1) 3-(2-ブロモエチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.75-2.90(2H, m), 3.17(2H, t, J=7.1 Hz), 3.74(2H, t, J=7.1 Hz), 7.10(1H, d, J=8.2 Hz), 7.12(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz)
Mass ：328.2、330.1(M+Na)+
(2) 3-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.75(4H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 7.32(1H, dd, J=8.6、1.9 Hz), 7.45(1H, d, J=1.9 Hz), 7.61(1H, d, J=8.6 Hz), 11.67(1H, s)
Mass ：300.1、302.1(M+Na)+
(3) 3-(メチルチオ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.85(4H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.45(3H, s), 7.05(1H, d, J=8.3 Hz), 7.11(1H, s), 7.58(1H, d, J=8.3 Hz), 11.48(1H, s)
Mass ：258.2(M+Na)+
(4) 4-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.85(4H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.89(3H, s), 7.05-7.15(2H, m), 7.25-7.30(1H, m), 10.51(1H, s)
Mass ：252.3(M+Na)+
(5) 3-(ブロモメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.55(2H, m), 2.75-2.9(2H, m), 3.56(2H, s), 7.23(1H, dd, J=8.3、1.6 Hz), 7.32(1H, d, J=1.6 Hz), 7.66(1H, d, J=8.3 Hz), 11.67(1H, s)
Mass ：314.1、316.0 (M+Na)+
参考例 25
DMF (18ml)中の3-(メチルチオ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (180mg)の懸濁液を、90℃で加熱して化合物を溶解した。この溶液に、水(3ml)中のオキソン(商標) (一過硫酸塩化合物、2KHSO5・KHSO4・K2SO4、Du Pont製) (902mg)を加えた。同じ温度で混合物を30分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。この混合物を水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をMeOH中で再結晶した。この結晶をろ過により回収し、MeOHで洗浄し、減圧下に乾燥して、3-(メチルスルホニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (112mg)を得た。
IR (KBr) cm-1 ：2931、1660、1641、1560
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.85(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.8-2.9(2H, m), 3.24(3H, s), 7.66(1H, dd, J=8.5、1.8 Hz), 7.82(1H, d, J=1.8 Hz), 7.91(1H, d, J=8.5 Hz), 11.95(1H, s)
参考例 26
窒素雰囲気下に、0℃で、4-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (252mg)のDCM (10ml)溶液に、三臭化ホウ素(4.4ml)の1M DCM溶液を加えた。混合物を2時間撹拌し、水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、粗生成物をMeOH中で再結晶した。この結晶をろ過により回収し、MeOHで洗浄し、減圧下に乾燥して、4-ヒドロキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (151mg)を得た。
IR (KBr) cm-1 ：1644、1602、1563
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.85(4H, m), 2.35-2.45(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 6.91(1H, dd, J=7.6、1.2 Hz), 6.99(1H, t, J=7.6 Hz), 7.14(1H, dd, J=7.6、1.2 Hz), 10.15(1H, s)
Mass ：238.2(M+Na)+
参考例 27
1,4-ジオキソスピロ[4,5]デカン-6-カルボン酸 (1.87g)および3-アミノベンジルアルコール(1.24g)のDCM (100ml)溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.89g)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(613mg)を引き続いて加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水とDCMの混液中に注いだ。分離した有機層を、希塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド(1.61g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.7-4.0(4H, m), 4.44(2H, d, J=5.7 Hz), 5.16(1H, t, J=5.7 Hz), 6.95(1H, d, J=7.8 Hz), 7.20(1H, t, J=7.8 Hz), 7.44(1H, d, J=7.8 Hz), 7.58(1H, s), 9.60(1H, s)
参考例 28
1,4-ジオキソスピロ[4,5]デカン-6-カルボン酸(1.87g)のDCM (15ml)溶液に、室温で、塩化オキサリル(3.82g)およびDMF1滴を引き続いて加えた。この溶液を室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCM (5ml)で希釈し、氷冷下に、DCM (8.5ml)中の3-ニトロアニリン(1.39g)およびトリエチルアミン(3.05g)の混合物を滴下した。10分後に氷浴を取り除き、混合物を室温で1.5時間撹拌し、水とEtOAcの混液中に注いだ。有機相を分離し、希塩酸および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCM-アセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド(1.6g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.6-2.75(1H, m), 3.7-3.95(4H, m), 7.58(1H, t, J=8.1 Hz), 7.8-8.0(2H, m), 8.68(1H, t, J=2.1 Hz), 10.20(1H, s)
Mass (APCI) m/e：329.2(M+Na)+
参考例 29
10%パラジウム炭素(50%湿潤、160mg)を、N-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4,5]デカン-6-カルボキシアミド(1.6 g)のMeOH (20 ml)溶液に加えた。この混合物を、大気圧で水素雰囲気下に、6時間水素添加した。不溶性物質をセライトろ過により除去した。ろ液を真空下で濃縮して、N-(3-アミノフェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4,5]デカン-6-カルボキシアミド(1.24 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.63(1H, dd, J=11.1、4.6 Hz), 3.9-4.05(4H, m), 6.35-6.45(1H, m), 6.43(1H, dd, J=7.8、1.5 Hz), 7.05(1H, t, J=7.8 Hz), 7.2-7.3(1H, m), 8.22(1H, s)
Mass (APCI) m/e：299.3(M+Na)+
参考例 30
N-(3-アミノフェニル)-1,4-ジオキソスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド(930mg)をクロロホルム(15ml)に溶解し、この溶液に無水フタル酸(499mg)を加えた。混合物を還流下に4時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を真空中に蒸発させ、得られた残渣をヘキサン-EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキソスピロ-[4,5]デカン-6-カルボキシアミド(800mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.1-2.0(8H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.75-3.95(4H, m), 7.10(1H, dd, J=8.0,1.8 Hz), 7.42(1H, t, J=8.0 Hz), 7.61(1H, d, J=8.0 Hz), 7.77(1H, t, J=1.8 Hz), 7.85-8.0(4H, m), 9.89(1H, s)
Mass (APCI) m/e：429.2(M+Na)+
参考例 31
参考例 30と同様の手法で、N-[3-(4-フルオロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-フェニル]-1,4-ジオキソスピロ[4,5]デカン-6-カルボキシアミドを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.2-2.0(8H, m), 2.6-2.8(1H, m), 3.75-4.0(4H, m), 7.12(1H, d, J=8.0 Hz), 7.43(1H, t, J=8.0 Hz), 7.45-8.0(4H, m), 9.89(1H, s).
