KR101712441B1 - 아릴 및 헤테로아릴 융합된 락탐 - Google Patents

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로버트 아놀드 쿰프
페이-페이 쿵
인드라완 제임스 맥알파인
사카 닌코빅
유진 유안진 루이
스콧 챈닝 서튼
존 하워드 태트락
마틴 제임스 와이테즈
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 암을 비롯한 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 이러한 화합물, 염 또는 조성물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015070547766-pct00179

상기 식에서,
R1, R2, U, V, L, M, R5, m, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아릴 및 헤테로아릴 융합된 락탐{ARYL AND HETEROARYL FUSED LACTAMS}
본 발명은 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 비정상적 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료 또는 개선에 유용하다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 전체가 본원에 참고로 포함된 미국가출원 제61/740,596호(2012년 12월 21일 출원)를 우선권 주장한다.
후성적 변화는 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 비롯한 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 종양 억제 유전자의 후성적 사일런싱 및 암 유전자의 활성화는 CpG 섬 메틸화 패턴, 히스톤 변경, 및 DNA 결합 단백질의 이상조절의 변화를 통해 발생할 수 있다. 폴리콤 유전자는 후성적 작동인자의 세트이다. EZH2(제스트 동족체 2의 인핸서(enhancer of zeste homolog 2))는 히스톤 H3 상의 리신 27(H3K27)을 메틸화함으로써 유전자 전사를 억제하는 보존된 다수의 하위단위 복합체인 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)의 촉매 성분이다. EZH2는 세포 운명 결정, 예컨대 분화 및 자기 재생을 조절하는 유전자 발현 패턴을 조절하는 데에 있어서 중요한 역할을 구상한다. EZH2는 세포 증식, 세포 침입, 화학 내성 및 전이에 관련된 특정 암 세포에서 과발현된다.
높은 EZH2 발현은 유방 암, 대장 암, 자궁 내막 암, 위 암, 간 암, 신장 암, 폐 암, 흑색종, 난소 암, 췌장 암, 전립선 암 및 방광 암을 비롯한 여러 암 유형에서 불량한 예후, 높은 등급 및 높은 단계와 상관관계가 있었다. 문헌[Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012, 83:184-193], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하고; 또한 문헌[Kleer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11]; [Mimori et al., Eur. J. Surg. Oncol. 2005, 31:376-80]; [Bachmann et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24:268-273]; [Matsukawa et al., Cancer Sci. 2006, 97:484-491]; [Sasaki et al. Lab. Invest. 2008, 88:873-882]; [Sudo et al., Br. J. Cancer 2005, 92(9): 1754-1758; Breuer et al., Neoplasia 2004, 6:736-43]; [Lu et al., Cancer Res. 2007, 67:1757-1768]; [Ougolkov et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14:6790-6796]; [Varambally et al., Nature 2002, 419:624-629]; [Wagener et al., Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550]; 및 [Weikert et al., Int. J. Mol. Med. 2005, 16:349-353]을 참조하십시오.
EZH2에서 되풀이하여 발생하는 체세포 돌연변이는 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL) 및 여포성 림프종(FL)에서 확인되었다. EZH2 티로신 641을 변경하는 돌연변이(예를 들어 Y641C, Y641F, Y641N, Y641S 및 Y641H)는 보고되기로는 22% 이하의 배중심 B-세포 DLBCL 및 7%의 FL에서 관찰되었다(문헌[Morin et al. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181-185]). 또한, 알라닌 677(A677) 및 알라닌 687(A687)의 돌연변이가 보고되었다(문헌[McCAbe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994]; [Majer et al. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451]). EZH2를 활성화시키는 돌연변이는 기질 특이성을 변경하여 증가된 수준의 삼메틸화된 H3K27(H3K27me3)을 야기하는 것으로 제안되었다.
따라서, 야생형 및/또는 돌연변이체 형태의 EZH2의 활성을 억제하는 화합물은 암의 치료를 위한 관심의 대상이다.
부분적으로 본 발명은 EZH2의 활성을 조절하여 비제한적으로 세포 증식 및 세포 침입 억제, 전이 억제, 세포 사멸 유도 또는 혈관 형성 억제를 포함하는 생물학적 작용을 초래할 수 있는 신규한 화합물 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로, 또는 다른 치료제 또는 임시적 처방제와 조합으로 포함하는 약학적 조성물 및 약제를 제공한다. 또한, 부분적으로 본 발명은 신규한 화합물, 이의 염 및 이의 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015070547766-pct00001
상기 식에서,
U는 N 또는 CR3이고;
V는 N 또는 CR4이고;
L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고;
M은 결합 또는 -O-이고;
R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R21으로 치환되고;
R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환되고;
R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R23로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C4 알킬)Rz, -ORx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
각각의 Rz는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
R4, Rx 또는 Ry에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, 및 (C1-C4 알킬)Rz에서 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R24로 치환되고, R4, Rx, Ry, Rz, 또는 함께 취한 Rx 및 Ry에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -(CR11R12)n-R13이고;
각각의 R7 및 R8은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되;
R7 또는 R8에서 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R27으로 치환되고, R7, R8, 또는 함께 취한 R7 및 R8에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R37으로 치환되고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되;
R9 또는 R10에서 각각의 상기 C1-C4 알킬, 및 함께 취한 R9 및 R10에서 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알킬이되, 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고;
R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 4이고;
각각의 R21, R22, R23 및 R24는 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re 및 Rf는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
Re 및 Rf는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되;
R21, R22, R23, R24, Re, Rf, 또는 함께 취한 Re 및 Rf에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R27은 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R32, R34 및 R37은 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되;
R32, R34, R37, Rc, Rd, 또는 함께 취한 Rc 및 Rd에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X 및 Z는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬, -OR14, -NR14 2, -CO2R14, -C(O)NR14 2, -SO2R14 및 -SO2NR14 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되되, 각각의 R14은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Y는 H, 할로, -OH 또는 C1-C4 알콕시이다.
일부 양상에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I-A]
Figure 112015070547766-pct00002
[화학식 I-B]
Figure 112015070547766-pct00003
[화학식 I-C]
Figure 112015070547766-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L, M, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112015070547766-pct00005
상기 식에서,
R1, R2, U, V, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일부 양상에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-A]
Figure 112015070547766-pct00006
[화학식 II-B]
Figure 112015070547766-pct00007
[화학식 II-C]
Figure 112015070547766-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112015070547766-pct00009
상기 식에서,
R1, R2, U, V, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일부 양상에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-A]
Figure 112015070547766-pct00010
[화학식 III-B]
Figure 112015070547766-pct00011
[화학식 III-C]
Figure 112015070547766-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
추가적 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112015070547766-pct00013
상기 식에서,
R1, R2, U, V, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일부 양상에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV-A]
Figure 112015070547766-pct00014
[화학식 IV-B]
Figure 112015070547766-pct00015
[화학식 IV-C]
Figure 112015070547766-pct00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 개체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 항종양제의 양과 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 양들은 함께 상기 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 항종양제는 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항대사성물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 조절제, 항체, 세포 독성 물질, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 하기 효과의 결과를 제공한다: (1) 암 세포 증식 억제; (2) 암 세포 침입 억제; (3) 암 세포의 세포 사멸 유도; (4) 암 세포 전이 억제; 또는 (5) 혈관 형성 억제.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계를 포함하는 개체의 EZH2에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 염은 야생형 및 특정 돌연변이형의 인간 히스톤 메틸 전달효소 EZH2를 억제한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이고, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 개체에게 항암 치료제 또는 임시적 처방제의 양을 투여하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 양들은 함께 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적이다. 일부 이러한 실시양태에서, 하나 이상의 항암 치료제는 항종양제, 항혈관 형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택되고, 양들은 함께 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 용도는 항종양제, 항혈관 형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합된 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약제는 항종양제, 항혈관 형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합으로 사용하기 위해 조정된다.
하기에 기재되는 본 발명의 화합물의 각각의 실시양태는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있되, 조합되는 실시양태에 모순되지 않는다. 또한, 하기에 본 발명을 기재하는 각각의 실시양태는 본 발명의 범주 내에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 그린다. 따라서, 어구 "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 기술 속에 내포된다.
본 발명은 본원에 포함된 하기 본 발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명 및 실시예를 참고로 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 전문 용어는 구체적 실시양태를 기재하기 위해서만 사용되고 제한하기 위한 것이 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 명확하게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 전문 용어는 관련 분야에 공지된 종래의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포괄한다. 예를 들어 치환기는 하나 이상의 치환기를 포괄한다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬 치환기는 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-C20 알킬"), 바람직하게 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12 알킬"), 보다 바람직하게 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 알킬 기는 포화되거나 불포화될 수 있다. 특히, 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 알킬 잔기 상에 존재하는 수소 원자의 총 개수까지 하나 이상의 할로 기로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알킬은 할로겐화된 알킬 기, 예를 들어 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸(즉, CF3 및 -CH2CHF2)을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환되었다고 본원에 기재된 알킬 기는 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총 개수는 이러한 치환이 화학적 의미를 갖도록 하는 정도로 알킬 잔기 상의 수소 원자의 총 개수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 임의적 치환기, 때때로 1 내지 5개의 임의적 치환기, 바람직하게 1 내지 4개의 임의적 치환기, 보다 바람직하게 1 내지 3개의 임의적 치환기를 함유할 수 있다.
알킬에 대해 적합한 임의적 치환기는 비제한적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴,C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하되; 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 임의적으로 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되되, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 본원에 추가로 정의된 바와 같이 치환된다.
알킬 상의 전형적 치환기는 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴을 포함하되; 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되; 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 알킬은 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기로 치환되되; 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
다른 실시양태에서, 알킬은 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기로 치환되되; 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 예에서, 치환된 알킬 기는 치환기에 관하여 구체적으로 명명될 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 함유한다(즉, "C1-C6 할로알킬"). 따라서, C1-C6 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸(-CF3) 및 다이플루오로메틸(-CF2H)을 포함한다.
유사하게, "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 하이드록시를 함유한다(즉, "C1-C6 하이드록시알킬"). 따라서, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸(-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH2OH)을 포함한다.
"알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 치환기로 치환된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 내지 3개의 C1-C4 알킬옥시 치환기로 치환된다. 이러한 기는 때때로 본원에 C1-C4 알킬옥시-C1-C6 알킬로 기재된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로 치환된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, 이러한 기는 추가로 본원에 정의된다. 아미노알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 아미노 치환기로 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬 기는 예를 들어 아미노메틸(-CH2NH2), N,N-다이메틸아미노-에틸(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필(-CH2CH2CH2NH-cPr) 및 N-피롤리딘일에틸(-CH2CH2-N-피롤리딘일)을 포함한다.
"알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 본원에 정의된 알킬 기를 나타낸다. 전형적으로, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알켄일"), 바람직하게 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알켄일"), 보다 바람직하게 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알켄일"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알켄일") 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알켄일")를 갖는다. 대표적 예는 비제한적으로 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 알킬에 대해 적합하다고 본원에 기재된 기와 동일한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알킨일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 본원에 정의된 알킬 기를 나타낸다. 알킨일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알킨일"), 바람직하게 2 내지 12 개의 탄소 원자("C2-C12 알킨일"), 보다 바람직하게 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알킨일"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킨일") 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알킨일")를 갖는다. 대표적 예는 비제한적으로 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. 알킨일 기는 알킬에 대해 적합하다고 본원에 기재된 기와 동일한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 다른 2개의 기를 함께 연결시킬 수 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카빌 기를 나타낸다. 때때로, 이는 n이 1 내지 8, 바람직하게 n이 1 내지 4인 -(CH2)n-을 나타낸다. 명시된 경우, 알킬렌은 다른 기로도 치환될 수 있고, 1 이상의 불포화도(즉, 알켄일엔 또는 일킨일렌 잔기) 또는 고리를 포함한다. 알킬렌의 빈 원자가는 쇄의 맞은편 말단에 존재할 필요는 없다. 따라서, -CH(Me)- 및 -C(Me)2-도 용어 '알킬렌'의 범주 내에 포함되고, 환형 기, 예컨대 사이클로프로판-1,1-다이일 및 불포화 기, 예컨대 에틸렌(-CH=CH-) 또는 프로필렌(-CH2-CH=CH-)도 마찬가지이다. 알킬렌 기가 임의적으로 치환되었다고 기재된 경우, 치환기는 전형적으로 본원에 기재된 알킬 기 상에 존재하는 것이다.
"헤테로알킬렌"은 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비인접 탄소 원자가 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)q-로 대체된 본원에 기재된 알킬렌 기를 나타내되, R은 H 또는 C1-C4 알킬이고, q는 0 내지 2이다. 예를 들어, 기 -O-(CH2)1-4-는 'C2-C5'-헤테로알킬렌 기이되, 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O로 대체된다.
"알콕시"는 알킬 부분이 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 -O-알킬 기를 나타낸다. 알콕시 기는 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알콕시"), 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알콕시") 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알콕시")를 함유한다. 예를 들어, C1-C4 알콕시는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3 등을 포함한다. 또한, 이러한 기는 본원에서 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부틸옥시 등으로 지칭될 수 있다. 알콕시 기는 알킬 부분 상에서 알킬에 대해 적합하다고 본원에 기재된 기와 동일한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특히, 알콕시 기는 알킬 부분 상에 존재하는 수소 원자의 총 개수까지 하나 이상의 할로 기로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알콕시는 할로겐화된 알콕시 기, 예를 들어 트라이플루오로메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시(즉, -OCF3 및 -OCH2CHF2)를 포함한다.
유사하게, "티오알콕시"는 알킬 부분이 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 -S-알킬 기를 나타내고, 임의적으로 알킬 부분 상에서 알킬에 대해 적합하다고 본원에 기재된 기와 동일한 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, C1-C4 티오알콕시는 -SCH3 및 -SCH2CH3를 포함한다.
"사이클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 비방향족, 포화 또는 부분적 불포화 탄소환형 고리 시스템을 나타내고, 이는 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 기저 분자에 연결되는, 일환형, 가교되거나 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게 3 내지 8개의 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬")를 함유한다. 대표적 예는 예를 들어 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 알킬에 대해 적합하다고 본원에 기재된 기와 동일한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
사이클로알킬 고리의 예시적 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015070547766-pct00017
"사이클로알킬알킬"은 알킬렌 연결기, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 기저 분자에 연결되는 사이클로알킬 고리, 전형적으로 C3-C8 사이클로알킬을 기재하는 데 사용될 수 있다. 사이클로알킬알킬 기는 탄소환형 고리 및 연결기의 탄소 원자의 총 개수에 의해 기재되고, 전형적으로 4 내지 12개의 탄소 원자("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 함유한다. 따라서, 사이클로프로필메틸 기는 C4-사이클로알킬알킬 기이고, 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에 알킬 기에 대해 적합하다고 기재된 기와 동일한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환형" 또는 "헤테로지환형"은 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 명시된 개수의 고리 원자를 함유하는 비방향족, 포화 또는 부분적 불포화 고리 시스템을 나타내는 데 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있되, 상기 헤테로환형 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 기저 분자에 연결된다. 헤테로환형 고리는 하나 이상의 다른 헤테로환형 또는 탄소환형 고리에 융합될 수 있되, 이 융합된 고리는 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게, 헤테로환형 고리는 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게 1 내지 2개의 고리 헤테로 원자를 함유하되, 이러한 헤테로환형 고리는 2개의 인접 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 대해 적합하다고 본원에 기재된 기와 동일한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 또한, 고리 N 원자는 임의적으로 아민에 대해 적합한 기, 예를 들어 알킬, 아실, 카바모일, 설폰일 치환기 등으로 치환될 수 있고, 고리 S 원자는 임의적으로 1 또는 2개의 옥소 기로 치환될 수 있다(즉, q가 0, 1 또는 2인 S(O)q). 바람직한 헤테로환은 본원의 정의에 따른 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 기를 포함한다.
포화 헤테로환형 기의 예시적 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015070547766-pct00018
부분적 불포화 헤테로환형 기의 예시적 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015070547766-pct00019
가교되거나 융합된 헤테로환형 기의 예시적 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015070547766-pct00020
빈번한 실시양태에서, 헤테로환형 기는 탄소 및 비-탄소 헤테로 원자 둘다를 포함하는 3 내지 12개의 고리 구성원, 바람직하게 4 내지 6 고리 구성원을 함유한다. 바람직한 특정 실시양태에서, 3원 내지 12원 헤테로환을 포함하는 치환기는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 고리로부터 선택되되, 이들 각각은 임의적으로 이러한 치환이 화학적 의미를 갖도록 하는 정도로 특정 치환기마다 치환될 수 있다.
옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일 기를 형성하는 경우, 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트라이아진, 트라이아졸, 테트라아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸 등의 경우를 제외하고, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 대게 순차적으로 연결되는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 명시된 길이의 알킬렌 연결기를 통해 기저 분자에 연결되는 명시된 크기의 헤테로환형 기를 기재하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 기는 C1-C4 알킬렌 연결기를 통해 기저 분자에 부착된 임의적으로 치환된 3원 내지 12원 헤테로환을 함유한다. 이와 같이 지시된 경우, 이러한 기는 임의적으로 알킬렌 부분 상에서 알킬 기에 대해 적합하다고 기재된 기와 동일한 기로 치환될 수 있고 헤테로환형 부분 상에서 헤테로환형 고리에 대해 적합하다고 기재된 기로 치환될 수 있다.
"아릴" 또는 "방향족"은 주지된 방향성 특징을 갖는 임의적으로 치환된 일환형, 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 나타내되, 하나 이상의 고리는 완전하게 공액된 파이-전자 시스템을 함유한다. 전형적으로, 아릴 기는 고리 구성원으로 6 내지 20개의 탄소 원자("C6-C20 아릴"), 바람직하게 6 내지 14개의 탄소 원자("C6-C14 아릴"), 보다 바람직하게 6 내지 12개의 탄소 원자("C6-C12 아릴")를 함유한다. 융합된 아릴 기는 또다른 아릴 고리에 융합된 아릴 고리(예를 들어 페닐 고리), 또는 포화 또는 부분적 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있다. 이러한 융합된 아릴 고리 시스템 상의 기저 분자에 대한 부착점은 고리 시스템의 방향족 부분의 C 원자, 또는 고리 시스템의 비방향족 부분의 C 또는 N 원자일 수 있다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
유사하게, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 명시된 개수의 고리 원자를 함유하고 방향족 고리에서 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 주지된 방향성 특징을 갖는 일환형, 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로 원자의 내포는 6원 고리뿐만 아니라 5원 고리에서 방향성을 가능하게 한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 고리 원자("5원 내지 20원 헤테로아릴"), 바람직하게 5 내지 14개의 고리 원자("5원 내지 14원 헤테로아릴"), 보다 바람직하게 5 내지 12개의 고리 원자("5원 내지 12원 헤테로아릴")를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 방향성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 기저 분자에 부착된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 기저 분자에 부착될 수 있는 반면에, 5원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 기저 분자에 부착될 수 있다. 치환되지 않은 헤테로아릴 기의 예는 종종 비제한적으로 피롤, 퓨란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트라이아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 테트라아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸린, 트라이아진, 나프티리딘 및 카바졸을 포함한다. 빈번한 바람직한 실시양태에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴 기는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환되는 것으로 본원에 기재된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총 개수는 이러한 치환이 화학적 의미를 갖고, 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우 방향성이 유지되는 정도로, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기 상의 수소 원자의 총 개수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적 치환기, 때때로 1 내지 4개의 임의적 치환기, 바람직하게 1 내지 3개의 임의적 치환기, 보다 바람직하게 1 내지 2 임의적 치환기를 함유한다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에 대해 적합한 임의적 치환기는 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴; 및 할로, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하되; 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 임의적으로 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되되, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 본원에 추가로 정의된 바와 같이 치환된다.