参考例 32
N-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキソスピロ-[4,5]デカン-6-カルボキシアミド(860mg)のDCM (50ml)溶液に、室温で、60%過塩素酸(1.06g)を加え、10分間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注意深く注ぎ、30分間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を90%硫酸に溶解した。この溶液を60℃で20分間加熱し、氷中に注いだ。この溶液を30分間撹拌し、得られた析出物をろ過により回収し、水洗し、真空乾燥して、2-(6-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-3-フェナントリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(480mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.8(6H, m), 2.8-3.0(2H, m), 7.28(1H, dd, J=8.7,1.9 Hz), 7.40(1H, d, J=1.9 Hz), 7.81(1H, d, J=8.7 Hz), 7.85-8.0(4H, m), 11.80(1H, s)
Mass (APCI m/e：367.2(M+Na)+
参考例 33
2-(6-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-3-フェナントリジニル)-3a,7a-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(480mg)のTHF (20ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(209mg)を加えた。この混合物を9時間還流下に撹拌し、室温に冷却した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCM-アセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-アミノ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (280mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.7-1.9(4H, m), 2.3-2.45(2H, m), 2.6-2.8(2H, m), 5.5(2H, br s), 6.36(1H, d, J=2.1 Hz), 6.44(1H, dd, J=8.6,2.1 Hz), 7.31(1H, d, J=8.6 Hz), 11.16(1H, s)
Mass (APCI) m/e：237.3(M+Na)+
参考例 34
銅(1.95g)を、メチル 2-ヨードベンゾエート(7.0g)および4-ブロモ-3-ニトロ安息香酸 メチルエステル(6.95g)の混合物に加えた。この全混合物を200℃で5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の混液で希釈した。銅をろ過により除去し、有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をヘキサン-EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジメチル 2'-ニトロ-1,1'-ビフェニル-2,4'-ジカルボキシレート(3.5g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.59(3H, s), 3.95(3H, s), 7.37(1H, dd, J=7.6,1.3 Hz), 7.5-7.8(3H, m), 8.03(1H, dd, J=7.7,1.2 Hz), 8.27(1H, dd, J=8.0,1.6 Hz), 8.57(1H, d, J=1.6 Hz)
Mass (APCI) m/e ：338.3(M+Na)+
参考例 35
ジメチル 2'-ニトロ-1',1-ビフェニル-2,4'-ジカルボキシレート(2.0g)を、THF (30ml)、エタノール(60ml)および水(9ml)の混液に溶解した。この溶液に、塩化アンモニウム(20mg)および鉄(200mg)を加え、混合物を5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、4N水酸化ナトリウム(8ml)および水(8ml)を加えた。この全混合物を室温で16時間撹拌した。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮した。ろ液を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水相を濃HClで酸性化し、得られた析出物をろ過により回収し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥して、6-オキソ-5,6-ジヒドロ-3-フェナントリジン-カルボン酸(710mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：7.65-7.80(2H, m), 7.86(1H, dt、J=12.2、1.4 Hz), 8.00(1H, d, J=1.5 Hz), 8.35(1H, dd, J=7.9、1.2 Hz), 8.45-8.60(2H, m), 11.87(1H, s)
参考例 36
THF (20ml)中の6-オキソ-5,6-ジヒドロ-3-フェナントリジンカルボン酸(725mg)およびトリエチルアミン(613mg)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸イソブチル(497mg)を滴下した。混合物を同温度で1.5時間撹拌した。もう一つの容器中で、水素化ホウ素ナトリウム(459mg)をTHF (10ml)および水(20ml)の混液中に溶解し、氷で冷却した。この溶液に、上記の混合物を10分間にわたって加え、混合物を氷冷下に1.5時間撹拌し、水とEtOAcの混液中に注いだ。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCM-アセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-(ヒドロキシメチル)-6(5H)-フェナントリジノン(410mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：4.60(2H, d, J=5.6 Hz), 5.36(1H, t, J=5.6 Hz), 7.20(1H, dd, J=8.3,0.9 Hz), 7.36(1H, s), 7.62(1H, t, J=7.4 Hz), 7.84(1H, t, J=8.3 Hz), 8.3-8.35(2H, m), 8.47(1H, d, J=8.1 Hz), 11.68(1H, s)
Mass (APCI) m/e：248.3(M+Na)+
参考例 37
3-(ヒドロキシメチル)-6(5H)-フェナントリジノン(370mg)をオキシ塩化リン(4ml)に懸濁し、混合物を還流下に3.5時間撹拌した。この透明な溶液を水およびクロロホルムの混液中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。この溶液のpHを7〜9の間に保持しながら混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-クロロ-3-(クロロメチル)フェナントリジン(256mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：：5.03(2H, s), 7.8-8.15(4H, m), 8.45(1H, dd, J=8.2,1.0 Hz), 8.86(1H, d, J=8.5 Hz), 8.93(1H, d, J=8.2 Hz)
Mass (APCI) m/e：284.1、286.1(M+Na)+
実施例 1
THF (5ml)およびMeOH (5ml)の混液中の2-[3-[4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン(85mg)の溶液に、50%Pd/C触媒(50%湿潤、10mg)を加えた。混合物を大気圧で水素下に、水素ガスの吸収が停止するまで撹拌した。セライトろ過後に溶媒を除去し、残渣をクロロホルムおよびMeOHの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン(65mg)を得た。
IR (KBr) cm-1 ：1666、1608
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.1(8H, m), 2.2-2.5(3H, m), 2.72(2H, t, J=7.2 Hz), 2.98(2H, d, J=11.2 Hz), 7.1-7.4(7H, m), 7.63(1H, t, J=7.3 Hz), 7.84(1H, t, J=7.3 Hz), 8.23(1H, s), 8.32(1H, d, J=8.0 Hz), 8.54(1H, d, J=8.0 Hz)