전형적 실시양태에서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리 상의 임의적 치환은 할로, C1-C8 알킬, -OH, C1-C8 알콕시, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬),-O-(3원 내지 12원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5원 내지 12원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기를 포함하되; 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되; 임의적 치환기로 기재되거나 Rx 또는 Ry의 일부인 각각의 상기 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬),-O-(3원 내지 12원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5원 내지 12원 헤테로아릴)은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2 및 N-피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일환형 헤테로아릴 기의 예시적 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015070547766-pct00021
융합된 고리 헤테로아릴 기의 예시적 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure 112015070547766-pct00022
Figure 112015070547766-pct00023
"아릴알킬" 기는 알킬렌 또는 유사한 연결기를 통해 기저 분저에 연결되는 본원에 기재된 아릴 기를 나타낸다. 아릴알킬 기는 고리 및 연결 기의 탄소 원자의 총 개수에 의해 기재된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬 기는 7 내지 16개의 탄소 원자("C7-C16 아릴알킬")를 함유하되, 아릴 부분은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또한, 이러한 기는 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 기저 분자에 부착된 상기에 기재된 헤테로아릴 기를 나타내고, 방향족 잔기의 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자라는 점에서 "아릴알킬"과는 다르다. 헤테로아릴알킬 기는 때때로 치환기를 제외한 합해진 고리 및 연결기의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총 개수에 따라 기재된다. 따라서, 예를 들어, 피리딘일메틸은 "C7"-헤테로아릴알킬로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개의 비-수소 원자(C, N, S 및 O 원자 포함)를 함유하되, 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개의 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또한, 이러한 기는 -C1-C4 알킬렌-5원 내지 12원 헤테로아릴로 나타낼 수 있다.
유사하게, "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 헤테로알킬렌 연결기(즉, -O-알킬렌-)를 통해 기저 분자에 부착되는 아릴 및 헤테로아릴 기를 나타내되, 기는 합한 고리 및 연결기의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총 개수에 따라 기재된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리딘일 기는 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시 기로 나타낼 수 있다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기가 임의적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 치환기는 기의 2가 연결기 부분, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 임의적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬 또는 알콕시 기에 대해 상기에 기재된 것과 동일한 반면에, 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대해 상기에 기재된 것과 동일하다.
"하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
"아실옥시"는 1가 기 -OC(O)알킬을 나타내되, 알킬 부분은 명시된 개수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 임의적으로 알킬에 대해 적합한 기로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예를 들어 -OC(O)CH3를 포함한다.
"아실아미노"는 1가 기, -NHC(O)알킬 또는 -NRC(O)알킬을 나타내되, 알킬 부분은 명시된 개수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 임의적으로 알킬에 대해 적합한 기로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실아미노 -NHC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예를 들어 -NHC(O)CH3를 포함한다.
"아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"는 임의적으로 치환된 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 나타내되, 각각의 경우 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
"아릴아미노" 또는 "헤테로아릴아미노"는 임의적으로 치환된 -NH-아릴, -NR-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NR-헤테로아릴을 나타내되, 각각의 경우 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같고, R은 아민에 대해 적합한 치환기, 예를 들어 알킬, 아실, 카바모일 또는 설폰일 기 등을 나타낸다.
"시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
"치환되지 않은 아미노"는 기 -NH2를 나타낸다. 아미노가 치환되거나 임의적으로 치환되었다고 기재된 경우, 용어는 -NRxRy 형태의 기를 포함하되, 각각의 Rx 또는 Ry, 또는 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실, 티오아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이되, 각각의 경우에서 명시된 개수의 원자를 갖고 임의적으로 본원에 기재된 바와 같이 치환된다. 예를 들어, "알킬아미노"는 기 -NRxRy를 나타내되, Rx 및 Ry 중 하나는 알킬 잔기이고, 나머지 하나는 H이고, "다이알킬아미노"는 -NRxRy를 나타내되, Rx 및 Ry 둘다는 알킬 잔기이되, 알킬 잔기는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, -NH-C1-C4 알킬 또는 -N(C1-C4 알킬)2). 전형적으로, 아민 상의 알킬 치환기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또한, 용어는 Rx 및 Ry가 이들이 부착된 N 원자와 함께 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성하는 형태를 포함하되, 이들 각각은 스스로 임의적으로 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 대해 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유할 수 있되, 이러한 고리는 2개의 인접 산소 원자를 함유하지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도(F, Cl, Br 및 I)를 나타낸다. 바람직하게, 할로는 플루오로 또는 클로로(F 또는 Cl)이다.
"헤테로 형태"는 때때로 기, 예컨대 알킬, 아릴 또는 아실의 유도체 지칭하는 데 사용되되, 지정된 탄소환형 기의 하나 이상의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되었다. 따라서, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 및 아릴알킬의 헤테로 형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로아실, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일 기를 형성하는 경우를 제외하고, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 대게 순차적으로 연결되는 것으로 이해된다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 실질적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 발생할 필요는 없고, 기술이 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된" 및 "치환되거나 치환되지 않은"은 기재될 특정 기가 비-수소 치환기를 갖지 않을 수 있거나(즉, 치환되지 않음) 기가 하나 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있는(즉, 치환됨) 것을 지시하는 데 상호교환적으로 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 경우, 존재할 수 있는 치환기의 총 개수가 이러한 치환이 화학적 의미를 갖는 정도로 기재될 기의 치환되지 않은 형태 상에 존재하는 H 원자의 개수와 동일하다. 임의적 치환기가 이중결합, 예컨대 옥소(=O) 치환기를 통해 부착된 경우, 기는 2개의 이용가능한 원자가를 차지하여 포함될 수 있는 다른 치환기의 총 개수는 2개로 감소된다. 임의적 치환기가 대안의 목록으로부터 독립적으로 선택된 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015070547766-pct00024
상기 식에서,
U는 N 또는 CR3이고;
V는 N 또는 CR4이고;
L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고;
M은 결합 또는 -O-이고;
R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R21으로 치환되고;
R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환되고;
R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R23로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C4 알킬)Rz, -ORx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
각각의 Rz는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
R4, Rx 또는 Ry에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, 및 (C1-C4 알킬)Rz에서 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R24로 치환되고, R4, Rx, Ry, Rz, 또는 함께 취한 Rx 및 Ry에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -(CR11R12)n-R13이고;
각각의 R7 및 R8은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되;
R7 또는 R8에서 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R27으로 치환되고, R7, R8, 또는 함께 취한 R7 및 R8에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R37으로 치환되고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되;
R9 또는 R10에서 각각의 상기 C1-C4 알킬, 및 함께 취한 R9 및 R10에서 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알킬이되, 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고;
R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 4이고;
각각의 R21, R22, R23 및 R24는 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re 및 Rf는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
Re 및 Rf는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되;
R21, R22, R23, R24, Re, Rf, 또는 함께 취한 Re 및 Rf에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R27은 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R32, R34 및 R37은 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되;
R32, R34, R37, Rc, Rd, 또는 함께 취한 Rc 및 Rd에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X 및 Z는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬, -OR14, -NR14 2, -CO2R14, -C(O)NR14 2, -SO2R14 및 -SO2NR14 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되되, 각각의 R14은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Y는 H, 할로, -OH 또는 C1-C4 알콕시이다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 U 및 V는 N 및 치환된 탄소 원자(각각 CR3 및 CR4)로부터 독립적으로 선택되어, U 및 V를 함유하는 코어 고리는 다양하게 페닐, 피리딘일 또는 피리다진일 고리일 수 있다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, U 및 V중 하나 이하는 N이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, U 및 V 둘다는 N이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, U 및 V 중 하나는 N이다. 또다른 추가적 실시양태에서, U 또는 V는 둘다 N이 아니다.
화학식 I의 한 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 페닐 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 F, 바람직하게 H이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [4,3-c]-융합된 피리딘 고리이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [3,2-c]-융합된 피리딘 고리이다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 F, 바람직하게 H이다.
화학식 I의 화합물에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이다. 바람직한 실시양태에서, L은 C2-C3 알킬렌 연결기이다. 일부 구체적 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 연결기이다. 일부 바람직한 실시양태에서, L은 에틸렌 연결기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, L은 프로필렌 연결기이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, m은 0이어서, 알킬렌 연결기 L은 치환되지 않는다. 다른 실시양태에서, m은 1 내지 4의 정수이어서, 알킬렌 연결기 L은 1 내지 4개의 R5 기로 치환된다. 한 바람직한 실시양태에서, L은 에틸렌 연결기이고, m은 0이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, L은 프로필렌 연결기이고, m은 0이다.
화학식 I의 화합물에서, M은 결합 또는 -O-이다. 일부 바람직한 실시양태에서, M은 결합이다. 다른 바람직한 실시양태에서, M은 -O-이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, M은 결합이다. 일부 실시양태에서, L은 C2-C3 알킬렌 연결기이고, M은 결합이다. 다른 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 연결기이고, M은 결합이다. 일부 이러한 실시양태에서, L은 에틸렌 연결기이고, M은 결합이다. 다른 이러한 실시양태에서, L은 프로필렌 연결기이고, M은 결합이다.
추가적 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, M은 결합이고, m은 0이어서, 알킬렌 연결기 L은 치환되지 않는다. 다른 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, M은 결합이고, m은 1 내지 4의 정수이어서, 알킬렌 연결기 L은 1 내지 4개의 R5 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, L은 C2-C3 알킬렌 연결기이다. 다른 이러한 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 연결기이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, M은 -O-이다. 일부 실시양태에서, L은 C2-C3 알킬렌 연결기이고, M은 -O-이다. 다른 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 연결기이고, M은 -O-이다. 일부 이러한 실시양태에서, L은 에틸렌 연결기이고, M은 -O-이다. 다른 이러한 실시양태에서, L은 프로필렌 연결기이고, M은 -O-이다.
추가적 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, M은 -O-이고, m은 0이어서, 알킬렌 연결기 L은 치환되지 않는다. 다른 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, M은 -O-이고, m은 1 내지 4의 정수이어서, 알킬렌 연결기 L은 1 내지 4개의 R5 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, L은 C2-C3 알킬렌 연결기이다. 다른 이러한 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 연결기이다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R5가 -NR9R10 또는 -C(O)NR9R10을 포함하는 경우, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. R9 또는 R10에서 각각의 상기 C1-C4 알킬, 및 함께 취한 R9 및 R10에서 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R5는 할로, 바람직하게 플루오로이다. 한 실시양태에서, m은 1이고, R5는 F이다. 또다른 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R5는 F이다. 일부 이러한 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R5는 F이고, R5 기는 L의 탄소 원자 중 하나의 탄소 상에 1쌍의 원자가 결합하도록(geminally) 이치환된다. 다른 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 독립적으로 -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 임의적으로 할로, -OH 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, R5는 -OH, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R21으로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R21으로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이되, 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된다. 다른 실시양태에서, R1은 치환되지 않은 C1-C4 알킬 또는 할로이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 할로, 바람직하게 클로로(Cl) 또는 플루오로(F)이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, R1은 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸이다. 구체적 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된다. 일부 실시양태에서, 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환되고, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 C1-C8 알킬이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R22 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C8 알킬이되, 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, R2는 임의적으로 할로, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf 및 -NReSO2Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R22 기로 치환된 C1-C4 알킬이되, Re 및 Rf는 상기에 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 일부 이러한 실시양태에서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, Re 및 Rf는 함께 취해져 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일로부터 선택된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 각각 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C8 알콕시이되, 상기 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R22 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 4개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다.
일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH, 바람직하게 플루오로 또는 -OH이다. 구체적 실시양태에서, 상기 C1-C8 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이되, 각각은 독립적으로 수소 원자의 개수까지 1 내지 5 플루오로 또는 OH 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 C1-C8 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 에톡시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 sec-부톡시이다.
추가적 실시양태에서, R2는 독립적으로 1 내지 5개의 플루오로 또는 -OH 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 또한, 상기 C1-C8 알콕시가 하나 이상의 F로 치환된 실시양태는 C1-C8 플루오로알콕시 기로도 지칭될 수 있다. C1-C8 플루오로알콕시 기의 예는 비제한적으로 기, 1,1-다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1-(트라이플루오로메틸)에톡시, 1,1,1-(트라이플루오로프로판-2-일)옥시, 3,3,4,4-테트라플루오로부톡시, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로폭시, 1,1-다이플루오로프로판-2-일)옥시 및 2,2-다이플루오로에톡시를 포함한다.
또다른 실시양태에서, R2는 할로, -C(O)NReRf 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22로 치환된 C1-C8 알콕시이되, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
또다른 실시양태에서, R2는 -OR6이되, R6는 -(CR11R12)n-R13이고, n은 0 내지 4이다. 이러한 화합물에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알킬이되, 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환된다. 바람직하게, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 치환되지 않은 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 앞서 언급한 실시양태에서, R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, n은 0이고, R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이어서, -OR6가 각각 C3-C8 사이클로알킬옥시, 3원 내지 12원 헤테로사이클옥시, C6-C12 아릴옥시 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴옥시 기를 포함하되, 각각은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된다. 빈번한 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R13은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, R2는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8 및 -NR7SO2R8으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 R7 및 R8은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되; R7 또는 R8에서 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R27으로 치환되고, R7, R8, 또는 함께 취한 R7 및 R8에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R37으로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R37은 독립적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, R2가 -NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 -SO2NR7R8을 포함하는 경우, 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R2는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피리다진일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환될 수 있다. 다른 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 한 바람직한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이소옥사졸릴 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다.
구체적 실시양태에서, R2는 하기 5원 내지 6원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있되, 별표(*)는 기저 분자에 대한 부착점을 나타내고, 임의적 치환기 R32는 이의 치환되지 않은 형태에서 H 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리의 임의의 원자(N 또는 C)상에 존재할 수 있다:
Figure 112015070547766-pct00025
상기 식에서,
p는 0, 1, 2 또는3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
추가적 실시양태에서, R2는 호변이성질성 형태를 포괄하는 하기 5원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있되, 별표(*)는 기저 분자에 대한 부착점을 나타내고, 임의적 치환기 R32는 치환되지 않은 형태에 H 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리의 임의의 원자(N 또는 C) 상에 존재할 수 있다:
Figure 112015070547766-pct00026
상기 식에서,
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
구체적 실시양태에서, R2는 하기 5원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있되, 별표(*)는 기저 분자에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure 112015070547766-pct00027
또다른 실시양태에서, R2는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2는 C6-C12 아릴이되, 상기 아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 구체적 실시양태에서, 상기 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 인단일, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 구체적 실시양태에서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R23로 치환된다. 일부 실시양태에서, 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 1 내지 3개의 R23 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R23 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 임의적으로 할로, -OH 또는 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 R23 기로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R3는 -OMe이다. 또다른 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F이다. 바람직한 실시양태에서, R3는 H이다. 다른 실시양태에서, R3는 F이다. 또다른 실시양태에서, R3는 -CN이다.
화학식 I의 화합물에서, R4는 상기 화학식I에서 추가로 정의된 바와 같이 H, 할로, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C4 알킬)Rz, -ORx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각각의 Rx 및 Ry는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
각각의 Rz는 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
앞서 언급한 실시양태에서, R4, Rx 또는 Ry에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, 및 (C1-C4 알킬)Rz에서 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R24로 치환되고, R4, Rx, Ry, Rz, 또는 함께 취한 Rx 및 Ry에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
한 실시양태에서, R4는 H, 할로 또는 -CN이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 Cl 또는 Br이다. 또다른 이러한 실시양태에서, R4는 -CN이다.
또다른 실시양태에서, R4는 -C(O)NRxRy이되, Rx 및 Ry는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 일부 이러한 실시양태에서, Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
또다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 하나 이상의 R24로 치환된 C1-C8 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24 기로 치환된 C1-C8 알킬이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 임의적으로 -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R24기로 치환된 C1-C4 알킬이되, 각각은 화학식 I에서 기재된 바와 같이 추가로 정의되고 임의적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R4는 -(C1-C4 알킬)-Rz이되, Rz는 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rz에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
이러한 한 실시양태에서, R4는 -(C1-C4 알킬)Rz이되, Rz는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이고, Rz에서 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, Rz에서 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R4는 -(C1-C4 알킬)Rz이되, Rz는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고, Rz에서 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, Rz에서 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rz는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
R4가 -(C1-C4 알킬)-Rz인 일부 실시양태에서, -(C1-C4 알킬)-Rz의 일부를 형성하는 -(C1-C4 알킬) 연결기 잔기는 Rz에 부착되는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 기로부터 선택된 치환되지 않은 C1-C4 알킬렌 기이다. 일부 실시양태에서, 상기 -(C1-C4 알킬) 기는 임의적으로 하나 이상의 R24 기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 상기 -(C1-C4 알킬) 기는 임의적으로 1 내지 3개의 R24 기로 치환된, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
이러한 한 실시양태에서, R4는 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일 및 티오모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된, 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R4 또는 Rz에서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
본원의 각각의 화학식의 구체적 실시양태에서, R4는 하기 5원 내지 6원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있되, 별표(*)는 기저 분자에 대한 부착점을 나타내고, 임의적 치환기 R34는 이의 치환되지 않은 형태에서 H 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리의 임의의 원자(N 또는 C) 상에 존재할 수 있다:
Figure 112015070547766-pct00028
상기 식에서,
p'은 0, 1, 2 또는 3이고;
q'은 0, 1 또는 2이고;
r'은 0 또는 1이고;
s'은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
추가적 실시양태에서에서, R4는 -ORx이되, Rx은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rx에서 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R24로 치환되고, Rx에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 실시양태에서, R7 또는 R8에서 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R27으로 치환되고, R7 또는 R8에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R37으로 치환된다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R27으로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R27 기로 치환된다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성한다. 이러한 실시양태에서, 함께 취한 R7 및 R8에서 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R37으로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R21, R22, R23 및 R24는 화학식 I에서 추가로 정의된 바와 같이 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 Re 및 Rf는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, Re 및 Rf는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R21, R22, R23, R24, Re, Rf, 또는 함께 취한 Re 및 Rf에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
구체적 실시양태에서, 각각의 R21, R22, R23 및 R24는 할로, -ORe, -CN, -NReRf, -C(O)NReRf, -NReC(O)Rf, -SO2NReRf 및 -NReSO2Rf로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
다른 이러한 실시양태에서, R21, R22, R23 또는 R24가 -NReRf 또는 -C(O)NReRf를 포함하는 경우, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나; Re 및 Rf는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, 각각의 R21, R22, R23 및 R24는 임의적으로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R21, R22, R23 및 R24는 Cl, F, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHSO2CH3 및 -N(CH3)SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 페닐, 및 임의적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 각각은 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 일부 실시양태에서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R27은 독립적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. R27이 -NR9R10인 경우, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되; R9 또는 R10에서 각각의 상기 C1-C4 알킬, 및 함께 취한 R9 및 R10에서 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R32, R34 및 R37은 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되; R32, R34, R37, Rc, Rd, 또는 함께 취한 Rc 및 Rd에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R32, R34 및 R37은 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 -OH, -C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환되고, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
구체적 실시양태에서, 각각의 R32, R34 및 R37은 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 구체적 실시양태에서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 이러한 실시양태에서, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 각각은 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 다른 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 치환된 피리딜 또는 피리미딘일이다. 또다른 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 치환된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이다.
화학식 I의 화합물에서, X 및 Z는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있되; Ra 및 Rb는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, X 및 Z는 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각은 상기 화학식 I에서 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, X 및 Z는 -NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, Ra 및 Rb는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 구체적 실시양태에서, X 및 Z는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 바람직하게 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 또는 -N(C1-C4 알킬)2로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, X 및 Z는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, Y는 H, 할로, -OH 또는 C1-C4 알콕시이다. 구체적 실시양태에서, Y는 H 또는 F이다. 일부 이러한 실시양태에서, Y는 H이다. 다른 이러한 실시양태에서, Y는 F이다. 다른 실시양태에서, Y는 OH이다. 또다른 실시양태에서, Y는 C1-C4 알콕시이다.
화학식 I의 바람직한 실시양태에서, X 및 Z는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬로부터 선택되고, Y는 H 또는 F이다. 화학식 I의 보다 바람직한 실시양태에서, X 및 Z는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택되고, Y는 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 화합물이다:
[화학식 I-A]
Figure 112015070547766-pct00029
[화학식 I-B]
Figure 112015070547766-pct00030
[화학식 I-C]
Figure 112015070547766-pct00031
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L, M, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I에 대한 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 I-A, I-B 및 I-C에서 상응하는 기에 적용가능하다.
또다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112015070547766-pct00032
상기 식에서,
U는 N 또는 CR3이고;
V는 N 또는 CR4이고;
R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R21으로 치환되고;
R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환되고;
R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로, -OH, -CN 또는 -NR7R8이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 임의적으로 하나 이상의 R23로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C4 알킬)Rz, -ORx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy로이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
각각의 Rz는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되;
R4, Rx 또는 Ry에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, 및 (C1-C4 알킬)Rz에서 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R24로 치환되고, R4, Rx, Ry, Rz, 또는 함께 취한 Rx 및 Ry에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환되고;
각각의 R5는 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 임의적으로 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10 및 -C(O)NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -(CR11R12)n-R13이고;
각각의 R7 및 R8은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되;
R7 또는 R8에서 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R27으로 치환되고, R7, R8, 또는 함께 취한 R7 및 R8에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R37으로 치환되고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R9 또는 R10에서 각각의 상기 C1-C4 알킬, 및 함께 취한 R9 및 R10에서 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알킬이되, 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환되고;
R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 4이고;
각각의 R21, R22, R23 및 R24는 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Re 및 Rf는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
Re 및 Rf는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되;
R21, R22, R23, R24, Re, Rf, 또는 함께 취한 Re 및 Rf에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R27은 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NR9R10, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R32, R34 및 R37은 할로, C1-C8 알킬, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로 부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있되;
R32, R34, R37, Rc, Rd, 또는 함께 취한 Rc 및 Rd에서 각각의 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X 및 Z는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra 및 -OC(O)NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴 기는 임의적으로 할로, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬, -OR14, -NR14 2, -CO2R14, -C(O)NR14 2, -SO2R14 및 -SO2NR14 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되되, 각각의 R14은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Y는 H, 할로, -OH 또는 C1-C4 알콕시이다.
또한, 화학식 I에 대해 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 II에서 상응하는 기에 적용가능하다.
화학식 II의 화합물에서, U는 N 또는 CR3이고, V는 N 또는 CR4이고, U 및 V는 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 빈번한 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 페닐 고리이다. 이러한 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 화합물은 때때로 화학식 II-A로 나타낸다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F, 보다 바람직하게 H이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [4,3-c]-융합된 피리딘 고리이다. 이러한 3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온 화합물은 때때로 화학식 II-B로 나타낸다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [3,2-c]-융합된 피리딘 고리이다. 이러한 7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 화합물은 때때로 화학식 II-C로 나타낸다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F, 보다 바람직하게 H이다.
화학식 II의 빈번한 실시양태에서, m은 0이고, R5는 부재한다. 화학식 II의 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, R5는 F, -OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R1은 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸이다. 구체적 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 Cl이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 할로 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게 F 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된다. 다른 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 할로, -C(O)NReRf 및 -ORe로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 II의 구체적 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이되, 각각은 독립적으로 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 플루오로 또는 OH 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 에톡시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 sec-부톡시이다.
화학식 II의 추가적 실시양태에서, R2는 C1-C8 플루오로알콕시, 즉, 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 F로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 C1-C4 플루오로알콕시, 즉 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 F로 치환된 C1-C4 알콕시 기이다. 구체적 실시양태에서, R2는 1,1-다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1-(트라이플루오로메틸)에톡시, 1,1,1-(트라이플루오로프로판-2-일)옥시, 3,3,4,4-테트라플루오로-부톡시, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로폭시, 1,1-다이플루오로프로판-2-일)옥시 또는 2,2-다이플루오로에톡시이다. 화학식 II의 바람직한 실시양태에서, R2는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R2는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 한 바람직한 실시양태에서, R2는 각각 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이다. 앞서 언급한 각각의 일부 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다.
화학식 II의 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R22는 할로, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf 및 -NReSO2Rf로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 추가적 실시양태에서, R2는 OR6이되, R6는 -(CR11R12)n-R13이고, n은 0 내지 4이다. 이러한 화합물에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알킬이되, 각각의 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 하나 이상의 R22로 치환된다. 바람직하게, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로 또는 치환되지 않은 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 앞서 언급한 실시양태에서, R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R32, 바람직하게 1 내지 3개의 R32로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, n은 0이고, R13은 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이어서, -OR6가 각각 C3-C8 사이클로알킬옥시, 3원 내지 12원 헤테로사이클옥시, C6-C12 아릴옥시 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴옥시 기를 포함하되, 각각은 임의적으로 하나 이상의 R32, 바람직하게 1 내지 3개의 R32로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, R13은 임의적으로 하나 이상의 R32, 바람직하게 1 내지 3개의 R32로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. R2가 -OR6인 일부 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 할로 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 또는 할로이다. 구체적 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F이다. 바람직한 실시양태에서, R3는 H이다. 다른 실시양태에서, R3는 F이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R4는 H, 할로 또는 -CN이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 Cl 또는 Br이다. 또다른 이러한 실시양태에서, R4는 -CN이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24로 치환된 C1-C8 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R24는 할로, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각은 화학식 I에서 기재된 바와 같이 추가로 정의되고 임의적으로 치환된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
화학식 II의 바람직한 실시양태에서, R4는 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4가 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴인 경우, 각각의 R34는 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 -OH, -C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환되고, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다.
화학식 II의 바람직한 제1실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R3는 H 또는 F이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 II의 바람직한 제2실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H 또는 F이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R32 및 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 II의 바람직한 제3실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H이고;
R4는 H 또는 할로이고;
각각의 R32는 할로, C1-C8 알킬, -ORc, -SRc, -SO2Rc 및 -NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬이거나;
각각의 R32는 할로 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H이다.
화학식 II의 바람직한 제4실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 OR6이고;
R6는 -(CR11R12)n-R13이고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 각각의 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32로 치환되거나;
R13은 임의적으로 1 내지 3개의 R32로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이거나;
R13은 임의적으로 1 내지 3개의 R32로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이거나;
R13은 임의적으로 1 내지 3개의 R32로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이거나;
R13은 임의적으로 1 내지 3개의 R32로 치환된 C6-C12 아릴이고;
R3는 H이고;
R4는 H 또는 할로이고;
각각의 R32는 할로, C1-C8 알킬, -ORc, -SRc, -SO2Rc 및 -NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬이거나;
각각의 R32는 할로 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H이다.
화학식 II의 바람직한 제5실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 OR6이고;
R6는 -(CR11R12)n-R13이고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 임의적으로 1 내지 3개의 R32로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이고;
R3는 H이고;
R4는 H 또는 할로이고;
각각의 R32는 할로 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H이다.
화학식 II의 바람직한 제6실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 C1-C4 알콕시이고;
R3는 H이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R32 및 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R3는 H 또는 F이고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
추가적 화학식 II의 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H 또는 F이고;
각각의 R32는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
특히 바람직한 화학식 II의 일부 실시양태에서, 화합물은 상기에 기재된 바람직한 실시양태의 각각의 세트의 바람직한 특징 중 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징의 조합을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II-A]
Figure 112015070547766-pct00033
[화학식 II-B]
Figure 112015070547766-pct00034
[화학식 II-C]
Figure 112015070547766-pct00035
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 II에 대해 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 II-A, II-B 및 II-C에서 상응하는 기에 적용가능하다.
또다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112015070547766-pct00036
상기 식에서,
R1, R2, U, V, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I에 대해 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 III 에서 상응하는 기에 적용가능하다.
화학식 III의 화합물에서, U는 N 또는 CR3이고, V는 N 또는 CR4이고, U 및 V는 독립적으로 선택된다.
빈번한 화학식 III의 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 페닐 고리이다. 이러한 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온 화합물은 때때로 화학식 III-A로 나타낸다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F, 보다 바람직하게 H이다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [4,3-c]-융합된 피리딘 고리이다. 이러한 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[4,3-c]아제핀-5-온 화합물은 때때로 화학식 III-B로 나타낸다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [3,2-c]-융합된 피리딘 고리이다. 이러한 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-5-온 화합물은 때때로 화학식 III-C로 나타낸다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F, 보다 바람직하게 H이다.
화학식 III의 빈번한 실시양태에서, m은 0이고, R5는 부재한다. 화학식 III의 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, R5는 F, -OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R1은 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸이다. 구체적 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 Cl이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 할로 또는 -OH, 바람직하게 F 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된다. 다른 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 할로, -C(O)NReRf 및 -ORe로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 III의 구체적 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이되, 각각은 수소 원자의 총 개수까지 독립적으로 1 내지 5개의 플루오로 또는 OH 기로 독립적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 에톡시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 sec-부톡시이다.
화학식 III의 추가적 실시양태에서, R2는 C1-C8 플루오로알콕시, 즉, 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 F로 치환된 C1-C8 알콕시 기이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 C1-C4 플루오로알콕시, 즉, 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 F로 치환된 C1-C4 알콕시 기이다. 구체적 실시양태에서, R2는 1,1-다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1-(트라이플루오로메틸)에톡시, 1,1,1-(트라이플루오로프로판-2-일)옥시, 3,3,4,4-테트라플루오로-부톡시, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로폭시, 1,1-다이플루오로프로판-2-일)옥시 또는 2,2-다이플루오로에톡시이다. 화학식 III의 바람직한 실시양태에서, R2는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R2는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 한 바람직한 실시양태에서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴이다. 앞서 언급한 각각의 일부 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R22는 할로, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf 및 -NReSO2Rf로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 또는 할로이다. 구체적 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F이다. 바람직한 실시양태에서, R3는 H이다. 다른 실시양태에서, R3는 F이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R4는 H, 할로 또는 -CN이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 Cl 또는 Br이다. 또다른 이러한 실시양태에서, R4는 -CN이다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24로 치환된 C1-C8 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R24는 할로, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각은 화학식 I에서 기재된 바와 같이 추가로 정의되고 임의적으로 치환된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
화학식 III의 바람직한 실시양태에서, R4는 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
R4가 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴인 일부 실시양태에서, 각각의 R34는 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 -OH, -C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환되고, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다.
화학식 III의 바람직한 한 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R3는 H 또는 F이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 III의 바람직한 제2실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H 또는 F이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R32 및 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 III의 바람직한 제3실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 III의 바람직한 제4실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R32 및 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 III의 바람직한 제5실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R3는 H 또는 F이고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 III의 바람직한 제6실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H 또는 F이고;
각각의 R32는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 III의 특히 바람직한 일부 실시양태에서, 화합물은 상기에 기재된 각각의 세트의 바람직한 특징 중 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징의 조합을 갖는다.
일부 양상에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III-A]
Figure 112015070547766-pct00037
[화학식 III-B]
Figure 112015070547766-pct00038
[화학식 III-C]
Figure 112015070547766-pct00039
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 III에 대한 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 III-A, III-B 및 III-C에서 상응하는 기에 적용가능하다.
추가적 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112015070547766-pct00040
상기 식에서,
R1, R2, U, V, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I에 대한 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 IV에서 상응하는 기에 적용가능하다.
화학식 IV의 화합물에서, U는 N 또는 CR3이고, V는 N 또는 CR4이고, U 및 V는 독립적으로 선택된다.
화학식 IV의 빈번한 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 페닐 고리이다. 이러한 3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 화합물은 때때로 화학식 IV-A로 나타낸다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F, 보다 바람직하게 H이다.
화학식 IV의 또다른 실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [4,3-c]-융합된 피리딘 고리이다. 이러한 3,4-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 화합물은 때때로 화학식 IV-B로 나타낸다.
화학식 IV의 또다른 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이어서, U 및 V를 함유하는 고리가 [3,2-c]-융합된 피리딘 고리이다. 이러한 3,4-다이하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 화합물은 때때로 화학식 IV-C로 나타낸다. 일부 이러한 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F, 보다 바람직하게 H이다.
화학식 IV의 빈번한 실시양태에서, m은 0이고, R5는 부재한다. 화학식 IV의 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, R5는 F, -OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로이다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬이되, 상기 C1-C4 알킬은 임의적으로 1 내지 3개의 R21 기로 치환된다. 구체적 실시양태에서, R1은 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸이다. 구체적 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 Cl이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 할로 또는 -OH, 바람직하게 F 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된다. 다른 이러한 실시양태에서, 각각의 R22는 할로, -C(O)NReRf 및 -ORe로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 IV의 구체적 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이되, 각각은 수소 원자의 총 개수까지 독립적으로 1 내지 5개의 플루오로 또는 OH 기로 독립적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다. 한 실시양태에서, R2는 이소프로폭시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 에톡시이다. 또다른 실시양태에서, R2는 sec-부톡시이다.
화학식 IV의 추가적 실시양태에서, R2는 C1-C8 플루오로알콕시, 즉, 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 F로 치환된 C1-C8 알콕시 기이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 C1-C4 플루오로알콕시, 즉, 수소 원자의 개수까지 1 내지 5개의 F로 치환된 C1-C4 알콕시 기이다. 구체적 실시양태에서, R2는 1,1-다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1-(트라이플루오로메틸)에톡시, 1,1,1-(트라이플루오로프로판-2-일)옥시, 3,3,4,4-테트라플루오로-부톡시, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로폭시, 1,1-다이플루오로프로판-2-일)옥시 또는 2,2-다이플루오로에톡시이다. 화학식 IV의 바람직한 실시양태에서, R2는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
화학식 IV의 또다른 실시양태에서, R2는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 한 바람직한 실시양태에서, R2는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 피라졸릴이다. 앞서 언급한 각각의 일부 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다.
화학식 IV의 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R22로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R22는 할로, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf 및 -NReSO2Rf로부터 독립적으로 선택되되, Re 및 Rf는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R3는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 또는 할로이다. 구체적 실시양태에서, R3는 H 또는 할로, 바람직하게 H 또는 F이다. 바람직한 실시양태에서, R3는 H이다. 다른 실시양태에서, R3는 F이다.
화학식 IV의 한 실시양태에서, R4는 H, 할로 또는 -CN이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 할로, 바람직하게 Cl 또는 F이다. 다른 이러한 실시양태에서, R4는 Cl 또는 Br이다. 또다른 이러한 실시양태에서, R4는 -CN이다.
화학식 IV의 또다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24로 치환된 C1-C8 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R24 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R24는 할로, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 각각은 화학식 I에서 기재된 바와 같이 추가로 정의되고 임의적으로 치환된다.
화학식 IV의 또다른 실시양태에서, R4는 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R4에서 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된다.
화학식 IV의 바람직한 실시양태에서, R4는 임의적으로 하나 이상의 R34로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, R4는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환된다.
R4가 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴인 일부 실시양태에서, 각각의 R34는 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 C1-C8 알킬은 임의적으로 -OH, -C1-C4 알콕시 또는 할로로 치환되고, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 구체적 실시양태에서, 각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된다.
화학식 IV의 바람직한 한 실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R3는 H 또는 F이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 IV의 바람직한 제2실시양태에서, U는 CR3이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H 또는 F이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R32 및 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 IV의 바람직한 제3실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 IV의 바람직한 제4실시양태에서, U는 N이고, V는 CR4이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R4는 H, 할로 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이되, 상기 5원 내지 12원 헤테로아릴은 임의적으로 1 내지 3개의 R34 기로 치환되고;
각각의 R32 및 R34는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 IV의 바람직한 제5실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 5개의 R22 기로 치환된 C1-C8 알콕시이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로 또는 -OH이고;
R3는 H 또는 F이고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 IV의 바람직한 제6실시양태에서, U는 CR3이고, V는 N이고, 화합물은 하기 바람직한 특징 중 2개 이상의 특징의 조합을 갖는다:
R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
R2는 임의적으로 1 내지 3개의 R32 기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
R3는 H 또는 F이고;
각각의 R32는 독립적으로 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 임의적으로, 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고;
m은 0이고, R5는 부재하거나;
m은 1 또는 2이고, 각각의 R5는 할로, -OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Y는 H 또는 F이다.
화학식 IV의 특히 바람직한 일부 실시양태에서, 화합물은 상기에 기재된 각각의 세트의 바람직한 특징 중 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 특징의 조합을 갖는다.
일부 양상에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV-A]
Figure 112015070547766-pct00041
[화학식 IV-B]
Figure 112015070547766-pct00042
[화학식 IV-C]
Figure 112015070547766-pct00043
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 IV에 대한 본원에 기재된 실시양태 및 이들의 조합은 화학식 IV-A, IV-B 및 IV-C에서 상응하는 기에 적용가능하다.
"약학적 조성물"은 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물의 목적은 개체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적 항암 치료제 또는 임시적 처방제를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 하나 이상의 추가적 의료적 또는 약학적 제제는 하기에 기재되는 항암제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 조합은 가산적 항암 효과, 가산적 항암 효과 이상, 또는 상승적 항암 효과를 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 하나 이상의 항암 치료제는 항종양제, 항혈관 형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양상에서, 본 발명은 개체에 치료적 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 항종양제의 양과 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 양들은 함께 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 항종양제는 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항대사성물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 조절제, 항체, 세포 독성 물질, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 일부 실시양태에서, 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 야기한다: (1) 암 세포 증식 억제; (2) 암 세포 침입 억제; (3) 암 세포의 세포 사멸 유도; (4) 암 세포 전이 억제; 또는 (5) 혈관 형성 억제.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 개체의 EZH2에 의해 매개되는 장애을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 방법의 바람직한 실시양태에서, 개체는 포유동물, 특히 인간이다.
달리 지시하지 않는 한, 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전을 비롯한 본 발명의 화합물에 대한 본원의 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태, 예컨대 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 산부가 염 및 염기부가 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 모화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화학식의 화합물로 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 자연적으로 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산을 사용하여 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물 투여에 대해 약학적으로 허용되어야 하지만, 실제로는 초기에 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로 단리한 후에, 알칼리성 시약으로 처리함으로써 간단히 후자를 유리 염기 화합물로 다시 전환시키고, 이어서 후자의 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 실질적으로 동량의 선택된 미네랄 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매를 증발시키자마자, 목적하는 고체 염이 수득된다. 또한, 목적하는 산 염은 유기 용매에서 적절한 미네랄 또는 유기산을 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비독성 산부가 염, 즉, 약동학적으로 허용되는 음이온, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p 톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 함유하는 염을 형성한다.
염의 예는 비제한적으로 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트(예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 타프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 다이하이드로클로라이드, 이수소포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석시네이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, γ-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-설포네이트, 메틸설페이트, 일수소포스페이트, 무케이트, 납실레이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판설포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 아아세테이트, 수베레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오디드 및 발레레이트 염을 포함한다.
적합한 염의 예시적 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
염기성 잔기, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 다양한 아미노산, 뿐만 아니라 상기에 언급된 산을 갖는 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
자연적으로 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약동학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적 기술에 의해 모두 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원의 산성 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 또한, 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약동학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후에, 생성된 용액을 건조상태로 바람직하게 감압하에 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 또는, 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후에, 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 건조상태로 증발시킴으로써 제조될 수도 있다. 각각의 경우, 시약의 화학양론적 양은 바람직하게 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 사용된다.
자연적으로 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은 비제한적으로 이러한 약동학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예를 들어 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민) 및 저급 알카노암모늄으로부터 유도된 것, 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함한다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미황산염 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 이해를 위해 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조하십시오. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 용액 및 바람직한 산 또는 염기를 적절하게 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서 이온화의 정도는 완전하게 이온화되는 것에서부터 대부분 이온화되지 않는 것까지 다를 수 있다.