Mass ：397.4 (M+H)+
実施例 2
2-(3-ブロモプロピル)-6(5H)-フェナントリジノン(150mg)のDMF (3ml)溶液に、室温で4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 塩酸塩(152mg)を加えた。氷浴中で冷却したこの混合物にトリエチルアミン(0.66ml)を加えた。この全混合物を、氷浴中で1時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。この混合物を水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液、次いでクロロホルムおよびMeOHの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン(78mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.75-2.0(2H, m), 2.3-2.9(6H, m), 3.06(2H, s), 6.12(1H, s), 7.1-7.5(6H, m), 7.63(1H, t, J=7.6 Hz), 7.84(1H, t, J=7.0 Hz), 8.23(1H, s), 8.32(1H, d, J=7.5 Hz), 8.52(1H, d, J=8.0 Hz), 11.62(1H, s)
Mass ：413.13 (M+H)+
実施例 2と同様の手法で、次の実施例 3〜21の化合物を得た。
実施例 3
2-[3-[4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.8-2.0(2H, m), 2.4-2.5(4H, m), 2.6-2.8(4H, m), 3.08(2H, d, J=2.8 Hz), 6.15(1H, s), 7.1-7.5(7H, m), 7.63(1H, t, J=7.2 Hz), 7.84(1H, t, J=7.2 Hz), 8.23(1H, s), 8.32(1H, d, J=8.0 Hz), 8.53(1H, d, J=8.0 Hz), 11.61 (1H, s)
Mass ：395.3 (M+H)+
実施例 4
2-[3-[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.8-2.0(2H, m), 2.45-2.8(8H, m), 3.09(2H, m), 6.20(2H, m), 7.25-7.50(6H, m), 7.62(1H, t, J=7.1 Hz), 7.84(1H, t, J=7.1 Hz), 8.23(1H, s), 8.31(1H, d, J=7.9 Hz), 8.52(1H, d, J=8.0 Hz), 11.60(1H, s)
Mass ：429.2 (M+H)+
実施例 5
2-[3-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.75-2.0(2H, m), 2.3-2.9(8H, m), 3.06(2H, s), 3.74(3H, s), 6.03(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.40(4H, m), 7.63(1H, t, J=7.5 Hz), 7.84(1H, t, J=7.0 Hz), 8.23(1H, s), 8.32(1H, d, J=7.7 Hz), 8.53(1H, d, J=8.1 Hz), 11.61(1H, s)
Mass ：425.0 (M+H)+
実施例 6
2-[3-[4-(4-シアノフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.8-2.0(2H, m), 2.2-2.4(2H, m), 2.4-2.6(8H, m), 2.73(2H, t, J=7.0 Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.5-7.65(3H, m), 7.84(1H, t, J=7.0 Hz), 8.22(1H, s), 8.25-8.35(1H, m), 8.52(1H, d, J=8.0 Hz), 11.60(1H, s)
Mass ：423.3 (M+H)+
実施例 7
8-クロロ-2-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]-プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.75-2.0(2H, m), 2.3-2.8(8H, m), 3.07(2H, s), 6.11(1H, s), 7.0-7.5(6H, m), 7.87(1H, dd, J=8.6、2.0 Hz), 8.0-8.4(2H, m), 8.57(1H, d, J=8.0 Hz), 11.78(1H, s)
Mass ：447.3 (M+H)+
実施例 8
8-クロロ-2-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.8-2.0(2H, m), 2.4-2.8(8H, m), 3.12(2H, d, J=2.7 Hz), 6.34(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.5-7.7(5H, m), 7.84(1H, dt、J=7.2、1.5 Hz), 8.23(1H, s), 8.25-8.35(1H, m), 8.53(1H, d, J=8.2 Hz), 11.60(1H, s)
Mass ：463.4 (M+H)+
実施例 9
8-クロロ-2-[3-(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]-インドール-2-イル)プロピル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.85-2.1(2H, m), 2.4-2.9(8H, m), 3.58(3H, s), 6.35(2H, s), 6.9-7.2(2H, m), 7.25-7.5(4H, m), 7.8-8.0(1H, m), 8.2-8.4(2H, m), 8.55(1H, d, J=8.8 Hz), 11.78(1H, s)
Mass ：456.0、458.0 (M+)
実施例 10
2-[4-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル)ブチル]-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.45-1.8(4H, m), 2.35-2.8(8H, m), 3.03(2H, d, J=2.0 Hz), 6.12(1H, s), 7.2-7.45(7H, m), 7.55-7.7(1H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.21(1H, s), 8.25-8.35(1H, m), 8.52(1H, d, J=8.2 Hz), 11.60(1H, s)
Mass ：409.4 (M+H)+
実施例 11
2-[2-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル)エトキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.55(2H, m), 2.65-2.95(8H, m), 3.15-3.30(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.8 Hz), 6.16(1H, s), 7.0-7.7(8H, m), 11.47(1H, s)
Mass ：401.3 (M+H)+
実施例 12
2-[2-[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]エトキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.55(2H, m), 2.6-3.0(8H, m), 3.2-3.4(2H, m), 4.15-4.30(2H, m), 6.15(1H, s), 7.1-7.7(7H, m), 11.49(1H, s)
Mass 435.3 (M+H)+
実施例 13
3-[2-[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]プロピル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.90(6H, m), 2.3-2.9(10H, m), 3.05(2H, s), 3.3(2H, s), 6.19(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.9 Hz), 7.10(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.7 Hz), 7.46(2H, d, J=8.7 Hz), 7.70(2H, d, J=8.9 Hz), 11.50(1H, s)
Mass ：433.4 (M+H)+
実施例 14
3-[2-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]プロピル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(6H, m), 2.25-2.9(12H, m), 3.05-3.2(4H, m), 6.83(2H, d, J=8.9 Hz), 6.93(1H, d, J=8.2 Hz), 7.02(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.9 Hz), 7.58(1H, d, J=8.2 Hz), 11.50(1H, s)
Mass ：435.99 (M+H)+
実施例 15
3-[[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.65-2.9(4H, m), 3.06(2H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.63(2H, s), 6.19(1H, s), 7.1-7.7(7H, m), 11.53(1H, s)
Mass ：405.3(M+H)+
実施例 16
3-[[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.65-2.9(4H, m), 3.06(2H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.63(2H, s), 6.19(1H, s), 7.1-7.7(7H, m), 11.53(1H, s)
Mass ：405.3(M+H)+
実施例 17
3-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-1-イルメチル)-6(5H)-フェナントリジノン
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 4.02(2H, d, J=8.5 Hz), 4.22(2H, d, J=8.5 Hz), 4.41(2H, s), 5.75(1H, d, J=2.6 Hz), 7.17(1H, d, J=8.0 Hz), 7.30(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.0 Hz), 7.96(1H, d, J=2.6 Hz)
Mass (APCI) m/e：321.2 (M+H)+
実施例 18
2-[(6-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-3-フェナントリジニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.5-2.6(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 4.82(2H, s), 7.12(1H, dd, J=8.3,1.5 Hz), 7.21(1H, d, J=1.5 Hz), 7.63(1H, dd, J=8.3 Hz), 7.8-8.0(4H, m), 11.47(1H, s)
Mass (APCI) m/e：381.1(M+Na)+
実施例 19
3-[(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.7-3.0(4H, m), 3.5-3.7(4H, m), 3.54(3H, s), 3.82(2H, s), 6.9-7.4(6H, m), 7.65(1H, d, J=8.2 Hz), 11.57(1H, s)
Mass (APCI) m/e：398.3(M+H)+
実施例 20
3-[[4-(5-メチル-2-ピリジル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(8H, m), 2.0-2.2(4H, m), 2.24(3H, s), 2.4-3.0(7H, m), 3.55(2H, s), 7.14(1H, d, J=7.9 Hz), 7.15(1H, d, J=7.9 Hz), 7.26(1H, d, J=2.1 Hz), 7.50(1H, dd, J=8.2,2.1 Hz), 7.62(1H, d, J=8.2 Hz), 8.31(1H, s), 11.54(1H, s)
Mass(APCI) m/e：388.3(M+H)+
実施例 21
3-[[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(6H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.55-2.75(2H, m), 2.75-2.9(2H, m), 3.0-3.15(2H, m), 3.63(2H, s), 6.20(1H, s), 7.15(1H, d, J=8.2 Hz), 7.29(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.8 Hz), 7.54(2H, d, J=8.8 Hz), 7.63(1H, d, J=8.2 Hz), 11.55(1H, s)
Mass (APCI) m/e：455.1(M+H)+
実施例 22
3-(2-ブロモエチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(200mg)のDMF (4ml)溶液に、室温で、4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 塩酸塩(225mg)およびトリエチルアミン(0.91ml)を引き続いて加えた。この全混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水とEtOAcの混液中に注いだ。分離した有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液、次いでクロロホルムおよびMeOHの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。MeOH (2ml)中のこの物質の懸濁液に、4N塩酸(0.5ml)を加えて溶解した。この物質の結晶が1時間後に出現した。この結晶性物質をろ過により回収し、MeOHで洗浄し、減圧下に乾燥して、3-[2-[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]エチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩(133mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 6.27(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.1 Hz), 7.16(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.7 Hz), 7.55(2H, d, J=8.7 Hz), 7.67(1H, d, J=8.1 Hz), 10.69(1H, br s), 11.65(1H, s), 3.1-4.2(10H, m)
Mass ：419.2(M+Na)+
実施例 22と同様の手法で、次の実施例 23〜39の化合物を得た。
実施例 23
3-[2-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-7,8,9,10-テトラ-ヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.85(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.15-3.25(8H, m), 3.6-3.7(2H, m), 3.8-3.9(2H, m), 7.03(2H, d, J=9.0 Hz), 7.10(1H, d, J=8.4 Hz), 7.15(1H, s), 7.29(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, d, J=8.4 Hz), 11.17(1H, br s), 11.65(1H, s)
Mass ：422.2 (M+H)+
実施例 24
3-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
IR (KBr) cm-1 ：3276、1625、1567
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.85(4H, m), 2.0-2.15(2H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.65-2.85(4H, m), 2.95-3.15(4H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.8-4.0(4H, m), 7.06(1H, dd, J=8.3、1.6 Hz), 7.12(1H, d, J=1.6 Hz), 7.61(1H, d, J=8.3 Hz)
Mass ：327.3(M+H)+
実施例 25
3-[(4-モルホリニル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
IR (KBr) cm-1 ：3436、1643、1560