염기성 작용기를 갖는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 화학양론적 과량의 적절한 산으로 처리함으로써 산부가 염으로 전환될 수 있는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 산부가 염은 전형적으로 수성 용매의 존재하에 약 0 내지 100℃의 온도에서 화학양론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 탄산 칼륨 또는 수산화 나트륨으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 재전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적 방법, 예컨대 유기 용매를 사용한 추출에 의해 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산부가 염은 차이 있는 염의 용해도, 산의 휘발도 또는 산도를 사용하거나, 적절하게 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염과 약간 화학양론적 과량의, 출발 염의 산 구성성분보다 낮은 pK의 산의 반응에 의해 수행될 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃ 내지 절차의 매개로서 사용될 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다. 유사한 교환은 염기부가 염을 사용하여, 전형적으로 유리 염기 형태의 중개를 통해 가능하다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단하게 결합된 경우, 복합체는 습도와 관계없이 완전히 한정된 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 마찬가지로, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 의존적일 것이다. 이러한 경우에서, 비화학양론은 표준일 것이다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 데 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 용매화물을 포함하되, 결정화의 용매는 동위원소로 치환될 수 있고, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO이다.
또한, 복합체, 예컨대 킬레이트, 약물-호스트 내포 복합체가 본 발명의 범주에 포함되되, 전술된 용매화물, 약물 및 호스트가 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재하는 것과 대조된다. 또한, 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 구성성분을 함유하는 약물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적 이온화되거나 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 복합체에 대한 검토를 위해, 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하십시오.
또한, 본 발명은 본원에 제공된 화학식의 화합물에 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 스스로 약리적 활성을 조금 갖거나 갖지 않을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는 환자에게 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 또한, 전구약물의 사용에 대한 정보는 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌['Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌["Design of Produrgs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 '전구-잔기(pro-moiety)'로 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(i) 화합물이 카복시산 작용기(-COOH), 이의 에스테르(예를 들어 수소를 (C1-C8)알킬로 대체함)을 함유하는 경우;
(ii) 화합물이 알코올 작용기 (-OH), 이의 에터(예를 들어 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체함)를 함유하는 경우;
(iii) 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2, 또는 R이 H가 아닌 -NHR), 이의 아미드(예를 들어 하나 또는 둘다의 수소를 적합하게 대사적으로 불활성인 기, 예컨대 아미드, 카바메이트, 우레아, 포스포네이트, 설포네이트 등으로 대체됨)를 함유하는 경우.
또한, 앞서 말한 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환기는 앞서 말한 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
마지막으로, 특정한 본 발명의 화합물은 스스로 본 발명의 화합물과 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 대사물질, 즉 약물을 투여하자마자 생체내에서 형성된 화합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에 제공된 화학식의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure 112015070547766-pct00044
), 실선 웨지(
Figure 112015070547766-pct00045
) 또는 점선 웨지(
Figure 112015070547766-pct00046
)를 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 지시하도록 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 나타낸 입체이성질체만이 포함되는 것을 지시하도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 것이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 지시하도록 의도된다. 예를 들어, 달리 언급하지 ?榜? 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 라세미체 및 이의 혼합물로 존재할 수 있음이 의도된다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 지시하기 위해 의도된다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다.
본원의 화학식의 화합물의 입체이성질체는 하나 초과의 유형의 이성질을 나타내는 화합물을 비롯하여, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 형태이성질체 및 호변이성질체; 및 이들의 혼합물(예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함할 수 있다. 또한, 상대 이온이 광학적으로 활성인, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미인, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌인 산부가 또는 염기부가 염을 포함한다.
임의의 라세미체가 결정화하는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1유형은 결정의 하나의 균질 형태가 제조되어 등몰량으로 둘다의 거울상이성질체를 함유하는 상기에 언급된 라세미 화합물(순수한 라세미체)이다. 제2유형은 각각 단일 거울상이성질체를 함유하는 2개의 형태의 결정이 등몰량으로 제조되는 라세미 혼합물 또는 콘글로머레이트이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질 및 구조이성질의 현상을 나타낸다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 비롯한 여러 호변이성질성 형태, 기하이성질체, 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질성 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 호변이성질성 세트의 혼합물로서 용액에서 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애이성질체(예를 들어 치환된 바이아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애이성질체는 분자의 다른 부분과의 입체적 상호작용의 결과로서 분자의 단일 결합 주위에 회전이 방지되거나 또는 크게 둔화되는 경우, 및 단일 결합의 둘다의 말단에서 치환기가 비대칭적인 경우 발생하는 형태입체이성질체이다. 설정된 조건하에 회전장애이성질체의 상호전환은 분리 및 단리하기에 충분히 느리다. 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 유리 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에 공지된 통상적 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 단편적 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적 거울상이성질체의 제조/단리에 대한 통상적 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
또는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알코올과 반응하거나, 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질성 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 단편적 결정화에 의해 분리될 수 있고, 당업자에게 주지된 방법으로 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘다는 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로 0 내지 50%의 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상의 HPLC를 사용하여 거울상이성질체-농축 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 농축된 혼합물을 제공한다.
입체이성질성 콘글로머레이트는 당업자에게 공지된 통상적 기술로 분리될 수 있다; 예를 들어 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조하십시오.
본원에 사용된 바와 같이, "순수한 거울상이성질체"는 단일 거울상이성질체로 존재하는 화합물을 기재하고, 이는 거울상이성질체 과량(e.e.)의 측면에서 기재된다. 바람직하게, 화합물이 거울상이성질체로 존재하는 경우, 거울상이성질체는 거울상이성질체 과량의 약 80% 이상, 보다 바람직하게 거울상이성질체 과량의 약 90% 이상, 보다 바람직하게 거울상이성질체 과량의 약 95% 이상, 보다 바람직하게 거울상이성질체 과량의 약 98% 이상, 가장 바람직하게 거울상이성질체 과량의 약 99% 이상으로 존재한다. 유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, "순수한 부분입체이성질체"는 부분입체이성질체로 존재하는 화합물을 기재하고, 부분입체이성질체 과량(d.e.)의 측면에서 기재된다. 바람직하게, 화합물이 부분입체이성질체로 존재하는 경우, 부분입체이성질체는 부분입체이성질체 과량의 약 80%, 보다 바람직하게 부분입체이성질체 과량의 약 90% 이상, 보다 바람직하게 부분입체이성질체 과량의 약 95% 이상, 보다 바람직하게 부분입체이성질체 과량의 약 98% 이상, 가장 바람직하게 부분입체이성질체 과량의 약 99% 이상으로 존재한다.
또한, 본 발명은 제공된 화학식 중 하나에서 언급된 것과 동일하나 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 달리 사용되는 표지되지 않은 시약을 대신하여 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적 기술 또는 본원에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 탄소의 동위원소, 질소의 동위원소, 산소의 동위원소, 인의 동위원소, 불소의 동위원소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이의 제조 및 검출의 용이에 특히 바람직하다. 또한, 중동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 치료적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시되는 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
약학적 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정형 또는 부정형 생성물, 또는 이들의 혼합물로 투여될 수 있다. 이는 방법, 예컨대 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조 또는 증발 건조에 의해 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 마이크로파 건조 또는 라디오 주파 건조가 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 임시적 처방제와 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 개체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 항종양제의 양과 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 양들은 함께 상기 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적이다. 일부 이러한 실시양태에서, 항종양제는 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항대사성물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 조절제, 항체, 세포 독성 물질, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 즉, 본원에 제공되고 기재된 화학식 I, II, III, IV, I-A, I-B, I-C, II-A, II-B, II-C, III-A, III-B, III-C, IV-A, IV-B, 또는 IV-C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 증식을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 개체의 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 침입을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 개체의 암 세포 침입을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 사멸을 유도하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 개체의 암 세포의 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 개체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이되, 상기 암은 기저 세포 암, 수모 세포종 암, 간 암, 횡문근육종, 폐 암, 골 암, 췌장 암, 피부 암, 두경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁 암, 난소 암, 직장 암, 항문부 암, 위 암, 결장 암, 유방 암, 자궁 암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도 암, 소장 암, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연조직 육종, 요도 암, 음경 암, 전립선 암, 급성 또는 만성 백혈병, 림프구 림프종, 방광 암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 하수체 선종 또는 앞서 언급된 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 EZH2의 돌연변이체 형태에 대해 선택적이어서, 특정 암과 관련된 H3K27의 삼메틸화가 억제된다. 본원에 제공된 방법 및 용도는 난포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL)를 비롯한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양, 예컨대 뇌, 유방, 자궁경부, 대장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간 세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선, 고환 및 갑상선 암종 및 육종을 비롯한 암을 치료하는 데 유용하다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료될 장애의 증상 중 하나 이상을 다소 완화시킬, 투여될 화합물의 양을 나타낸다. 암의 치료에 관하여, 치료적 유효량은 (1) 종양의 크기를 감소시키는 효과, (2) 종양 전이를 억제(즉, 다소 느리게 함, 바람직하게 중단)하는 효과, (3) 종양 성장 또는 종양 침입을 다소 억제(즉, 다소 느리게 함, 바람직하게 중단)하는 효과, 및/또는 (4) 암에 관련된 하나 이상의 신호 또는 증상을 다소 완화시키는(또는 바람직하게 제거하는) 효과를 갖는 양을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "개체"는 인간 또는 동물 개체를 나타낸다. 바람직한 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것"은 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상에 적용하여, 이를 역전, 이를 완화, 이의 진행을 억제 또는 이를 예방하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 치료하는 것의 작용을 나타낸다("치료하는 것"은 바로 위에 정의된 바와 같다). 또한, 용어 "치료하는 것"은 개체의 보조 및 신보조(neo-adjuvant) 치료를 포함한다.
용어 "비정상적 세포 성장" 및 "과증식성 장애"는 이러한 적용에서 상호교환적으로 사용된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, "비정상적 세포 성장"은 정상적 조절 메커니즘에 독립적인 세포 성장(예를 들어 접촉 저지의 손실)을 나타낸다. 비정상적 세포 성장은 양성(암이 아님) 또는 악성(암 임)일 수 있다. 이는 하기의 비정상적 성장을 포함한다: (1) 증가된 EZH2의 발현을 나타내는 종양 세포(종양); (2) EZH2가 과발현된 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포; (3) EZH2 이상 활성에 의해 증식하는 종양; 및 (4) EZH2 이상 활성이 발생하는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포.
본원에 사용된 바와 같이, "암"은 비정상적 세포 성장에 의해 야기되는 악성 및/또는 침입성 성장 또는 종양을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, "암"은 이를 형성하는 세포의 유형의 이름을 딴 고형 종양, 예를 들어 혈액 암, 골수 암 또는 림프계 암을 나타낸다. 혈액 암의 예는 비제한적으로 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한다. 용어 "암"은 비제한적으로 체내 구체적 부위에서 유래한 원발성 암, 암이 시작하는 부분으로부터 신체의 다른 부분으로 퍼지는 전이성 암, 차도 후 본래 원발성 암으로부터 재발, 새로운 원발성 암과 상이한 유형의 이전 암의 기록을 갖는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2원발성 암을 포함한다. 본 발명의 화합물은 EZH2를 억제하고, 따라서 포유동물, 특히 인간에서 항증식제(예를 들어 암) 또는 향종양제(예를 들어 고형 종양에 대항하는 효과)로서 치료적 용도에 모두 사용된다. 특히, 본 발명의 화합물은 악성 및 양성 비정상적 세포 성장 둘다를 비롯한 다양한 인간 과증식성 장애의 예방 및 치료에 유용하다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 비제한적으로 하기 조직의 암을 비롯한 암을 치료하는 데 유용하다:
순환계, 예를 들어 심장(육종[혈관 육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종), 종격막 및 늑막, 및 다른 흉곽내 장기, 맥관 종양 및 종양-관련 맥관 조직;
기도, 예를 들어 비강 및 중이, 부비강, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 예컨대 소 세포 폐 암(SCLC), 비-소 세포 폐 암(NSCLC), 기관지 암종(편평상피 세포, 미분화 소 세포, 미분화 대 세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종;
위장관계, 예를 들어 식도(편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 위, 췌장(관(ducal) 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 피보마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카르포시(Karposi) 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종);
요생식로, 예를 들어 신장(선암종, 빌름스 종양(Wilm's tumor)[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및/또는 요도(편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종);
간, 예를 들어 간 세포암(간 세포 암종), 담관암종, 간 모세포종, 혈관 육종, 간 세포 선종, 혈관종, 췌장 내분비 종양(예컨대 크롬 친화성 세포종, 인슐린종, 혈관 작동성 장 펩티드 종양, 섬 세포 종양 및 글루카곤종);
골, 예를 들어 골형성원 육종(골 육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골 육종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 오스테오크론프로마(osteochronfroma; 골연골 외골종), 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종및 거대 세포 종양;
신경계, 예를 들어, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 두개골 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막(수막종, 수막 육종, 신경교종증), 뇌 암(성상 세포종, 수모 세포종, 신경교종, 상의 세포종, 배세포종[송과체종], 다형성 교아 세포종, 지기 신경교종, 신경초종, 망막아종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종);
생식계, 예를 들어, 부인과, 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종[혈청 낭종암, 점액성 낭종암, 분류되지 않은 암종], 과립막-외피 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화 배세포종, 악성 기형종), 음문(편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종(태생성 횡문근육종), 나팔관(암종) 및 여성 생식기 관련 기타 부위; 태반, 음경, 전립선, 고환 및 남성 생식기 관련 기타 부위;
혈액계, 예를 들어 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질병, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종];
구강, 예를 들어, 입술, 혀, 잇몸, 구저, 구개 및 입의 기타 부위, 귀밑샘 및 침샘의 기타 부위, 편도선, 인두 중앙부, 비인두, 조롱박 오목, 하인두, 및 입술, 구강 인두의 기타 부위;
피부, 예를 들어, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카르포시 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 맥관종, 피부 섬유종 및 켈로이드;
부신: 신경아세포종; 및
결합조직 및 연조직, 복막후강 및 복막, 안구, 안구내 흑색종, 부속기, 유방, 두경부, 항문부, 갑상선, 부갑상선, 부신 및 다른 내분비선 및 관련 구조, 제2 및 명시되지 않은 림프 노드의 악성 신생물, 호흡계 및 소화계의 제2악성 신생물 및 기타 부위의 제2악성 신생물을 비롯한 기타 조직.
보다 구체적으로, 본 발명에 관련되어 본원에서 사용된 "암"의 예는 폐 암(NSCLC 및 SCLC), 두경부 암, 난소 암, 결장 암, 직장 암, 항문부 암, 위 암, 유방 암, 신장 암 또는 수뇨관 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 종양 또는 앞서 언급된 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
보다 더 구체적으로, 본 발명에 관련되어 본원에서 사용된 "암"의 예는 폐 암(NSCLC 및 SCLC), 유방 암, 난소 암, 결장 암, 직장 암, 항문부 암 또는 앞서 언급된 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 비암성 질환은 과형성 질환, 예컨대 피부의 양성 과형성(예를 들어 건선) 및 전립선의 양성 과형성(예를 들어 BPH)를 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 세포를 세포의 증식을 억제하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 세포를 세포의 세포 사멸을 유도하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.
"접촉시키는 것"은 화합물이 EZH2의 활성에 직접적이거나 간접적으로 영향을 미칠 수 있도록 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 EZH2를 발현하는 세포를 묶는 것을 나타낸다. 접촉시키는 것은 생체외(즉, 인공 환경, 예컨대 비제한적으로 시험 관 또는 배양 매질에서) 또는 생체내(즉, 살아있는 유기체, 예컨대 비제한적으로 마우스, 래트 또는 래빗)에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포는 세포주, 예컨대 암 세포주에서 존재한다. 다른 실시양태에서, 세포는 조직 또는 종양에서 존재하고, 조직 또는 종양은 인간을 비롯한 개체에서 존재할 수 있다.
투여 형태 및 양생법
본 발명의 화합물의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있게 하는 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
투여 양생법은 조절되어 최적의 목적하는 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할된 투여량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 위급에 의해 필요될 때 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여 단위 형태는 치료 받을 포유동물 개체에 구성된 투여량으로 알맞은 물리적 개별 단위를 나타낸다; 각각의 단위는 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 우세한 양의 활성 화합물과 필요한 약학적 담체를 공동으로 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태의 설명서는 (a) 화학적 치료제의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 감도의 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 조제의 분야에 내제하는 제한사항에 의해 지시되거나 이에 직접적으로 의존적이다.
따라서, 숙련가는 본원에 제공된 개시내용을 기반으로 투여량 및 투여 양생법이 치료 분야에 주지된 방법에 따라 조절되는 것을 이해할 것이다. 즉, 허용되는 최대 투여량이 용이하게 설정될 수 있고, 또한 환자에게 검출가능한 치료적 이점을 제공하는 유효량 결정될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료적 이점을 제공하는 각각의 제제를 투여하기 위한 시간적 요건도 마찬가지로 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여 및 투여 양생법이 본원에 예시된 반면에, 이러한 예는 본 발명을 실행하는 환자에게 제공될 수 있는 투여 및 투여 양생법을 제한하지 않는다.
투여량 값은 완화될 질환의 유형 및 중증도에 따라 다양할 수 있고, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있음을 유의해야 한다. 또한, 임의의 특정 개체에 대해 구체적 투여 양생법이 개별적 요구 및 조성물의 투여 또는 감독하는 사람의 전문적 판단력에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하고, 본원에 설정된 이러한 투여량 범위는 단지 예시일뿐이고 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하도록 의도되지 않는다. 예를 들어, 투여량은 임상적 효과, 예컨대 비독성 효과 및/또는 실험 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터를 기준으로 조절될 수 있다. 따라서, 본 발명은 숙련가에 의해 결정된 환자 투여량 내 단계적 확대를 포함할 수 있다. 화학적 치료제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 양생법의 결정은 관련 분야에 주지되어 있고 본원에 개시된 교지가 제공된 후에 숙련가에 의해 포함되는 것으로 이해될 것이다.
투여된 본 발명의 화합물의 양은 치료 받을 개체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 기질 및 처방하는 의사의 재량에 의존적일 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg 인간에 대해, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게 약 0.1 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 예에서, 앞서 언급된 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 적절할 수 있는 반면에, 다른 경우에서 임의의 유해한 부작용을 하기 야기하지 않고 보다 큰 투여량이 사용될 수 있되, 이러한 보다 큰 투여량은 하루에 걸친 투여를 위해 먼저 여러 작은 투여량으로 분할된다.
제형 및 투여의 경로
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 나타낸다.
약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 인자, 예컨대 투여의 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질에 크게 의존할 것이다.
적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 필요에 따라, 약학적 조성물은 추가적 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 비제한적 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활성이 종종 정제화 목적에 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안에 함유된 활성 화합물은 희석제, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 지효성 제형, 용액 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태, 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적합하게 완충될 수 있다.
약학적 조성물은 정밀한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조는 예를 들어 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하를 수반하여, 화합물은 위장관에 들어가고, 또는 구강 또는 설하 투여가 사용되어, 화합물은 입으로부터 직접 혈류로 들어갈 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(액체 충전된 것 포함), 씹어 먹는 제형, 다중- 및 나노-미립자, 젤, 고용액, 리포좀, 필름(점막 접착제 포함), 배주, 분무 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엑릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 충전제로서 연질 및 경질 캡슐에 사용되고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구성, 예를 들어 사세로부터 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 고속-용해, 고속-붕해 투여 형태로, 예컨대 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것이 사용될 수 있다.
정제 투여 형태를 위해, 투여량에 의존하여, 약물은 투여 형태의 1 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정형 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 사전 젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로 붕해제는 투여 형태의 1 내지 25 중량%, 바람직하게 5 내지 20 중량%를 포함할 것이다
결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집성을 부여하는 데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정형 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 사전 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무 건조된 일수화물, 무수 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정형 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유한다.
또한, 정제는 임의적으로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대 이산화 규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 5 중량%의 양이고, 활주제는 정제의 0.2 내지 1 중량%의 양이다.
또한, 정제는 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 방부제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량% 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물을 직접 또는 롤러에 의해 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 일부는 정제화 전에 대안적으로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화, 용융 응고 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 코팅되지 않을 수 있거나; 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형화는 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 상세히 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지효성 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적화 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제형은 미국특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투성 및 코팅된 입자의 상세 내용은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하는 씹어 먹는 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이러한 참고문헌의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다.