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.46(2H, s), 2.82(2H, s), 3.1-3.4(4H, m), 3.8-4.0(4H, m), 4.38(2H, s), 7.40(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.0 Hz), 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 11.54(1H, s), 11.85(1H, s)
Mass ：299.3(M+H)+
実施例 26
3-[[4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.90(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.5-3.9(4H, m), 4.48(2H, m), 6.16(1H, s), 7.25-7.55(7H, m), 7.78(1H, d, J=8.2 Hz), 10.78(1H, br s), 11.86(1H, s)
Mass ：371.4 (M+H)+
実施例 27
3-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.2(10H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.3-3.4(1H, m), 4.37(2H, d, J=4.8 Hz), 7.15-7.45(6H, m), 7.52(1H, d, J=8.2 Hz), 7.77(1H, d, J=8.2 Hz), 10.76(1H, br s), 11.84(1H, s)
Mass ：373.4 (M+H)+
実施例 28
3-[[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δd：1.6-2.2(8H, m), 2.3-2.55(2H, m), 2.7-3.2(5H, m), 3.3-3.5(2H, m), 4.37(2H, d, J=4.8 Hz), 7.1-7.3(4H, m), 7.40(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.3 Hz), 7.76(1H, d, J=8.3 Hz), 11.04(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：391.4(M+H)+
実施例 29
3-[[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.2(8H, m), 2.6-3.2(5H, m), 3.2-3.5(2H, m), 3.5-3.8(2H, m), 4.36(2H, d, J=4.5 Hz), 6.88(2H, d, J=8.6 Hz), 7.13(2H, d, J=8.6 Hz), 7.33(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.3 Hz), 7.76(1H, d, J=8.3 Hz), 10.94(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：403.4 (M+H)+
実施例 30
3-[[4-(4-メチルフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.2(8H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.25(3H, s), 2.6-3.3(5H, m), 3.4-3.6(2H, m), 4.36(2H, d, J=4.7 Hz), 7.06(4H, s), 7.40(1H, s), 7.57(2H, d, J=8.3 Hz), 7.75(2H, d, J=8.3 Hz), 11.07(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：387.4(M+H)+
実施例 31
3-[[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.2(8H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.7-3.2(5H, m), 3.3-3.5(2H, m), 4.37(2H, s), 7.2-7.6(6H, m), 7.75(1H, d, J=8.2 Hz), 10.95(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：407.3(M+H)+
実施例 32
3-([4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]メチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.4(8H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.7-3.3(3H, m), 3.4-3.75(4H, m), 4.39(2H, d, J=4.6 Hz), 7.4-7.5(3H, m), 7.56(1H, d, J=8.3 Hz), 7.6-7.8(3H, m), 11.05(1H, br s), 11.86(1H, s)
Mass (APCI) m/e：441.3 (M+H)+
実施例 33
3-[[4-(2-ピリジル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.1-2.6(6H, m), 2.8-3.6(7H, m), 4.40(2H, d, J=4.1 Hz), 7.34(1H, s), 7.4-8.0(4H, m), 8.51(1H, t, J=7.8 Hz), 8.80(1H, d, J=5.7 Hz), 11.39(1H, br s), 11.86(1H, s)
Mass (APCI) m/e：374.4 (M+H)+
実施例 34
3-[(4-ベンジル-1-ピペリジル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.5-1.9(8H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.7-3.0(5H, m), 3.1-3.4(2H, m), 4.27(2H, d, J=4.6 Hz), 4.64(2H, s), 7.1-7.4(6H, m), 7.51(1H, d, J=9.2 Hz), 7.73(1H, d, J=8.4 Hz), 10.79(1H, br s), 11.83(1H, s)
Mass (APCI) m/e：387.2 (M+H)+
実施例 35
3-[(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(8H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 3.1-3.4(2H, m), 4.42(2H, d, J=4.4 Hz), 7.2-7.5(6H, m), 7.59(1H, d, J=8.4 Hz), 7.76(1H, d, J=8.4 Hz), 11.29(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：389.2 (M+H)+
実施例 36
3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルメチル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.2-1.9(10H, m), 2.0-2.7(6H, m), 2.7-3.2(9H, m), 3.2-3.6(2H, m), 4.33(2H, s), 7.34(1H, s), 7.44(1H, d, J=8.0 Hz), 7.76(1H, d, J=8.0 Hz), 10.54(1H, br s), 10.84(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：380.4 (M+H)+
実施例 37
3-[(4-ブロモ-1-ピペリジル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(6H, m), 2.0-2.2(2H, m), 2.3-2.6(2H, m), 2.8-3.4(5H, m), 4.30(2H, d, J=2.8 Hz), 4.44(2H, d, J=4.8 Hz), 7.36(1H, s), 7.53(1H, d, J=8.3 Hz), 7.74(1H, d, J=8.3 Hz), 11.42(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：375.1、377.1 (M+H)+
実施例 38
3-[[4-(5-クロロ-2-ピリジル)-1-ピペラジニル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(6H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 3.0-3.7(6H, m), 4.40(2H, s), 6.99(1H, d, J=9.2 Hz), 7.34(1H, s), 7.5-7.8(3H, m), 8.17(1H, d, J=2.6 Hz), 11.76(1H, br s), 11.85(1H, s)