비경구 투여
또한, 본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 장기에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 촉추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 침(마이크로침 포함) 주사기, 침-미함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이나, 일부 적용에서 멸균 비-수용액, 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원-미함유 멸균수와 함께 사용될 건조 형태로 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
예를 들어 동결건조에 의한 멸균 조건하에 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지된 표준 약학적 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기술, 예컨대 용해도-증가제의 혼합의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지효성 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적화 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 주입된 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소 구체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막, 즉, 피부 또는 경피에 국소 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 국소 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 가루 분말, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패취, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 또한, 리포좀이 사용될 수 있다. 국소 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증가제가 혼입될 수 있다; 예를 들어 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조하십시오. 국소 투여의 다른 수단은 전기 천공법, 이온 도입법, 초음파 영동법, 음파 영동 및 마이크로 침 또는 침-미함유(예를 들어 파우더젝트(Powderject, 상표)), 바이오젝트(Bioject, 상표) 등) 주입에 의한 전달을 포함한다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
국소 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지효성 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적화 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입제에 의해, 건조 분말 흡입기로부터 전형적으로 건조 분말의 형태로(단독으로 또는 혼합물로서, 예를 들어 락토스와 건조 배합물로, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합된 구성성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압 컨테이너, 펌프, 스프레이, 애토마이저(바람직하게 전기유체역학을 사용하여 미세 안개를 생성하는 애토마이저) 또는 네불라이저로부터 에어로졸 분무로 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체 접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 컨테이너, 펌프, 스프레이, 애토마이저 또는 네불라이저는 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액, 또는 활성 물질의 분산, 가용화 또는 확장 방출을 위한 적합한 대체제, 용매로서 추진제 및 임의적 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로 5 μm 미만)로 미분화될 수 있다. 이는 임의의 적절한 세분법, 예컨대 나선 제트 분쇄, 유체 베드 제트 분쇄, 나노 입자를 형성하는 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 수행될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개선제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태, 바람직하게 후자일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 안개를 생성하기 위한 전기유체역학을 사용하는 애토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제형은 작동 당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 내지 100 μL로 변할 수 있다. 전형적 제형은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함한다. 프로필렌 대신 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비강내 투여를 위해 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은 예를 들어 폴리(DL-락트-코글리콜산)(PGLA)을 사용하여 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지효성 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적화 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 목적하는 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 조절된다. 전체적 일일 투여량은 전형적으로 단일 투여량 또는 보다 일반적으로 분할 투여량으로 하루에 걸쳐 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아 버터가 종래 좌제 기제이나, 다양한 대안이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지효성 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적화 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 등장성, pH-조절된, 멸균 염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 방울의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(예를 들어 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성(예를 들어 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알우론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 이온 도입법으로 전달될 수 있다.
안구/귀 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지효성 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적화 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 앞서 언급한 임의의 투여의 방식에 사용하기 위한 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해 용해성 거대분자체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 합할 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 복합체 및 비포접 복합체 둘다 사용될 수 있다. 약물과 직접 복합체형성의 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 가장 흔하게 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 그 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된 PCT 출원, WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있다.
투여량
투여된 본 발명의 화합물의 양은 치료 받을 개체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 기질 및 처방하는 의사의 재량에 의존적일 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 범위, 바람직하게 약 1 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg 인간에 대해, 이는 약 0.07 내지 약 7000 mg/일, 바람직하게 약 0.7 내지 약 2500 mg/일의 양일 것이다. 일부 예에서, 앞서 언급된 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 적절할 수 있는 반면에, 다른 경우에서 임의의 유해한 부작용을 하기 야기하지 않고 보다 큰 투여량이 사용될 수 있되, 이러한 보다 큰 투여량은 하루에 걸친 투여를 위해 먼저 여러 작은 투여량으로 분할된다.
키트의 부속
예를 들어 특정 질병 도는 질환을 치료하기 위한 목적을 위해 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 점을 고려하면, 2개 이상의 약학적 조성물(이 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유)은 조성물의 공동 투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있는 것이 본 발명의 범주내에 포함된다. 따라서, 본 발명의 키트는 2개 이상의 개별적 약학적 조성물(이 중 하나 이상은 본 발명의 화합물을 함유) 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 컨테이너, 나뉜 병 또는 나뉜 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는 데 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하는 데, 개별적 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는 데, 또는 개별적 조성물을 서로 적정하는 데 특히 적합하다. 준수를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하고 소위 기억 보조물과 함께 제공될 수 있다.
복합 치료법
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "복합 치료법"은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가적 약제 또는 의약제(예를 들어 항암제)와 함께 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 나타낸다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기에 기재되는 하나 이상의 추가적 항암제와 조합으로 사용될 수 있다. 복합 치료법이 사용되는 경우, 하나 이상의 항암제는 순차적으로 또는 본 발명의 화합물과 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가적 항암제는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 포유동물(예를 들어 인간)에게 투여된다. 또다른 실시양태에서, 추가적 항암제는 본 발명의 화합물을 투여한 후에 포유동물에게 투여된다. 또다른 실시양태에서, 추가적 항암제는본 발명의 화합물을 투여함과 동시에 포유동물에게 투여된다.
또한, 본 발명은 항혈관 형성제 및 신호 전달 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 상기에 정의된 하나 이상(바람직하게 1 내지 3개)의 항암제, 및 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 본 발명의 화합물의 양(상기 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이되, 전체로 취해진 활성 제제 및 조합 항암제의 양은 비정상적 세포 성장을 치료 하기 위한 치료적 유효량이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약학적 조성물과 함께 사용되는 항암제는 항혈관 형성제(예를 들어 종양이 새로운 혈관을 생성하는 것을 중단시키는 제제)이다. 항혈관 형성제의 예는 예를 들어 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 앤지오포에틴(angiopoetin) 억제제, PKCβ 억제제, COX-2(사이클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린(알파-v/베타-3), MMP-2(매트릭스-메탈로프로니에나제(metalloprotienase) 2) 억제제 및 MMP-9(매트릭스-메탈로프로니에나제 9) 억제제를 포함한다.
바람직한 항혈관 형성제는 수니티닙(수텐트(Sutent, 상표)), 베바시주맙(아배스틴(Avastin, 상표)), 악시티닙(AG 13736), SU 14813(화이자(Pfizer)) 및 AG 13958(화이자)을 포함한다.
추가적 항혈관 형성제는 바탈라닙(CGP 79787), 소라페닙(넥사바(Nexavar, 상표)), 페갑타닙 옥타나트륨(마쿠젠(Macugen, 상표)), 반데타닙(잭티마(Zactima, 상표)), PF-0337210(화이자), SU 14843(화이자), AZD 2171(아스트라제네카(AstraZeneca)), 라니비주맙(루센티스(Lucentis, 상표)), 네오바스탯(Neovastat, 상표)(AE 941), 테트라티오몰리브데이트(코프렉사(Coprexa, 상표)), AMG 706(암젠(Amgen)), VEGF 트랩(AVE 0005), CEP 7055(사노피-어벤티스(Sanofi-Aventis)), XL 880(엑셀릭시스(Exelixis)), 테라티닙(베이(BAY) 57-9352) 및 CP-868,596(화이자)을 포함한다.
다른 항혈관 형성제는 엔자스타우린(LY 317615), 미도스타우린(CGP 41251), 페리포신(KRX 0401), 테프레논(셀벡스(Selbex, 상표)) 및 UCN 01(교와 하꼬(Kyowa Hakko))을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 항혈관 형성제의 다른 예는 셀레콕십(셀레브렉스(Celebrex, 상표)), 파라콕십(다이나스탯(Dynastat, 상표)), 데라콕십(SC 59046), 루미라콕십(프레이지(Preige, 상표)), 발데콕십(벡스트라(Bextra, 상표)), 로페콕십(비옥스(Vioxx, 상표)), 이구라티모드(카레람(Careram, 상표)), IP 751(인베더스(Invedus)), SC-58125(파마시아(Pharmacia)) 및 에토리콕십(아르코시아(Arcoxia, 상표))을 포함한다.
다른 항혈관 형성제 엑시술린드(앱토신(Aptosyn, 상표)), 살살레이트(아미제식(Amigesic, 상표)), 디플루니살(돌로비드(Dolobid, 상표)), 이부프로펜(모트린(Motrin, 상표)), 케토프로펜(오루디스(Orudis, 상표)), 나부메톤(레라펜(Relafen, 상표)), 피록시캄(펠덴(Feldene, 상표)), 나프록센(알레브(Aleve, 상표)), 나프로신(Naprosyn, 상표)), 디클로페낙(볼타렌(Voltaren, 상표), 인도메타신(인도신(Indocin, 상표)), 술린닥(클리노릴(Clinoril, 상표)), 톨메틴(톨렉틴(Tolectin, 상표)), 에토도락(로딘(Lodine, 상표)), 케토로락(토라돌(Toradol, 상표) 및 옥사프로진(데이프로(Daypro, 상표)을 포함한다.
다른 항혈관 형성제는 ABT 510(애봇(Abbott)), 아프라타스탯(TMI 005), AZD 8955(아스트라제네카(AstraZeneca)), 인사이클리니드(메타스탯(Metastat, 상표)) 및 PCK 3145(프로시온(Procyon)))를 포함한다.
다른 항혈관 형성제는 아시트레틴(네오티가손(Neotigason, 상표)), 플리티뎁신(아플리딘(aplidine, 상표)), 사이렝티드(EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4(CA4P), 펜레티니드(4 HPR), 할로푸지논(템포스타틴(Tempostatin, 상표)), 판젬(Panzem, 상표)(2-메톡시에스트라다이올), PF-03446962(화이자), 레비마스탯(BMS 275291), 카투막소맙(레모밥(Removab, 상표)), 레나리도미드(레브리미드(Revlimid, 상표)), 스쿼라민(에비존(EVIZON, 상표)), 탈리도미드(탈로미드(Thalomid, 상표)), 우크라인(Ukrain, 상표)(NSC 631570), 비탁신(Vitaxin, 상표)(MEDI 522) 및 졸레드론산(조메타(Zometa, 상표))을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 항암제는 소위 신호 전달 억제제(예를 들어 세포 내 전달되는 세포 성장, 분화 및 생존의 본질적인 과정을 통제하는 조절 분자에 의한 억제)이다. 신호 전달 억제제는 소분자, 항체 및 역배열 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는 예를 들어 키나제 억제제(예를 들어 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 보다 구체적으로, 신호 전달 억제제는 예를 들어, 파르네실 단백질 전달효소 억제제, EGF 억제제, ErbB-1(EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1R 억제제, MEK, c-키트 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, PI3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로 억제제 및 소위 다중-표적화된 키나제 억제제를 포함한다.
바람직한 신호 전달 억제제는 제피티닙(이레사(Iressa, 상표)), 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux, 상표)), 에를로티닙(타르세바(Tarceva, 상표), 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin, 상표)), 수니티닙(수텐트(상표)), 이마티닙(글리벡(Gleevec, 상표)) 및 PD325901(화이자)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 약학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 신호 전달 억제제의 추가적 예는 BMS 214662(브리스톨-마이어즈 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 로나파르닙(사라사르(Sarasar, 상표)), 펠리트렉솔(AG 2037), 마투주맙(EMD 7200), 니모투주맙(테라심(TheraCIM) h-R3(상표)), 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix, 상표)), 반데타닙(잭티마(상표)), 파조파닙(SB 786034), ALT 110(알테리스 테라퓨틱스(Alteris Therapeutics)), BIBW 2992(뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)) 및 세르벤(Cervene, 상표)(TP 38)을 포함한다.
신호 전달 억제제의 다른 예는 PF-2341066(화이자), PF-299804(화이자), 캐너티닙(CI 1033), 페르투주맙(옴니타르그(Omnitarg, 상표)), 라파티닙(티세르브(Tycerb, 상표)), 펠리티닙(EKB 569), 밀테포신(밀테포신(Miltefosin, 상표)), BMS 599626(브리스톨-마이어즈 스큅), 라푸류셀(Lapuleucel)-T(뉴벤지(Neuvenge, 상표)), 뉴백스(NeuVax, 상표)(E75 암 백신), 오시뎀(Osidem, 상표)(IDM 1), 무브리티닙(TAK-165), CP-724,714(화이자), 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix, 상표)), 라파티닙(Tycerb™), PF-299804(화이자), 펠리티닙(EKB 569) 및 페르투주맙(옴티타르그, 상표)를 포함한다.
신호 전달 억제제의 다른 예는 ARRY 142886(어레이 바이오팜(Array Biopharm)), 에베로리무스(세르티칸(Certican, 상표)), 조타로리무스(엔데버(Endeavor, 상표)), 템시로리무스(토리셀(Torisel, 상표)), AP 23573(아리드(ARIAD)) 및 VX 680(베르텍스(Vertex))을 포함한다.
또한, 다른 신호 전달 억제제는 XL 647(엑셀릭시스), 소라페닙(넥사바, 상표), LE-AON(조지타운 유니버시티(Georgetown University)) 및 GI-4000(글로벨뮨(Globelmmune))을 포함한다.
다른 신호 전달 억제제는 ABT 751(애봇), 알보시딥(플라보피리돌), BMS 387032(브리스톨 마이어즈), EM 1421(에리모스(Erimos)), 인디술람(E 7070), 셀리시클립(CYC 200), BIO 112(오엔씨 바이오(Onc Bio)), BMS 387032(브리스톨-마이어즈 스큅), PD 0332991(화이자) 및 AG 024322(화이자)를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 종래의 항종양제를 함께 사용하는 것을 고려한다. 종래의 항종양제는 비제한적으로 호르몬 조절제, 예컨대 호르몬, 항호르몬, 안드로겐 작용제, 안드로겐 길항제 및 항에스트로겐 치료제, 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제, 유전자 사일런싱제 또는 유전자 활성화제, 리보뉴클레아제, 프로테오조믹스, 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1(PARP-1) 억제제, 마이크로투불린 억제제, 항생제, 식물 유도된 스핀들 억제제, 백금-배위결합된 화합물, 유전자 치료제, 역배열 올리고뉴클레오티드, 맥관 표적화제(VTA) 및 스타틴을 포함한다.
본 발명의 화합물과 임의적으로 하나 이상의 다른 제제와 복합 치료법에 사용되는 종래의 항종양제의 예는 비제한적으로 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 및 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트(메게이스(Megace)), 미페프리스톤(RU-486), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM; 예컨대 타목시펜, 라록시펜, 라소폭시펜, 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피스페미펜, 오르멜록시펜, 오스페미펜, 테스밀리펜, 토레미펜, 트리록스탄 및 CHF 4227(체이시(Cheisi))), 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD's; 예컨대 풀브스트란트), 엑스메스탄(아로마신(Aromasin)), 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)), 아타메스탄, 파드로졸, 레트로졸(페마라(Femara)), 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH; 통상적으로 황체 형성 호르몬-방출 호르몬[LHRH]으로도 지칭됨) 작용제, 예컨대 부세렐린(수프레팩트(Suprefact)), 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)), 류프로렐린(루프론(Lupron)), 및 트립토렐린(트렐스타(Trelstar)), 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)), 바칼루타미드(카소덱스(Casodex)), 사이프로테론, 플루타미드(유렉신(Eulexin)), 메게스트롤, 니루타미드(니안드론(Nilandron)), 및 오사테론, 두타스테리드, 에프리스테리드, 피나스테리드, 세레노아 레펜즈, PHL 00801, 아바렐릭스, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린, 바칼루타미드, 타목시펜, 엑스메스탄, 아나트스로졸, 파드로졸, 포르메스탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 종래의 항종양제의 다른 예는 비제한적으로 수베로라닐리드 하이드록삼산(SAHA, 메르크 인코포레이티드(Merck Inc.)/아톤파마슈티컬즈(Aton Pharmaceuticals), 뎁시펩티드(FR901228 또는 FK228), G2M-777, MS-275, 피바로일옥시메틸 부티레이트 및 PXD-101; 온코나제(Onconase)(란피르나제), PS-341(MLN-341), 벨케이드(Velcade)(보르테조밉), 9-아미노캄프토테신, 벨로테칸, BN-80915(로슈), 캄프토테신, 디플로모테칸, 에도테카린, 엑사테칸(다이치(Daiichi)), 기마테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 이리노테칸 HCl(캄프노사르(Camptosar)), 루르토테칸, 오라테신(루비테칸, 수퍼젠), SN-38, 토포테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린, 토포테칸, 아클라루비신, 아드리아마이신, 아모나피드, 암루비신, 안나마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 갈라루비신, 하이드록시카바미드, 네모루비신, 노반트론(미톡산트론), 피라루비신, 픽산트론, 프로카르바진, 레베카마이신, 소부족산, 타플루포시드, 발루비신, 지네카드(덱스라족산), 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지콘, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 부술판, 카보콘, 카르무스틴, 클로람부실, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴, 마포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신 C, 미톡사트론, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 및 백금-배위결합된 알킬화 화합물, 예컨대 시스플라틴, 파라플라틴(카르보플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴(옥사리플라틴, 사노피(Sanofi)), 스트렙토지신, 사트르플라틴, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 다이하이드로폴레이트 환원효소 억제제(예컨대 메토트렉세이트 및 뉴트렉신(NeuTrexin)(트라이메트레세이트 글루쿠로네이트)), 푸린 길항제(예컨대 6-메르캅토푸린 리보시드, 메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 클로파라빈(클로랄(Clolar)), 플루다라빈, 네라라빈, 및 랄티트렉세드), 피리미딘 길항제(예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 알림타(Alimta)(프레메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 카페시타빈(젤로다(Xeloda, 상표)), 시토신 아라비노시드, 젬자르(Gemzar, 상표)(제미시타빈, 엘리 릴리(Eli Lilly)), 테가푸르(Tegafur)(UFT 오르젤(Orzel) 또는 우포랄(Ufora), 및 테가푸르, 지메스탯 및 오토스탯의 TS-1 조합 포함), 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈(옥포스페이트, 포스페이트 스테아레이트, 지효성 및 리포좀 형태 포함), 에노시타빈, 5-아자시티딘(비다자(Vidaza)), 데시타빈, 및 에틴일시티딘) 및 다른 항대사물질, 예컨대 에플로르니틴, 하이드록시우레아, 류코보린, 노라트렉세드(티미택(Thymitaq)), 트라이아핀, 트라이메트렉세이트, N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산, AG-014699(화이자 인코포레이티드), ABT-472(애봇 래보래토리즈), INO-1001(이노텍 파마슈티컬즈(Inotek Pharmaceuticals)), KU-0687(쿠도스 파마슈티컬즈(KuDOS Pharmaceuticals) 및 GPI 18180(길포드 팜 인코포레이티드(Guilford Pharm Inc)) 및 이들의 조합물과 본 발명의 화합물 함께 사용하는 것을 고려한다.