Mass (APCI) m/e：409.3 (M+H)+
実施例 39
3-[[4-(2-チエニル)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.3(4H, m), 2.8-3.5(5H, m), 4.36(2H, d, J=4.9 Hz), 6.85-7.05(6H, m), 7.35-7.80(4H, m), 10.93(1H, br s), 11.86(1H, s)
Mass (APCI) m/e：379.3(M+H)+
実施例 40
20mlのシールドチューブ中で、窒素雰囲気下に、3-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(150mg)をジオキサン(10ml)に溶解した。この溶液に、ナトリウム tert-ブトキシド(1.04g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル( 101mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (49mg)を順次加えた。シールドチューブ中で、この混合物を140℃で36時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この粗混合物を水およびクロロホルムの混液中に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCMおよびアセトンの混液、次いでクロロホルムおよびMeOHの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色粉末を得た。MeOH (2ml)中のこの黄色粉末の懸濁液に、EtOAc (0.5ml)中の4N塩化水素を加えて溶解した。溶媒を除去後、得られた析出物をジエチルエーテルで洗浄して、3-(ジエチルアミノ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩 (45mg)を得た。
IR (KBr) cm-1 ：3401、1643、1558
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.0-1.2(6H, m), 1.65-1.9(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.7-2.9(2H, m), 3.3-3.5(4H, m), 7.15-7.75(3H, m), 11.59(1H, s)
Mass ：293.3 (M+Na)+
実施例 41
実施例 40と同様の手法で、3-モルホリン-4-イル-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン (61mg)を得た。
IR (KBr) cm-1 ：3420、1641、1554
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.8(4H, m), 2.4-2.5(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.1-3.2(4H, m), 3.7-3.8(4H, m), 6.68(1H, s), 6.87(1H, d, J=9.0 Hz), 7.49(1H, d, J=9.0 Hz), 11.30(1H, s)
実施例 42
水酸化カリウム(63mg)および2-ブロモピリジンのジメチルスルホキシド(20ml)溶液に、室温で、4-ヒドロキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(202mg)を加えた。混合物を130℃で6時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水とEtOAcの混液中に注いだ。この溶液のpHを、1N塩酸で5.5に調整し、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液から分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して3-(ピリジン-2-イルオキシ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(29mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.65-1.9(4H, m), 2.4-2.55(2H, m), 2.75-3.0(2H, m), 7.05-7.35(4H, m), 7.56(1H, dd, J=7.4、1.7 Hz), 7.8-7.9(1H, m), 8.03(1H, dd, J=4.9、1.3 Hz), 11.20(1H, s)
Mass ：315.2 (M+Na)+
実施例 43
窒素雰囲気下に、カリウム tert-ブトキシド (89mg)のDMF (4ml)溶液に、０℃で、チオフェノール(88mg)を加えた。10分後、この溶液に、同じ温度で、3-[(4-ブロモ-1-ピペリジル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(200mg)のDMF (2ml)溶液を加えた。混合物を60℃で1.5時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびクロロホルムの混液中に注いだ。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCMおよびアセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。活性フラグメントを回収して蒸発させた。結晶性物質をろ過により回収し、MeOHで洗浄し、減圧下に乾燥して、3-[[4-(フェニルチオ)-1-ピペリジル]メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-2.1(8H, m), 2.3-2.6(2H, m), 2.7-3.5(7H, m), 4.30(2H, d, J=4.2 Hz), 7.2-7.6(7H, m), 7.75(1H, d, J=8.3 Hz), 11.07(1H, br s), 11.83(1H, s)
Mass (APCI) m/e：405.2 (M+H)+
実施例 44
3-アミノ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(100mg)をAcOHに溶解し、オルトギ酸エチル(104mg)およびナトリウムアジド(45.5mg)を順次加えた。混合物を還流下に3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびクロロホルムの混液で希釈した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、3-(1H-テトラゾール-1-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6(5H)-フェナントリジノン(55mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.4-2.6(2H, m), 2.8-2.9(2H, m), 7.68(1H, dd, J=8.7,2.2 Hz), 7.80(1H, d, J=2.2 Hz), 7.90(1H, d, J=8.7 Hz), 10.18(1H, s), 11.91(1H, s)
Mass (APCI) m/e：290.2 (M+Na)+
実施例 45
参考例 32と同様の手法で、4-フルオロ-2-(6-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-3-フェナントリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.6-1.9(4H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.8-2.9(2H, m), 7.26(1H, dd, J=8.6,1.9 Hz), 7.39(1H, d, J=1.9 Hz), 7.65-8.05(4H, m), 11.81(1H, s)
Mass (APCI) m/e：385.0(M+Na)+
実施例 46
6-クロロ-3-(クロロメチル)フェナントリジン(100mg)のDMF (4ml)溶液に、室温で、4-フェニルピペラジン 塩酸塩(75mg)およびトリエチルアミン(154mg)を順次加えた。この全混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、水およびクロロホルムの混液中に注ぎ、水層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDCMおよびアセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去後、残渣を4N HCl (3ml)およびエタノール(3ml)の混液中に懸濁した。得られる結晶性物質をろ過により回収し、MeOHで洗浄し、減圧下に乾燥して、3-[(4-フェニル-1-ピペリジル)メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩 (144mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.8-2.3(4H, m), 2.80(1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 4.41(2H, d, J=4.7 Hz), 7.2-7.35(5H, m), 7.50(1H, s), 7.65-7.75(2H, m), 7.89(1H, t, J=8.0 Hz), 8.35(1H, t, J=7.9 Hz), 8.45-8.6(2H, m), 11.07(1H, br s), 11.94(1H, 1)
Mass (APCI) m/e：369.3(M+H)+
次の実施例 47〜62の化合物を実施例 46と同様の手法で得た。
実施例 47
3-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル)メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：2.6-3.1(2H, m), 3.5-4.0(4H, m), 4.51(2H, s), 6.17(1H, s), 7.0-7.5(6H, m), 7.6-7.75(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.35(1H, d, J=7.9 Hz), 8.5-8.6(2H, m), 11.1(1H, br s), 11.94(1H, s)
Mass (APCI) m/e：367.4 (M+H)+
実施例 48
3-[(4-フェニル-1-ピペラジニル)メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.1-3.5(6H, m), 3.7-3.9(2H, m), 4.48(2H, s), 6.86(1H, t, J=7.2 Hz), 6.99(1H, d, J=8.1 Hz), 7.2-7.3(2H, m), 7.51(1H, s), 7.65-7.75(2H, m), 7.89(1H, t, J=7.0 Hz), 8.34(1H, d, J=7.9 Hz), 8.45-8.60(2H, m), 11.60(1H, br s), 11.95(1H, s)
Mass (APCI) m/e：370.4 (M+H)+
実施例 49
3-[[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.1-3.8(8H, m), 4.48(2H, s), 6.95-7.15(4H, m), 7.51(1H, s), 7.65-7.75(2H, m), 7.85-7.95(1H, m), 8.34(1H, d, J=7.9 Hz), 8.45-8.60(2H, m), 11.58(1H, br s ), 11.95(1H, s)
Mass (APCI) m/e：388.3(M+H)+
実施例 50
3-[[4-(2-ピリジル)-1-ピペリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：2.2-2.4(4H, m), 3.1-3.6(4H, m), 4.44(2H, d, J=3.3 Hz), 7.12(1H, s), 7.35-7.95(5H, m), 8.33(1H, d, J=7.8 Hz), 8.45-8.60(3H, m), 8.79(1H, d, J=5.2 Hz), 11.48(1H, br s), 11.94(1H, s)
Mass (APCI) m/e：370.3(M+H)+
実施例 51
3-[[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.1-3.8(6H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.46(2H, s), 7.10(2H, d, J=9.3 Hz), 7.47(1H, s), 7.6-7.75(2H, m), 7.89(1H, t, J=7.1 Hz), 8.12(2H, d, J=9.3 Hz), 8.34(1H, d, J=7.8 Hz), 8.45-8.60(2H, m), 11.50(1H, br s), 11.95(1H, s)
Mass (APCI) m/e：437.2(M+Na)+
実施例 52
3-[[4-(5-クロロ-2-ピリジル)-1-ピペラジニル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.0-3.5(6H, m), 4.2-4.6(2H, m), 4.57(2H, s), 6.99(1H, d, J=9.1 Hz), 7.47(1H, s), 7.65-7.75(3H, m), 7.89(1H, t, J=7.0 Hz), 8.17(1H, d, J=9.3 Hz), 8.34(1H, d, J=7.8 Hz), 8.45-8.60(2H, m), 11.69(1H, br s), 11.94(1H, s)
Mass (APCI) m/e：405.2(M+H)+
実施例 53
3-[[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：2.00(4H, m), 2.83(1H, m), 3.13(2H, m), 3.65(2H, m), 4.40(2H, s), 7.26(1H, d, J=8.4 Hz), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s), 7.61-7.73(2H), 7.90(1H, t, J=7.2 Hz), 8.34(1H, d, 7.6 Hz), 8.49-8.60(2H), 10.87(1H, brs), 11.94(1H, s)
Mass (APCI) m/e：403 (M+H)+
実施例 54
3-[[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.90-1.93(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.74(1H, m), 3.08-3.11(2H, m), 3.42-3.51(2H, m), 3.72(3H, s), 4.40(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.6 Hz), 7.14(2H, d, J=8.6 Hz), 7.49(1H, s), 7.64-7.71(2H, m), 7.89(1H, t, J=7.8 Hz), 8.34(1H, d, J=7.8 Hz), 8.51(1H, d, J=8.4 Hz), 8.57(1H, d, J=8.4 Hz), 10.94(1H, brs), 11.92(1H, s)
Mass (APCI) m/e：399(M+H)+
実施例 55
3-[[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.98(4H), 2.83(1H, m), 3.13(2H, m), 3.48(2H, m), 4.40(2H, s), 7.11-7.31(4H, m), 7.49(1H, s), 7.64-7.73(2H), 7.86(1H, t, J=7.0 Hz), 8.35(1H, dd, J=1.0、8.0 Hz), 8.50-8.60(2H), 11.00(1H, brs), 11.95(1H, s)
Mass (APCI) m/e：387(M+H)+
実施例 56
3-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジル)メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.75-3.41(6H), 4.48(2H, s), 7.22-7.50(6H, m), 7.62-7.69(2H, m), 7.90(1H, t, J=7.0 Hz), 8.34(1H, d, J=6.8 Hz), 8.50-8.60(2H, m), 10.87(1H, brs), 11.95(1H, s)
Mass (APCI) m/e：385 (M+H)+
実施例 57
3-[[4-(4-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：2.70-2.88(2H), 3.38-3.80(4H), 4.51(2H, s), 6.22(1H, s), 7.42-7.52(5H, m), 7.69(2H, t, J=7.8 Hz), 7.86-7.94(1H, m), 8.35(1H, dd, J=1.2 Hz, 7.8 Hz), 8.50-8.60(2H, m), 11.22(1H, brs), 11.95(1H, s)
実施例 58
3-[[4-(4-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：2.29(3H, s), 2.70-2.89(2H,m), 3.37(1H), 3.60(1H, m), 3.80(2H), 4.50(2H, s), 6.13(1H, s), 7.19(1H, d, J=8.2 Hz), 7.37(1H, J=8.2 Hz), 7.53(1H, s), 7.64-7.73(2H, m), 7.86-7.94(1H, m), 8.35、(1H, dd, J=2.0、7.4 Hz), 8.50-8.60(2H, m), 11.16(1H, brs), 11.94(1H, s)