본 발명의 화합물, 임의적으로 하나 이상의 다른 제제와 복합 치료법에 사용되는 종래의 세포독성 항종양제의 예는 비제한적으로 아브락산(Abraxane)(아브락시스 바이오사이언스 인코포레이티드(Abraxis BioScience, Inc.)), 바투불린(Batabulin)(암젠), EPO 906(노바르티스(Novartis)), 빈플루닌(Vinflunine)(브리스톨-마이어스 스큅 컴패니), 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카르지노스타틴(지노스타틴(Zinostatin)), 빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)), 독세탁셀(탁소테레(Taxotere)), 오르타탁셀(Ortataxel), 파실탁셀(탁소프렉신(Taxoprexin) DHA/팍실탁셀 공액 포함), 시스팔라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴(Nedaplatin), 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)), 사트라플라틴(Satraplatin), 캄프토사르(Camptosar), 카페시타빈(젤로다), 옥사플라틴(엘록사틴), 탁소테레 알리트레티노인, 칸포스파미드(텔시타(Telcyta, 상표)), DMXAA(안티소마(Antisoma)), 이반트론산, L-아스파라기나제, 페가스파르가제(온카스파르(Oncaspar, 상표)), 에파프록시랄(에파프록신(Efaproxyn, 상표) - 방사선요법)), 벡사로텐(타르그레틴(Targretin, 상표)), 테스밀리펜(Tesmilifene)(DPPE - 세포 독성 물질의 효능을 증가시킴)), 테라톱(Theratope, 상표)(바이오미라(Biomira)), 트레티노인(Tretinoin)(베사노이드(Vesanoid, 상표)), 티라파자민(트리자온(Trizaone, 상표)), 메텍사핀 가돌리늄(엑스시트린(Xcytrin, 상표)) 코타라(Cotara, 상표)(mAb), 및 NBI-3001(프로톡스 테라퓨틱스(Protox Therapeutics)), 폴리글루타메이트-파클리탁셀(죠탁스(Xyotax, 상표)) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 임의적으로 하나 이상의 다른 제제와 복합 치료법에 사용되는 종래의 항종양제의 추가적 예는 비제한적으로 어드벡신(Advexin)(ING 201), TNFerade(제네벡(GeneVec), 방사선요법에 응하여 TNF알파를 발현하는 화합물), RB94(베일러(Baylor) 의과대학), 제나센스(Genasense)(오블리머센(Oblimersen), 젠타(Genta)), 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4P(CA4P), 옥시(Oxi)-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, 아토르바스타틴(Atorvastatin)(리피포어(Lipitor), 화이자 인코포레이티드), 프로바스타틴(Provastatin)(프라바콜(Pravachol), 브리스톨-마이어스 스큅), 로바스타틴(Lovastatin)(메바코(Mevacor), 메르크 인코포레이티드), 심바스타틴(Simvastatin)(조코(Zocor), 메르크 인코포레이티드), 플루바스타틴(Fluvastatin)(레스콜(Lescol), 노바르티스(Novartis)), 세리바스타틴(Cerivastatin)(베이콜(Baycol), 바이엘(Bayer)), 로수바스타틴(Rosuvastatin)(크레스토어(Crestor), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 로보스타틴(Lovostatin), 니아신(Niacin)(에드비코(Advicor), 코스 파마슈티컬즈), 카두엣(Caduet), 리피포(Lipitor), 토르세트라핍(torcetrapib), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 관심의 본 발명의 또다른 실시양태에는 트라스투주맙, 타복시펜, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카페시타빈, 젬시타빈, 비노렐빈, 엑스메스탄, 레트로졸 및 아나스타졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상(바람직하게 1 내지 3개)의 항암제와 조합된 본 발명의 화합물의 양을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방 암의 치료가 필요한 인간의 유방 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상(바람직하게 1 내지 3개)의 항암제와 조합된 본 발명의 화합물의 양을 투여하여, 포유동물, 예컨대 대장 암의 치료가 필요한 인간의 대장 암을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적으로 보조 화학요법에 사용되는 특정 항암제의 예는 예컨대 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 카페시타빈(젤로다), 류코보린 및 옥살리플라틴(엘록사틴)의 조합물인 폴폭스(FOLFOX)를 포함한다. 특정 항암제의 추가적 예는 전형적으로 전이성 질병의 화학요법에 사용되는 것, 예컨대 폴폭스 또는 베바시주맙(아배스틴)과 조합된 폴폭스; 및 5-FU 또는페시타빈, 류코보린 및 이리노테칸(캄프토사르)의 조합물인 폴피리(FOLFIRI)를 포함한다. 추가적 예는 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510(코팩터(CoFactor)), 아플리딘(플리티뎁신, 아플리딘(Aplidin)), 아로플라틴(Aroplatin), 악시티닙(AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, 바실러스 칼메테-구에린(Calmette-Guerin)(BCG), 베바시주맙(아배스틴), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, 보르테조밉(벨케이드), C-1311(시마덱스(Symadex)), 칸투주맙 메르탄신, 카페시타빈(젤로다), 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)), 클로파라빈(클로파렉스(Clofarex)), CMD-193, 콤브레타스타틴, 코타라(Cotara), CT-2106, CV-247, 데시타빈(다코겐(Dacogen)), E-7070, E-7820, 에도테카린, EMD-273066, 엔자스타우린(LY-317615), 에포틸론 B(EPO-906), 에를로티닙(타르세바), 플라보피리돌, GCAN-101, 제피티닙(이레사), huA33, huC242-DM4, 이마티닙(글리벡), 인디술람, ING-1, 이리노테칸(CPT-11, 캄프토사르) ISIS 2503, 익사베필론, 라파티닙(타이컵(Tykerb)), 마파투무맙(HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522(아브레그린(Abregrin)), 미토마이신, MK-0457(VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, 오블리머센(제나센스, G3139), 온코벡스(OncoVex), ONYX 015(CI-1042), 옥살리플라틴(엘록사틴), 파니투무맙(ABX-EGF, 벡티빅스(Vectibix)), 펠리티닙(EKB-569), 페메트렉세드(알미타(Alimta)), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001(에버롤리무스(Everolimus)), RAV-12, 레스베라트롤(Resveratrol), 렉신(Rexin)-G, S-1(TS-1), 셀리시클립, SN-38 리포좀, 나트륨 스티보글루코네이트(SSG), 소라페닙(넥사바(Nexavar)), SU-14813, 수니티닙(수텐트), 템시롤리무스(CCI 779), 테트라티오몰리브데이트, 탈로미드, TLK-286(텔시타), 토보테칸(하이캄틴(Hycamtin)), 트라벡테딘(욘델리스(Yondelis)), 바탈라닙(PTK-787), 보리노스탯(SAHA, 졸린자(Zolinza)), WX-UK1 및 ZYC300을 포함하되, 활성제의 양 및 조합된 항암제의 양은 함께 대장 암의 치료에 효과적이다.
특정 관심의 본 발명의 또다른 실시양태는 악시티닙(AG 13736), 카페시타빈(젤로다), 인터페론 알파, 인터류킨-2, 베바시주맙(아배스틴), 젬시타빈(젬자르), 탈리도미드, 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)), 바탈라닙(PTK-787), 수니티닙(수텐트(상표)), AG-13736, SU-11248, 타르세바, 이레사, 라파티닙 및 글리벡으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상(바람직하게 1 내지 3개)의 항암제와 조합으로 본 발명의 화합물의 양을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 신장 세포 암종의 치료가 필요한 인간의 신장 세포 암종을 치료하는 방법에 관한 것이되, 활성제의 양 및 조합된 항암제의 양은 함께 신장 세포 암종의 치료에 효과적이다.
특정 관심의 본 발명의 또다른 실시양태는 인터페론 알파, 인터류킨-2, 테모졸로미드(테모다르(Temodar)), 도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀, 다카르바진(Dacarbazine)(DTIC), 카르무스틴(BCNU로도 공지됨), 시스플라틴, 빈블라스틴, 타목시펜, PD-325,901, 악시티닙(AG 13736), 베바시주맙(아배스틴), 탈리도미드, 소라파닙, 바탈라닙(PTK-787), 수니티닙(수텐트(상표)), CpG-7909, AG-13736, 이레사, 라파티닙 및 글리벡으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상(바람직하게 1 내지 3개)의 항암제와 조합으로 본 발명의 화합물의 양을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 흑색종의 치료가 필요한 인간의 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이되, 활성제의 양 및 조합된 항암제의 양은 함께 흑색종의 치료에 효과적이다.
특정 관심의 본 발명의 또다른 실시양태는 카페시타빈(젤로다), 악시티닙(AG 13736), 베바시주맙(아배스틴), 젬시타빈(젬자르), 도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀, 프레메트렉세드 이나트륨(알미타), 타르세바, 이레사, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포시드, 빈블라스틴, 수니티닙(수텐트(상표)) 및 파라플라틴(카보플라틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상(바람직하게 1 내지 3개)의 항암제와 조합으로 본 발명의 화합물의 양을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐 암의 치료가 필요한 인간의 폐 암을 치료하는 방법에 관한 것이되, 활성제의 양 및 조합된 항암제의 양은 함께 폐 암의 치료에 효과적이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 본원에 제공된 예시적 절차 및 이의 변형을 통해 제조된다. 다양한 경로가 다양한 융합된 락탐 화합물의 형성에 대해 입증되었다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 하나의 일반적 경로는 베크만(Beckman) 재배열을 통해 6원 고리 락탐을 제공하는 5원 고리 옥심의 고리 확장을 수반한다(방법 A). 유사하게, 6원 고리 옥심은 고리 확장되어 7원 고리 락탐을 제공할 수 있다. 락탐 전구체 상의 추가적 작용기는 통상적 작용기 조작, 예컨대 보호/탈보호, 알킬화, 아실화, 활성화 또는 커플링 단계에 의해 변경될 수 있다. 또는, 목적하는 치환이 고리 확장 전에 락탐에 융합된 방향족 고리 상에 수행될 수 있다(예를 들어 방법 C). 단계의 순서에 상관없이, 피리딘온 잔기는 표준 조건하에 락탐 질소 원자의 알킬화에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합된 방향족 고리 상의 치환기를 변경한 후에 피리딘온을 형성라는 것이 바람직할 수 있다(예를 들어 방법 B 및 D).
융합된 락탐 출발 물질의 제조에 대한 대안적 경로는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 N-옥사이드를 재배열하여 상응하는 불포화 락탐을 수득하는 것을 수반한다(예를 들어 방법 E 및 I). 예를 들어 수소화에 의한 환원은 포화 락탐을 제공하고, 이는 변경되어 이전과 마찬가지로 피리딘온 잔기 및 융합된 방향족 고리 상에 목적하는 작용기를 형성한다. 일부 경우에서, 반응성 작용기, 예컨대 아릴 할라이드 또는 트리플레이트를 융합된 방향족 고리 상에 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 기는 다양한 커플링 반응에서 작용기 핸들로서 사용되어 추가적 치환기를 형성할 수 있다.
예를 들어, 방법 F에서, 아실 아지드 중간체의 커티스(Curtius) 재배열은 Boc-보호된 아미노 작용기를 형성한다. 이러한 기는 예를 들어 활성화된 카본일 화합물과의 커플링 반응에서 활용되어 아실화된 생성물을 제공할 수 있다. 또한, 탈보호된 아릴 아미노 기는 아릴 다이아조늄 이온의 중간성을 통해 다양한 다른 작용기로 전환될 수 있다. 예를 들어, CuBr의 존재하에 NaNO2를 사용하는 다이아조늄 이온의 형성은 아릴 브로마이드 중간체를 야기한다(방법 F). 이러한 다이아조늄 이온과 다른 구리 염, 예를 들어 CuCl 또는 CuCN의 반응은 각각 클로로 또는 시아노 치환기를 제공할 것으로 예상된다. 또한, 다이아조늄 이온은 KI 또는 HBF4와의 반응에 의해 요오드화물 또는 불화물로 전환될 수 있거나, 고온에서 H2O 및 강산 예컨대 H2SO4와의 반응에 의해 페놀로 전환될 수 있다. 다른 방법에서, 아릴 할라이드는 공지된 할로겐화 조건을 사용하여 형성될 수 있다. 방법 L에서, 아릴 브로마이드는 페놀성 중간체와 NBS의 반응에 의해 형성된다. 존재하는 다른 작용기에 따라, 방향족 할로겐화는 다양한 친전자성 할로겐 공급원(예를 들어 Br2, I2, Cl2, NBS, NIS, NCS)을 사용하거나 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 할로겐화 등을 통해 수행될 수 있다.
아릴 할라이드 중간체는 다양한 금속-매개 반응을 사용하여 가교-커플링에 활용될 수 있다. 방법 F 및 P에 나타내는 바와 같이, 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르를 사용하는 스즈키(Suzuki) 커플링은 아릴-아릴 결합을 형성하는 데 사용될 수 있다. 유사하게 아릴 브로마이드는 다양한 다른 가교-커플링 반응, 예컨대 스틸레(Stille) 또는 소노가시라(Sonigashara) 반응에 활용될 수 있다. 일부 경우에서, 아릴 할라이드는 본래 출발 물질에 혼입될 수 있고(예를 들어 방법 I), 유사한 반응에 활용될 수 있다.
융합된 아릴 고리 상의 다른 반응성 작용기는 표준 작용기 변형을 통해 변경될 수 있다. 예를 들어, 에스테르 치환기는 방법 G에 나타낸 바와 같이 가수분해되고 아민과 커플링될 수 있다. 또는, 에스테르 또는 산은 알코올로 환원될 수 있거나, 케톤 또는 알데하이드로 전환될 수 있다. 이러한 기는 스스로 추가적 변경을 수행할 수 있다. 예를 들어, 알코올 중간체는 알킬화되어 알킬옥시 또는 벤질옥시 기를 제공할 수 있다. 또한, 알코올은 이탈기(예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 할라이드)로 전환될 수 있고, 이는 친핵체, 예컨대 아민, 티올, 알콕사이드, 페녹사이드 등에 의해 대체되거나 형성될 수 있는 기의 다양성을 크게 확장시키는 미츠노부(Mitsunobu) 또는 다른 반응을 수행할 수 있다. 유사하게, 케톤 또는 알데하이드는 친핵성 첨가 반응, 반응성 알킬화 등을 수행할 수 있다.
융합된 락탐의 형성에 대한 추가적 경로는 방법 H 및 J에 제공된다. 각각의 경우, 적절한 길이의 차폐된 알킬아미노 기는 아릴 고리 상의 카복시레이트 에스테르에 대해 오쏘 위치의 탄소 원자 상에 형성될 수 있다. 아민 및 에스테르 기의 탈보호는 분자내 고리화를 수행하여 융합된 락탐을 제공한다. 유사하게, 방법 U에서, 5원 고리 락탐은 2-(브로모메틸)-벤조에이트 에스테르와 적합한 아미노메틸-치환된 피리딘-2(1H)-온의 N-알킬화 후에 락탐화하여 형성될 수 있다. 방법 V에서, 락탐 고리는 2-시아노메틸-벤조에이트 에스테르의 환원에 의해 생성되어 2-아미노메틸-벤조에이트 에스테르를 제공하고, 이는 마찬가지로 락탐화를 수행한다.
다양한 합성 경로가 탄소-산소 또는 탄소-질소 결합의 형성을 포함하는 벤즈옥사제핀 화합물의 제조에 대해 제공된다. 방법 K에서, 분자내 미츠노부 고리화가 페놀성 산소와 활성화된 알코올 이탈기 사이의 결합을 형성함으로써 옥사아제핀 고리를 형성하는 데 사용될 수 있다. 방법 L 및 M에서, 락탐 아미드 결합은 유도체화된 아민과 활성화된 벤조산의 반응에 의해 형성된다. 방법 N 및 Q에서, 옥사아제핀 고리는 N-하이드록시에틸 플루오로벤즈아미드 중간체의 염기 촉매에 의한 고리화에 의해 형성된다. 방법 O는 루이스 산 촉매에 의한 2차 아민의 벤조에이트로의 락탐화를 수반하는 또다른 경로를 제공한다. 방법 R에서, 오쏘 카복시레이트를 함유하는 옥사제핀 고리는 2-아미노에톡시 치환된 방향족의 염기 촉매에 의한 락탐화에 의해 형성된다. 이러한 화합물은 예를 들어 스즈키 커플링(방법 P)에 의해 또는 본원에 이미 기재된 작용기 조작과 유사하게 추가로 작용화될 수 있다.
일부 방법에서, 적합한 락탐 중간체는 용이하게 입수가능하고, 변경되어 적절한 치환기를 형성할 수 있다(예를 들어 방법 S, T 및 W). 특히, 락탐의 질소 원자는 적합하게 보호된 피리딘-2(1H)-온, 예컨대 2-벤질옥시-3-클로로메틸-4,6-다이메틸-피리딘을 사용하여 N-알킬화에 의해 변경될 수 있고, 이는 탈보호되어 치환된 피리딘-2(1H)-온을 제공할 수 있다.
이러한 방법 및 다른 방법은 본원에 제공된 실시예의 제조에서 예시되어 있다. 출발 물질 및 단계(예를 들어 락탐 고리의 형성, 융합된 락탐 또는 이의 전구체 상의 다양한 치환기의 형성 또는 조작, 피리딘온 잔기의 형성을 포함)의 특정 순서의 선택은 적합한 합성 전략의 선택에 의해 바뀔 수 있다.
합성 실시예는 하기 실시예 및 표 1 및 2에 걸쳐 제공된다. WT EZH2 및 돌연변이체 Y641N EZH2에 대한 EZH2 IC50 값(μM)은 본 발명의 예시적 화합물에 대해 표 3에 제공된다.
하기 약어가 실시예에 걸쳐 사용되었다: "Ac"는 아세틸을 의미하고, "AcO" 또는 "OAc"는 아세톡시를 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "ACN" 또는 "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고, "AIBN"은 아조비스이소부티로니트릴을 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카본일을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하고, "BPO"는 다이벤조일 퍼옥사이드를 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "iBu"는 이소부틸을 의미하고, "sBu"는 sec-부틸을 의미하고, "tBu"는 tert-부틸을 의미하고, "tBuOK" 또는 "KOtBu"는 칼륨 tert-부톡사이드를 의미하고, "CDI"는 카본일다이이미다졸을 의미하고, "DCM"(CH2Cl2)은 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "DEAD"는 다이에틸 아조다이카복시레이트를 의미하고, "DIAD"는 다이이소프로필 아조다이카복시레이트를 의미하고, "DIPEA" 또는 "DIEA"는 다이이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DBU"는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "DIBAL-H"는 다이이소부틸알루미늄 수소화물을 의미하고, "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고, "DMAP"는 4-다이메틸아미노피리딘을 의미하고, "DME"는 다이메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 N-N-다이메틸 폼아미드를 의미하고, "DMS"는 다이메틸설파이드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "dppf"는 (다이페닐포스피노)페로센을 의미하고, "DPPP"는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HATU"는 2-(7-아자-1H- 벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "i-Pr" 또는 "iPr"은 이소프로필을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "KHMDS"는 칼륨 헥사메틸다이실라지드(칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드)를 의미하고, "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸다이실라지드(리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드)를 의미하고, "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시-벤조산을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "Ms"는 메탄설포네이트(통상적으로 '메실레이트'로 지칭됨)를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "NBS"는 N-브로모석신이미드를 의미하고, "NCS"는 N-클로로석신이미드를 의미하고, "NIS"는 N-요오도석신이미드를 의미하고, "NMM"은 N-메틸모폴린을 의미하고, "NMP"는 1-메틸 2-피롤리딘온을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "RuPhos"는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐을 의미하고, "Selectfluor"는 클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로-보레이트)를 의미하고, "TEA"는 트라이에틸 아민을 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, "Tf"는 트라이플루오로메탄설포네이트(통상적으로 '트라이플레이트'로 지칭됨)를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, "TMS"는 트라이메틸실릴을 의미하고, "TMSA"는 트라이메틸실릴아지드를 의미하고, "TsCl"은 톨루엔설폰일 클로라이드(통상적으로 '토실레이트'로 지칭됨)를 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "Rf"는 체류 분율을 의미하고, "~"은 약을 의미하고, "rt"는 실온을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "eq."는 당량을 의미한다.
합성 중간체의 제조
화합물 F: 메틸 8- 클로로 -1-옥소-7-(프로판-2- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -5- 카복시레이트
Figure 112015070547766-pct00047
3,5-다이브로모-4-메틸-페놀(11.2 g, 42.1 mmol), 2-요오도프로판(8.50 mL, 85.0 mmol), 탄산 칼륨(17.5 g, 126 mmol) 및 무수 DMF(100 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에터(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(2 x 300 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 1,3-다이브로모-5-이소프로폭시-2-메틸-벤젠(화합물 A, 12.8 g, 99% 수율)을 오일로 수득하였다.
500 mL 파르(Parr) 봄베에서 MeOH(250 mL) 중의 1,3-다이브로모-5-이소프로폭시-2-메틸-벤젠(화합물 A, 12.8 g, 41.6 mmol)의 용액에 KOAc(20.0 g, 204 mmol), DPPP(1.25 g, 3.03 mmol) 및 Pd(OAc)2(532 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 봄베를 밀폐하고 질소(3x) 및 CO(4x)로 퍼징하고 CO(160 psi)로 충전하고 100℃에서 가열하였다. 가열하자마자 내부 압력을 190 내지 200 psi로 상승시켰다. 100℃에서 밤새 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용기를 통풍시키고, 질소(2x)로 퍼징하였다. 침전물을 셀라이트(CELITE, 등록상표)의 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 진공하에 농축한 후에, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(1 x 300 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 5-이소프로폭시-2-메틸-이소프탈산 다이메틸 에스테르(화합물 B, 10.9 g, 99% 수율)를 오일로 수득하였다.
CCl4(250 mL) 중의 5-이소프로폭시-2-메틸-이소프탈산 다이메틸 에스테르(화합물 B, 14.5 g, 54.5 mmol)의 용액에 NBS(11.2 g, 60.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 5분 동안 교반한 후에, AIBN(2.69 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 식히고, 침전물을 여과하고 폐기하였다. 생성된 여과액을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 40%, EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-브로모메틸-5-이소프로폭시-이소프탈산 다이메틸 에스테르(화합물 C, 17.5 g, 93% 수율)를 투명한 오일로 수득하고, 이는 그대로 두자마자 고체화하였다.
DMSO(200 mL) 중의 2-브로모메틸-5-이소프로폭시-이소프탈산 다이메틸 에스테르(화합물 C, 17.4 g, 50.5 mmol)의 용액에 H2O(20 mL) 중의 NaCN(3.71 g, 75.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 x 300 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 40%, EtOAc/헵탄)로 정제하여 다이메틸 2-(시아노메틸)-5-(프로판-2-일옥시)벤젠-1,3-다이카복시레이트(화합물 D, 12.8 g, 87% 수율)를 투명한 오일로 수득하고, 이는 그대로 두자마자 고체화하였다.
다이메틸 2-(시아노메틸)-5-(프로판-2-일옥시)벤젠-1,3-다이카복시레이트(화합물 D, 1.04 g, 3.57 mmol) 및 염화 코발트(II) 육수화물(2.56 g, 10.7 mmol)을 MeOH(60 mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각하였다. NaBH4(853 mg, 21.4 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NH4Cl(포화, 수성, 25 mL), H2O(25 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 잔류 고체를 여과하고, 수층울 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 60%, EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시레이트(화합물 E, 644 mg, 69% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 1.35 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 3.52 (td, J=6.57, 3.03 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H); MS 264.1 [M+H].
AcOH(5 mL) 중의 메틸 1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시레이트(화합물 E, 400 mg, 1.52 mmol)의 용액에 NCS(416 mg, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 H2O 및 NaHCO3(포화, 수성)로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(화합물 F, 180 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 1.40 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 4.62 (dt, J=12.07, 6.13 Hz, 1 H) 6.06 (br. s., 1 H) 7.61 (s, 1 H); MS 298.0 [M+H].
화합물 K : 2-( 벤질옥시 )-4-({[ tert -부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 )-3-( 클로 로메틸)-6- 메틸피리딘
Figure 112015070547766-pct00048
내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 THF(6 mL) 중의 tert-부틸(다이메틸)(프로프-2-인-1-일옥시)실란(1.70 g, 10 mmol)의 -40℃ 용액에 iPrMgCl.LiCl(8.46 mL, 11 mmol)을 적가하였다. THF(4 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.13 g, 11.0 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각하고, 알킨 용액을 캐뉼라를 통해 와인랩 아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 얼음의 혼합물에 부었다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Mg2SO4로 건조하고 여과한 후에, 진공하에 농축하여 5-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}펜트-3-인-2-온(화합물 G, 1.5 g, 64%)을 오일로 수득하였다.
DMSO(48 mL) 중의 2-시아노아세트아미드(1.74 g, 20.7 mmol) 및 tBuOK(2.32g, 20.7 mmol)의 0℃ 용액에 5-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}펜트-3-인-2-온(화합물 G, 4.4 g, 21.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물이 밝은 주황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에, NH4Cl(포화, 수성)로 켄칭하고 물로 희석하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고 진공하에 건조하여 4-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(화합물 H, 5.0 g, 86%)을 황갈색 고체로 수득하였다.
톨루엔(79 mL) 중의 4-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(화합물 H, 6.6 g, 24 mmol), Ag2O(6.3 g, 27 mmol) 및 벤질 클로라이드(4.1 g, 33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 30%, EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4-({[tert-부틸(다이메틸)-실릴]옥시}메틸)-6-메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 I, 6.5 g, 74%)을 황갈색 고체로 수득하였다.
MeOH(5 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 I, 1.0 g, 2.8 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4(81 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 [2-(벤질옥시)-4-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸피리딘-3-일]메탄올(화합물 J, 147 mg, 14%)을 고체로 수득하였다.
DCM(2 mL) 중의 NCS(70.2 mg, 0.515 mmol)의 0℃ 용액에 DMS(34.9 mg, 0.562 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각한 후에, 내부 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 DCM(1 mL) 중의 [2-(벤질옥시)-4-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸피리딘-3-일]메탄올(화합물 J, 175 mg, 0.468 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료하자마자, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(화합물 K, 120 mg, 65%)을 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로폼-d) δ 7.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H); MS 392 [M+H].
화합물 P : 8- 클로로 -6- 플루오로 -7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00049
설포란(6.0 mL) 중의 4-플루오로-3-메톡시벤조산(1.30 g, 7.64 mmol) 및 TEA(1.25 mL, 8.97 mmol)의 용액을 HATU(3.25 g, 8.55 mmol)로 처리하였다. 10분 후에, 아미노아세트알데하이드 다이메틸아세탈(0.925 mL, 8.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 H2SO4(15 mL)로 처리하고 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 10 M NaOH(약 55 mL)를 사용하여 pH 4로 만들었다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하고 진공하에 건조하여 6-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 L, 1.32 g, 89%)을 백색 분말로 수득하였다.
EtOH(20 mL) 중의 6-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 L, 0.531 g, 2.75 mmol) 및 10% Pd/C의 현탁액을 H2 블랭킷(벌룬)하에 실온에서 2일 동안 활발히 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 6-플루오로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 M, 430 mg, 80%)을 백색 분말로 수득하였다.
DCM(15 mL) 중의 6-플루오로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 M, 0.428 g, 2.19 mmol)의 0℃ 용액에 삼브롬화 붕소(DCM 중 1.0 M, 6.00 mL, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 물(25 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 활발하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 여과하고 진공하에 농축하여 6-플루오로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 N, 355 mg, 89%)을 수득하였다.
DMF(1 mL) 중의 6-플루오로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 N, 0.110 g, 0.607 mmol)의 용액에 n-클로로석신아미드(0.0780 g, 0.584 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용액을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하여 8-클로로-6-플루오로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 O, 131 mg, 100%)을 투명한 오일로 수득하였다.
DMF(3.0 mL) 중의 8-클로로-6-플루오로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 O, 131 mg, 0.607 mmol)의 용액에 탄산 세슘(0.210 g, 0.645 mmol) 및 이소프로필 요오다이드(0.0850 mL, 0.850 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물(2 X) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(화합물 P, 62 mg, 40%)을 백색 고체로 수득하였다. MS 258 [M+H].
화합물 R: 8- 클로로 -4,4- 다이플루오로 -7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00050
아세토니트릴(25 mL) 중의 화합물-a(0.451 g, 2.15 mmol)의 용액에 물(0.30 mL) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 다이테트라플루오로보레이트(0.831 g, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 1:1 물/염수로 세척한 후에, 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축하고, 생성된 옅은 황색 분말(화합물-b)을 다이클로로메탄(15 mL)에 용해시키고 메틸설폰산(0.90 mL, 14 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 다이클로로메탄 층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 화합물-c(0.269 g, 56%)를 연한 주황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br. s., 1H), 7.62 (s, 2H), 7.15 (t, J=5.68 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS 228 [M + H]+.
아세토니트릴(15 mL) 중의 8-클로로-4-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물-c, 0.267 g, 1.17 mmol)의 용액에 물(1.0 mL) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 다이테트라플루오로보레이트(0.505 g, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 미가공 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1:1 물/염수로 세척한 후에, 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축하여 8-클로로-4,4-다이플루오로-3-하이드록시-7-메톡시-3,4-다이하이드로-이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 Q, 309 mg, 99%)을 고체로 수득하였다. 고체를 DCM(12.0 mL)에 용해시키고 트라이에틸실란(1.00 mL, 6.26 mmol) 및 메틸설폰산(0.300 mL, 4.26 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 8시간 후에, 반응 혼합물을 고체로부터 디켄팅하고 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(바이오티지 스냅 울트라(Biotage SNAP Ultra), 10 g, 헵탄 중 40 내지 90% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하여 화합물 R(0.038 g, 13%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.84 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (dt, J=3.54, 12.25 Hz, 2H); MS 248 [M + H]+.
화합물 V: 3-( 아미노메틸 )-4,6- 다이메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure 112015070547766-pct00051
나트륨(23 g, 0.99 mol)을 건조 MeOH(800 mL)에 나누어 첨가하였다. 첨가 후에, 나트륨이 대부분 용해될 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(110 g, 0.66 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 10:1)로 정제하여 2-메톡시-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 S, 103 g, 100 %)을 백색 고체로 수득하였다.
LiAlH4(48.0 g, 1.27 mol)를 실온에서 MTBE(600 mL)에 나누어 첨가하였다. 이 현탁액에 MTBE/THF(1:1, 600 mL) 중의 2-메톡시-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 S, 103 g, 0.636 mol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물(75 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 고체를 THF(3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 1-(2-메톡시-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄아민(화합물 T)을 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
THF(500 mL) 중의 1-(2-메톡시-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메탄아민(화합물 T)의 용액에 Boc2O(138.1 g, 0.636 mol)를 나누어 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 10:1)로 정제하여 tert-부틸 [(2-메톡시-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸]카바메이트(화합물 U, 140 g, 2개의 단계를 걸쳐 83%)를 백색 고체로 수득하였다.
6 N HCl(500 mL) 중의 tert-부틸 [(2-메톡시-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸]카바메이트(화합물 U, 140 g, 0.52 mol)의 용액을 100℃에서 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOH로 재결정화하여 표제 화합물(화합물 V, 77 g, 55%)을 염산염으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.31 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.31-2.30 (s, 6H); MS 175.1 [M+Na].
화합물 Z: 2-( 벤질옥시 )-3-( 클로로메틸 )-4,6- 다이메틸피리딘
Figure 112015070547766-pct00052
톨루엔(800 mL) 중의 2-하이드록시-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(85.0 g, 0.574 mol) 및 벤질 클로라이드(87.0 g, 0.688 mol)의 용액에 Ag2O(146 g, 0.631 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 W, 89 g, 65%)을 백색 고체로 수득하였다.
44.5 g X 2 배취: CH2Cl2(500 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 W, 44.5 g, 187 mmol)의 교반된 용액에 0 내지 5℃에서 DIBAL-H(224 mL, 224 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가적 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(200 mL)로 켄칭하고 30분 동안 활발하게 교반하였다. 반응 혼합물을 4 N NaOH(20 mL)를 사용하여 중화시키고, 2상 혼합물을 여과하고 CH2Cl2(500 mL)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2(200 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카브알데하이드(화합물 X, 70 g, 78%)를 황색 고체로 수득하였다.
35 g X 2 배취: CH3OH(1000 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카브알데하이드(화합물 X, 35.0 g, 145 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4(6.60 g, 174 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 NaHCO3(포화, 수성)로 희석하였다. 버블링을 중단한 후에, 수용액을 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc)로 정제하여 [2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메탄올(화합물 Y, 43 g, 61%)을 무색 오일로 수득하였다.
21.5 g x 2 배취: 무수 CH2Cl2(400 mL) 중의 [2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메탄올(화합물 Y, 21.5 g, 88.5 mmol)의 용액에 -40℃에서 N2하에 SOCl2(16.0 g, 133 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(300 mL)에 붓고, NaHCO3(고체)를 사용하여 pH 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 100:1)로 정제하여 표제 화합물(화합물 Z, 27.5 g, 60%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H), 7.34-7.30 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS 261.9 [M + H].
화합물 EE : 2-( 벤질옥시 )-3-( 클로로메틸 )-4-에틸-6- 메틸피리딘
Figure 112015070547766-pct00053
DMSO(20 mL) 중의 2-시아노-아세트아미드(841 mg, 10.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(1.18 g, 10.5 mmol)의 용액을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후에, 펜트-3-인-2-온(1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄(3 mL)으로 켄칭한 후에, 물(10 mL)로 희석하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 진공하에 건조하여 4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(화합물 AA, 1.2 g, 71%)을 백색 고체로 수득하였다.
무수 톨루엔(22.7 mL) 중의 4-에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(화합물 AA, 1.1 g, 6.8 mmol), (클로로메틸)벤젠(1.1 mL, 9.4 mmol, 1.4 당량) 및 산화 은(I)(1.8 g, 7.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각한 후에, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4-에틸-6-메틸피리딘-3-카보니트릴(화합물 BB, 1.42 g, 83%)을 무색 오일로 수득하였다.
다이클로로메탄(9 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-에틸-6-메틸피리딘-3-카보니트릴 (화합물 BB, 0.687 g, 2.72 mmol)의 -5℃ 용액에 다이클로로메탄 중의 1 M 다이이소부틸 알루미늄 수소화물(3 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 1 M 수성 염산(3 mL)으로 켄칭하고 15분 동안 교반하였다. 로셸(Rochelle)염의 2 M 수용액(3 mL)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척하고 염수(10 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4-에틸-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드(화합물 CC, 323 mg, 46%)를 무색 오일로 수득하였다.
메탄올(4.27 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-에틸-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드(화합물 CC, 323 mg, 1.28 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 보로하이드라이드(54 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척한 후에, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 [2-(벤질옥시)-4-에틸-6-메틸피리딘-3-일]메탄올(화합물 DD, 280 mg, 85% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
다이클로로메탄(2.47 mL) 중의 N-클로로 석신아미드(81.5 mg, 0.598 mmol)의 0℃ 용액에 다이메틸 설파이드(48 ul, 0.653 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 다이클로로메탄(1 mL) 중의 [2-(벤질옥시)-4-에틸-6-메틸피리딘-3-일]메탄올(화합물 DD, 140 mg, 0.554 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 염수(5 mL)에 부은 후에, 다이클로로메탄(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(화합물 EE, 35 mg, 23% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H).
화합물 HH : 메틸 3- 브로모 -2- 메틸 -6-[2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )에톡시] 벤조에이트
Figure 112015070547766-pct00054
DMF(20 mL) 중의 3-브로모-2-메틸벤조산(2.98 g, 13.9 mmol)의 용액을 탄산 세슘(4.56 g, 13.9 mmol) 및 요오도메탄(0.900 mL, 14.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 물(3 X) 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 진공하에 농축하여 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(화합물 FF, 2.70 g, 85% 수율)를 투명한 오일로 수득하였다.
밀폐된 관에서 트라이플루오로아세트산(50 mL) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(20 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(화합물 FF, 2.40 g, 10.5 mmol)의 용액을 과황산 칼륨(3.12 g, 11.5 mmol) 및 다이클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체(0.170 g, 0.278 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 다이클로로메탄 및 물에 취했다. 수상을 K3PO4(포화 수성)를 사용하여 약 pH 5로 조절하였다. 층을 분리하고, 유기층을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸 3-브로모-6-하이드록시-2-메틸벤조에이트(화합물 GG, 1.94 g, 75%)를 투명한 오일로 수득하였다.
DMF(25 mL) 중의 메틸 3-브로모-6-하이드록시-2-메틸벤조에이트(화합물 GG, 1.94 g, 7.90 mmol)의 용액을 탄산 세슘(3.45 g, 10.0 mmol)으로 처리한 후에, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(2.06 g, 9.84 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2X) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 25%, 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(화합물 HH, 2.11 g, 67% 수율)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.50 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.68 (t, J=3.36 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.00 (td, J=4.77, 11.37 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=3.06, 8.59, 11.34 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H).
화합물 LL : tert -부틸 ((2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 )(2-하이드록시에틸) 카바메이트
Figure 112015070547766-pct00055
밀폐된 관에서 2-하이드록시-4,6-다이메틸니코티노니트릴(5.3 g, 36 mmol), 벤질 클로라이드(5.7 mL, 45 mmol), 산화 은(I)(9.2 g, 40 mmol) 및 톨루엔(50 mL)의 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하고 다이클로로메탄으로 헹궜다. 여과액을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸니코티노니트릴(화합물 II, 8.1 g, 94% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
다이클로로메탄(100 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸니코티노니트릴(화합물 II, 8.1 g, 34 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 다이이소부틸 알루미늄 수화물 용액(다이클로로메탄 중 1 M, 41 mL, 41 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후에, 1 N 염산(75 mL)을 적가함으로써 주의하여 켄칭하였다. 용액을 4 N 수산화 나트륨을 사용하여 중화시킨 후에, 다이클로로메탄(2 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸니코틴알데하이드(화합물 JJ, 6.4 g, 78% 수율)를 주황색 오일로 수득하였다.
메탄올(100 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸니코틴알데하이드(화합물 JJ, 6.4 g, 27 mmol)의 현탁액에 2-아미노에탄올(8.34 mL, 133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.9 g, 66 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 생성물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거한 후에, 잔사를 물(50 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 2-(((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-에탄올(화합물 KK, 4.2 g, 55% 수율)을 연한 황색 고체로 수득하였다.
다이클로로메탄(100 mL) 중의 2-(((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄올(화합물 KK, 3.0 g, 10 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(4.4 mL, 32 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.8 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물(50 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 표제 화합물(화합물 LL, 4 g, 98% 수율)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (2 H, d, J=7.07 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.25 - 7.32 (1 H, m), 6.71 (1 H, s), 5.34 (2 H, s), 4.53 (1 H, br. s.), 4.47 (2 H, s), 3.23 - 3.30 (2 H, m), 2.92 - 3.06 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.36 (9 H, br. s.); MS 387 [M + H].
화합물 PP : 메틸 6- 브로모 -2- 메틸 -3-(프로판-2- 일옥시 ) 벤조에이트
Figure 112015070547766-pct00056
DMF(40 mL) 중의 3-하이드록시-2-메틸벤조산(6.00 g, 40.0 mmol)의 용액에 K2CO3(11.4 g, 82.8 mmol) 및 2-요오도프로판(8.28 g, 82.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후에, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 디켄팅하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 30%, EtOAc/헵탄)로 정제하여 프로판-2-일 2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(화합물 MM, 4.0 g, 40%)를 무색 오일로 수득하였다.
THF(40 mL) 중의 프로판-2-일 2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(화합물 MM, 3.97 g, 16.8 mmol)의 용액에 2 N NaOH(25.2 mL, 50.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 옅은 황색으로 변하였고, 이를 65℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 10% HCl(수성)로 산성화시킨 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후에, 진공하에 농축하여 2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조산(화합물 NN, 4.0 g, 100%)을 오일로 수득하였다.
AcOH(5 mL) 중의 2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조산(화합물 NN, 1.08 g, 5.56 mmol)의 용액에 Br2(888 mg, 5.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다. 미가공 오일을 MeOH(20 mL)에 용해시킨 후에, H2SO4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 6-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조산(화합물 OO, 1.3 g, 86%)을 오일로 수득하고, 이는 그대로 두자마자 고체화하여 황갈색 고체를 수득하였다.
DCM(5 mL) 중의 6-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조산(화합물 OO, 1.30 g, 4.80 mmol)의 0℃ 용액에 옥살릴 클로라이드(810 mg, 6.19 mmol)를 첨가한 후에, DMF(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(15 mL)에 용해시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 50%, EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(화합물 PP, 894 mg, 65%)을 호박색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 1.33 (d, J=6.11 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.50 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H); MS 287 [M + H].