実施例 59
3-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルメチル)-6(5H)-フェナントリジノン 二塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.23-1.38(2H), 1.60-1.81(5H), 2.00-2.27(4H), 2.94-3.05(4H), 3.20-3.49(4H), 4.37(2H, s), 7.44(1H, s), 7.58(1H, d, J=7.8 Hz), 7.65-7.93(2H, m), 8.34(1H, d, J=7.8 Hz), 8.47-8.60(2H), 10.72(1H, brs), 11.07(1H, brs), 11.93(1H, s)
実施例 60
3-(1-ピペリジルメチル)-6(5H)-フェナントリジノン
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.40-1.41(2H, m), 1.50-1.53(4H, m), 2.36(4H, brs), 3.49(2H, s), 7.19(1H, d, J=8.2 Hz), 7.32(1H, s), 7.62(1H, t, J=8.0 Hz), 7.84(1H, t, J=8.0 Hz), 8.30-8.33(2H, m), 8.47(1H, d, J=8.2 Hz), 11.63(1H, brs)
実施例 61
3-[[(3S,5S)-3,5-ジメチル-4-モルホリニル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.31-1.41(6H, m), 3.19-3.22(1H, m), 3.62-3.72(3H), 3.92-4.03(2H), 4.15-4.26(1H, m), 4.80(1H, dd, J=3.5、13.6 Hz), 7.51(1H, s), 7.68(1H, t, J=7.5 Hz), 7.80-7.93(2H), 8.34(1H, d, J=8.8 Hz), 8.49-8.59(2H), 11.23(1H, brs), 11.87(1H, s)
実施例 62
3-(4-モルホリニルメチル)-6(5H)-フェナントリジノン 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.1-4.1(4H, m), 4.35(2H, s), 7.48(1H, d, J=1.2 Hz), 7.6-7.8(2H, m), 7.89(1H, td、J=7.6、1.4 Hz), 8.34(1H, dd, J=7.9、1.2 Hz), 8.49(1H, d, J=8.4 Hz), 8.57(1H, d, J=8.1 Hz)
Mass (APCI) m/e：295.3 (M+H)+
実施例 63
実施例 2と同様の手法で、3-[[4-(5-メチル-2-ピリジル)-1-ピペリジル]メチル]-6(5H)-フェナントリジノンを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.8-1.9(4H, m), 2.1-2.2(2H, m), 2.24(3H, s), 2.6-2.8(1H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.56(2H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.37(1H, s), 7.48-7.85(3H, m), 8.25-8.50(4H, m), 11.63(1H, s)
Mass (APCI) m/e：384.2(M+H)+

Claims (14)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2005521698
     ［式中、
    環Aは、炭素環式基であり、
    R1は、水素もしくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、
    R2は、ジ低級アルキルアミノ基またはN-含有複素環式基であり、それらのうちN-含有複素環式基は1以上の置換基で置換されていてもよく、
    Yは、酸素または硫黄原子であり、
    nは、0〜2の整数であり、そして
    mは、0〜4の整数である］
    の化合物、またはそのプロドラッグ、またはそれらの塩。
  2. 環Aが、シクロ(低級)アルカン環または芳香族炭化水素環であり、
    R1が、水素またはハロゲン原子であり、
    R2が、ジ低級アルキルアミノ基、N-含有複素環式基であり、それらのうちN-含有複素環式基は1以上の置換基で置換されていてもよく、
    Yが酸素または硫黄原子であり、
    ｎが0または1の整数であり、そして
    ｍが0〜4の整数である、請求項１の化合物またはそれらの塩。
  3. R2が、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピリド[3,4-b]インドリル、テトラゾリルまたはイソインドリジニルであり、それらの各々は1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２の化合物。
  4. 環Aがシクロヘキサン環であり、R1が水素原子である、請求項３の化合物。
  5. Yが酸素原子であり、mが0〜3の整数である請求項４の化合物。
  6. 環Aがベンゼン環であり、nが0であり、そしてmが1〜4の整数である、請求項３の化合物。
  7. R2がモルホリニルであり、mが1である、請求項６の化合物。
  8. 式(Ｉ)：
    Figure 2005521698
     ［式中、環A、R1、R2、Y、nおよびmは、請求項１で定義されたのと同じ意味である］
    の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
  9. PARPの過剰な活性に起因する疾患の治療または予防のために使用される請求項８の医薬組成物。
  10. PARPの過剰な活性に起因する疾患が、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死からもたらされる組織の損傷；虚血および再潅流障害からもたらされる神経組織の損傷、神経障害ならびに神経組織変性性疾患；神経組織変性性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；ハンチントン舞踏病；精神分裂症；慢性疼痛；低酸素症に続く虚血および神経損失；高血糖症；虚血；外傷；神経発作；虚血性心臓または骨格筋組織の予兆；放射線感受性増強性低酸素性腫瘍細胞；放射線療法後のDNAの潜在的致命的損傷からの回復からの腫瘍細胞；皮膚の老化；アテローム性動脈硬化症；骨関節炎；骨粗鬆症；筋ジストロフィー；複製型老化を含む骨格筋の変性性疾患；加齢黄班変性症；免疫老化；AIDS；およびその他の免疫性老化疾患；炎症性腸疾患(例えば、大腸炎)；関節炎；糖尿病；内毒素性ショック；敗血症性ショック；および/または腫瘍である請求項９の医薬組成物。
  11. 治療または予防を必要とするヒトまたは動物に対してPARP活性を阻害する有効量の、式(Ｉ)：
    Figure 2005521698
     ［式中、環A、R1、R2、Y、nおよびmは請求項１で定義されたものと同じ意味である］
    の化合物、そのプロドラッグ、またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することによる、PARPの過剰な活性に起因する疾患の治療または予防のための方法。
  12. 請求項１の化合物の医薬としての使用。
  13. PARPの過剰な活性に起因する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１の化合物の使用。
  14. PPARPの過剰な活性に起因する疾患が、壊死またはアポトーシスによる細胞の損傷または死からもたらされる組織の損傷；虚血および再潅流障害からもたらされる神経組織の損傷、神経障害ならびに神経組織変性性疾患；神経組織変性性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；てんかん；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；ハンチントン舞踏病；精神分裂症；慢性疼痛；低酸素症に続く虚血および神経損失；高血糖症；虚血；外傷；神経発作；虚血性心臓または骨格筋組織の予兆；放射線感受性増強性低酸素性腫瘍細胞；放射線療法後のDNAの潜在的致命的損傷からの回復からの腫瘍細胞；皮膚の老化；アテローム性動脈硬化症；骨関節炎；骨粗鬆症；筋ジストロフィー；複製型老化を含む骨格筋の変性性疾患；加齢黄班変性症；免疫老化；AIDS；およびその他の免疫性老化疾患；炎症性腸疾患(例えば、大腸炎)；関節炎；糖尿病；内毒素性ショック；敗血症性ショック；および/または腫瘍である請求項１３の使用。
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