화합물 QQ : 3- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메틸벤조산
Figure 112015070547766-pct00057
진한 H2SO4(40 mL) 중의 2-플루오로-6-메틸-벤조산(1.48 g, 9.60 mmol)의 0℃ 용액에 NBS(1.79 g, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 붓고 에터(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 표제 화합물(화합물 QQ, 2.15 g, 96% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.64 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H); MS 231.0 [M+H].
실시예
일반적 방법 및 대표적 실시예
방법 A
실시예 1: 8- 클로로 -7-( 다이플루오로메톡시 )-2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00058
MeOH(200 mL) 중의 6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(15.0 g, 93.0 mmol) 및 Et3N(28.2 g, 279 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 NH2OH.HCl(12.8 g, 186 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 EtOAc(300 mL)를 첨가하였다. 용액을 물(2 x 150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 (1E)-N-하이드록시-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-이민(1a, 17 g, >100%)을 백색 고체로 수득하였다.
건조 DCM(200 mL) 중의 (1E)-N-하이드록시-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-이민(1a, 28.0 g, 158 mmol), DMAP(1.93 g, 15.8 mmol) 및 Et3N(63.8 g, 632 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl(27.5 g, 239 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL), 포화 NH4Cl(130 mL) 및 염수(130 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 1:1)로 정제하여 (1E)-6-메톡시-N-[(메틸설폰일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-이민(1b, 27 g, 67%)을 황색 고체로 수득하였다.
건조 DCM(200 mL) 중의 (1E)-6-메톡시-N-[(메틸설폰일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-이민(1b, 27 g, 106 mmol), BF3/MeOH(MeOH 중 14%, 16.8 g, 170 mmol) 및 TiCl4(32.3 g, 170 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 MsCl(20.9 g, 183 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM(200 mL)을 첨가하고, 용액을 약 pH 7까지 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1c, 22 g, 100%)을 회색 고체로 수득하였다.
진한 H2SO4(120 mL) 중의 7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1c, 13.0 g, 73.9 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NCS(10.4 g, 77.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 부었다. 용액을 pH 8까지 Na2CO3(s)로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 1:1)로 정제하여 8-클로로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1d, 7.8 g, 50%)을 황색 고체로 수득하였다.
건조 CH2Cl2(120 mL) 중의 8-클로로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1d, 7.8 g, 3.7 mmol)의 0℃ 용액에 BBr3(11 mL, 111 mmol)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(200 mL)를 적가하였다. 혼합물을 EtOAc(8 x 200 mL)로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사에 EtOAc(20 mL) 및 페트롤륨 에터(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공하에 건조하여 8-클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1e, 6.6 g, 91%)을 갈색 고체로 수득하였다.
피리딘(100 mL) 중의 8-클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1e, 5.6 g, 28 mmol) 및 다이에틸카밤산 클로라이드(4.3 g, 31 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N HCl(2 x 300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 다이에틸카바메이트(1f, 7.6 g, 90%)를 갈색 오일로 수득하였다.
건조 DMF(20 mL) 중의 NaH(2.2 g, 54 mmol, 오일 중 60%)의 현탁액에 0℃에서 N2하에 건조 DMF(40 mL) 중의 8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 다이에틸카바메이트(1f, 8.0 g, 27 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 8.5 g, 32.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(200 mL)를 주의하여 적가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 3:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 다이에틸카바메이트(1g, 14 g, 99%)를 황색 오일로 수득하였다.
EtOH(200 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 다이에틸카바메이트(1g, 14.0 g, 26.8 mmol) 및 NaOH(10.7 g, 268 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물에 H2O(200 mL)를 첨가하고, 용액을 pH 3까지 1 N HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사에 EtOAc(20 mL) 및 페트롤륨 에터(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공하에 건조하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1h, 9.8 g, 87%)을 회백색 고체로 수득하였다.
CH3CN/H2O(10 mL/1 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1h, 0.1 g, 0.237 mmol) 및 KOH(0.265 g, 4.74 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 대기하에 다이에틸 [브로모(다이플루오로)메틸]포스포네이트(0.126 g, 0.474 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 H2O(5 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(페트롤륨 에터/EtOAc, 4:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-(다이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1i, 0.08 g, 72%)을 황색 오일로 수득하였다.
CH2Cl2(10 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-(다이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1i, 0.08 g, 0.169 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시킨 후에, 포화 NaHCO3(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(실시예 1, 43.1 mg, 67%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.00 내지 6.63 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.90 내지 2.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS 382.9 [M +1].
방법 B
실시예 53: 2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6- 카보니트릴
Figure 112015070547766-pct00059
진한 H2SO4(40 mL) 중의 7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(53a, 1.7 g, 9.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NIS(2.4 g, 11 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 식히고 pH 8까지 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(5 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 1:1)로 정제하여 8-요오도-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(53b, 2.1 g, 79%)을 황색 고체로 수득하였다.
무수 DMF(30 mL) 중의 8-요오도-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(53b, 2.08 mg, 5.22 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 30분 동안 NaH(420 mg, 10.4 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 1.89 g, 7.83 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(60 mL)로 켄칭하고 EtOAc(4 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-요오도-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(53c, 2.5 g, 91%)을 황색 고체로 수득하였다.
NMP(8 mL, 건조물질) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-요오도-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(53c, 300 mg, 0.568 mmol)의 용액에 실온에서 CuCN(152 mg, 1.705 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 190℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(20 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(5 x 20 mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 3:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴(53d, 약 0.568 mmol, 100%)을 황색 고체로 수득하였다.
CH2Cl2(25 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴(53d, 약 0.568 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(12 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 MeOH(100 mL)를 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공하에 건조하여 표제 화합물(실시예 53, 15.9 mg, 6.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51-3.48 (t, 2H), 2.83-2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS 338.1 [M+1].
방법 C
실시예 58: 8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-[(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일) 옥시 ]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00060
밀폐된 관에서 건조 DMF(8 mL) 중의 8-클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1e, 120 mg, 0.610 mmol), 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 메탄설포네이트(526 mg, 2.74 mmol) 및 K2CO3(420 mg, 3.05 mmol)의 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(EtOAc, Rf 약 0.65)로 정제하여 8-클로로-7-[(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(58a, 27 mg, 15%)을 황색 오일로 수득하였다.
건조 DMF(6 mL) 중의 8-클로로-7-[(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(58a, 50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 NaH(오일 중 60%, 21 mg, 0.51 mmol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 76 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 6:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-[(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(58b, 70 mg, 80%)을 무색 오일로 수득하였다.
CH2Cl2(5 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-[(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(58b, 70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(실시예 58, 20 mg, 34%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼): δ 11.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (d, 1H), 7.00 내지 6.98 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57-4.54 (t, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.33-2.25 (d, 6H), 1.55 (s, 3H); MS 428.9 [M+H].
실시예 296: 1,4- 안하이드로 -3- 데옥시 -2-O-{5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메 틸-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일}-L- 트레오 - 펜티톨
Figure 112015070547766-pct00061
부분 1: 옥살릴 클로라이드(34 mL, 0.395 mol)를 건조 다이클로로메탄(600 mL) 중의 3-메톡시-2-니트로벤조산(60 g, 0.305 mol)의 용액에 첨가한 후에, N,N-다이메틸폼아미드(0.6 mL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 이는 부드러운 기체 방출을 수행하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 휘발물을 제거하였다. 미가공 산 염화물을 건조 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시킨 후에, 건조 다이클로로메탄(250 mL) 중의 아미노아세트알데하이드 다이에틸아세탈(48 mL, 0.33 mol) 및 트라이에틸아민(52 mL, 0.374 mol)의 냉각된(5℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 중탄산 나트륨(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 N-(2,2-다이에톡시에틸)-3-메톡시-2-니트로벤즈아미드(296a, 92 g, 97% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS: 335 [M+1].
진한 황산(1 L) 중의 N-(2,2-다이에톡시에틸)-3-메톡시-2-니트로벤즈아미드(296a, 92 g, 0.295 mol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 혼합물을 얼음물(3 L)에 서서히 부어, 고체 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 물(1 L)로 세척하고 건조하여 7-메톡시-8-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(296b, 60 g, 92% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
에탄올(1 L) 중의 7-메톡시-8-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(296b, 30 g, 0.136 mol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(15 g, 0.014 mol)의 현탁액을 40℃에서 수소하에(20 psi) 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 플라스크 및 필터 패드를 에탄올(1 L)로 세척하고, 합한 여과액을 진공하에 농축하여 8-아미노-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296c, 24 g, 92% 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. MS: 193 [M+1].
N-클로로석신이미드(20 g, 0.147 mol)를 N,N-다이메틸폼아미드(250 mL) 중의 8-아미노-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296c, 24 g, 0.125 mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(5 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 x 100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(200 mL)로 마쇄하고, 고체를 여과로 수집하였다. 건조 후에, 8-아미노-5-클로로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296d, 12.5 g, 44% 수율)을 청색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.81-2.78 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
이소펜틸 니트라이트(20 mL, 0.149 mol)를 아세토니트릴(500 mL) 중의 염화 구리(II)(40 g, 0.298 mol) 및 염화 리튬(38 g, 0.905 mol)의 가열된(55℃) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 그 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 8-아미노-5-클로로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296d, 20 g, 0.089 mol)을 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 교반을 55℃에서 45분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 염화 암모늄(300 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 염화 암모늄(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 미가공 5,8-다이클로로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296e, 20 g, 90% 순도, 92% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. MS: 245 [M+1].
다이-tert-부틸 다이카보네이트(76 g, 0.352 mol)를 N,N-다이메틸폼아미드(200 mL) 중의 미가공 5,8-다이클로로-7-메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296e, 20 g, 0.082 mol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(30 g, 0.246 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(200 mL)과 에틸 아세테이트(5 x 200 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트(100:1 내지 10:1)로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 5,8-다이클로로-7-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복시레이트(296f, 11 g, 39% 수율)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99-2.96 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
삼브롬화 붕소(10 mL)를 건조 다이클로로메탄(100 mL) 중의 tert-부틸 5,8-다이클로로-7-메톡시-1-옥소-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복시레이트(296f, 14.5 g, 45.4 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 물(10 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물(500 mL)로 세척하고 건조하여 5,8-다이클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296 g, 9.2 g, 95% 수율)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.83-2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H). MS: 232 [M+1].
부분 2: 무수 다이클로로메탄(60 mL) 중의 (2R)-옥시란-2-일메탄올(2.00 g, 27.0 mmol) 및 이미다졸(3.68 g, 54.0 mmol)의 얼음으로 식힌 혼합물에 tert-부틸(클로로)다이페닐실란(8.40 mL, 32.4 mmol)을 적가하여 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 냉각욕을 제거하고 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 수성 염화 암모늄 용액(2 M, 100 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 tert-부틸[(2S)-옥시란-2-일메톡시]다이페닐실란(296h, 8.40 g, 99% 수율)을 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.76 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 3.88 (dd, J=11.86, 3.30 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.80, 4.71 Hz, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 2.76 (dd, J=5.14, 4.16 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=5.14, 2.69 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H). MS: 330 [M+1].
시안화 구리(I)(3.60 g, 40.2 mmol)를 질소하에 3구 플라스크에 두고 진공하에 가열건(heat gun)을 사용하여 약하게 가열함으로써 건조하였다. 이어서, 이를 질소하에 실온으로 냉각하였다. 이 과정을 3회 반복한 후에, 무수 테트라하이드로퓨란(80 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각한 후에, 내부 온도를 -68℃ 미만으로 유지하면서 비닐 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액, 88.5 mL, 88.5 mmol)를 적가하였다. 불균질 혼합물을 -20℃로 가온하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 다시 -78℃로 냉각한 후에, tert-부틸[(2S)-옥시란-2-일메톡시]다이페닐실란(296h, 8.38 g, 26.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 교반하고 점진적으로 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 수산화 암모늄/염화 암모늄(100 mL, 1/10 2 M NH4Cl)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 (2S)-1-{[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}펜트-4-엔-2-올(296i, 5.68 g, 62% 수율)을 투명한 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 5.75 - 5.87 (m, 1H), 5.03 - 5.14 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 2.45 (d, J=4.03 Hz, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). MS: 358 [M+18].
무수 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 (2S)-1-{[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}펜트-4-엔-2-올(296i, 5.60 g, 16.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중 1 M, 18.3 mL, 18.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 실온으로 1시간 동안 가온한 후에, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 (2S)-펜트-4-엔-1,2-다이올(296j, 1.25 g, 73% 수율)을 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (ddt, J=17.16, 10.10, 7.15, 7.15 Hz, 1H), 5.08 - 5.21 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.13 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=10.94, 7.40 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 1H), 2.42 (br. s., 1H), 2.17 - 2.32 (m, 2H).
무수 아세토니트릴(40 mL) 중의 (2S)-펜트-4-엔-1,2-다이올(296j, 1.20g, 11.7 mmol) 및 중탄산 나트륨(2.96 g, 35.2 mmol)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후에, 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 요오드(8.95 g, 35.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하는 동안에 교반을 2시간 동안 계속하였다. 용액을 다이에틸 에터(100 mL)로 희석하고 1 M 수성 티오황산 나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 (3S,5S)-5-(요오도메틸)테트라하이드로퓨란-3-올 및 (3S,5R)-5-(요오도메틸)테트라하이드로퓨란-3-올 (296k, 2.19 g, 82% 수율)의 혼합물을 수득하였다.
(3S,5S)-5-(요오도메틸)테트라하이드로퓨란-3-올 및 (3S,5R)-5-(요오도메틸)테트라하이드로퓨란-3-올(296k, 2.16 g, 9.47 mmol)의 혼합물을 무수 다이메틸설폭사이드(40 mL)에 용해시켰다. 칼륨 4-니트로벤조에이트(2.98 g, 14.2 mmol) 및 18-크라운-6(3.76 g, 14.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여, 부분입체이성질체, ((2S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트 및 고체로서 ((2R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트(296l, 1.13 g, 45% 수율)의 혼합물로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.33 (m, 4H), 4.46 - 4.64 (m, 3H), 4.36 (dd, J=11.68, 6.66 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.90, 4.03 Hz, 0.76H), 3.93 - 3.99 (m, 0.24H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 0.25H), 2.08 - 2.17 (m, 0.77H), 1.81 - 1.96 (m, 1H), 1.57 (br. s., 1H).
((2S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트 및 ((2R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트(296l, 700 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 무수 다이클로로메탄(12 mL) 중의트라이에틸아민(1.10 mL, 7.89 mmol)과 합하였다. 메탄설폰일 클로라이드(400 μL, 5.17 mmol)를 첨가하여 약간의 발열율을 야기하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)과 다이클로로메탄(2 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하였다. 덜 극성의 피크가 목적하는 단일 부분입체이성질체, ((2R,4S)-4-((메틸설폰일)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트(296m, 672 mg, 74% 수율)이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.17 - 8.25 (m, 2H), 5.34 - 5.43 (m, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.47 (dd, J=14.24, 5.81 Hz, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H).
N,N-다이메틸폼아미드(8 mL) 중의 ((2R,4S)-4-((메틸설폰일)옥시)테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-니트로벤조에이트(296m, 300 mg, 0.869 mmol), 5,8-다이클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(296g, 222 mg, 0.956 mmol) 및 탄산 세슘(566 mg, 1.74 mmol)의 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 2,5-안하이드로-3-데옥시-4-O-(5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-O-(4-니트로벤조일)-L-트레오-펜티톨(296n, 128 mg, 31% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.33 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 4.99 (td, J=4.28, 1.96 Hz, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.64 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=10.58, 4.34 Hz, 1H), 3.48 (td, J=6.36, 3.91 Hz, 2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=14.24, 8.19, 6.42 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=14.12, 5.07 Hz, 1H). MS: 481 [M+1].
테트라하이드로퓨란 중의 칼륨 tert-부톡사이드 용액(1.0 M, 645 μL, 0.645 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아미드(4 mL) 중의 2,5-안하이드로-3-데옥시-4-O-(5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-O-(4-니트로벤조일)-L-트레오-펜티톨(296n, 120 mg, 0.249 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 무수 N,N-다이메틸폼아미드(1 mL) 중의 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 71 mg, 0.273 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 0℃에서 30분 초과 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 1,4-안하이드로-2-O-(2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-데옥시-L-트레오-펜티톨(296o, 36 mg, 26% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 3.91 (dd, J=10.39, 3.91 Hz, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 2.16 (m, 2H). MS: 557 [M+1].
트라이플루오로아세트산(2 mL) 중의 1,4-안하이드로-2-O-(2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-데옥시-L-트레오-펜티톨(296o, 36 mg, 0.065 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)와 포화 수성 중탄산 나트륨(20 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 동결건조한 후에, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여 1,4-안하이드로-3-데옥시-2-O-{5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-L-트레오-펜티톨(실시예 296, 12 mg, 40% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.14 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (dd, J=10.39, 4.28 Hz, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.38 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J=14.09, 7.79, 6.60 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (dd, J=13.94, 5.50 Hz, 1H).
방법 D
실시예 253: 5,8- 다이클로로 -7-(3,5- 다이메틸 -1,2- 옥사졸 -4-일)-2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00062
N,N-다이메틸폼아미드(1 L) 중의 3-클로로-2-메틸벤조산(100 g, 0.58 mol), N-클로로석신이미드(90 g, 0.67 mol) 및 아세트산 팔라듐(II)(14.7 g, 65.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 탄산 세슘(378 g, 1.16 mol) 및 요오도에탄(317 g, 2.03 mol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물(1 L) 및 메틸 tert-부틸 에테르(800 mL)의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 제거하고, 여과액 층을 분리하였다. 수층을 추가량의 메틸 tert-부틸 에테르(600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(1.2 L)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(50:1 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 에틸 3,6-다이클로로-2-메틸벤조에이트(253b, 110 g, 약 80% 순도, 80% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.
클로로폼(1 L) 중의 3,6-다이클로로-2-메틸벤조에이트(253b, 120 g, 0.52 mol) 및 N-브로모석신이미드(147 g, 0.82 mol)의 용액을 아조비스이소부티로니트릴(25.3 g, 0.15 mol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각 후에, 혼합물을 다이클로로메탄(800 mL)으로 희석하고 물(1.2 L)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄(800 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(1.5 L)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 에틸 2-(브로모메틸)-3,6-다이클로로벤조에이트(253c, 160 g, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
물(300 mL) 중의 시안화 나트륨(75.12 g, 1.53 mol)의 용액을 실온에서 다이메틸설폭사이드(2.4 L) 중의 에틸 2-(브로모메틸)-3,6-다이클로로벤조에이트(253c, 320 g, 1.03 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(4 L) 및 메틸 tert-부틸 에테르(2 L)의 혼합물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 물(2 L) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(2 L)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(30:1 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 에틸 3,6-다이클로로-2-(시아노메틸)벤조에이트(253d, 150 g, 약 75% 순도, 47% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.
염화 코발트(II) 육수화물(166 g, 0.70 mol)을 에탄올(1.5 L) 중의 에틸 3,6-다이클로로-2-(시아노메틸)벤조에이트(253d, 90 g, 0.35 mol)의 실온 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(66.3 g, 1.74 mol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 밤새 환류하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 필터 케이크의 고체를 에틸 아세테이트(600 mL)에서 교반한 후에, 다시 여과하였다. 이 절차를 두번째로 반복하였다. 합한 여과액을 원래 여과액 잔사에 첨가하였다. 이 유기 용액을 물(800 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(800 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253e, 29.3 g, 39% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
60℃에서 진한 황산(200 mL) 중의 5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253e, 40 g, 0.186 mol)의 용액에 N-브로모석신이미드(49.7 g, 0.279 mol)를 나누어 첨가하였다. 교반을 60℃에서 2시간 동안 계속한 후에, 추가량의 N-브로모석신이미드(5 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 1시간 초과 동안 교반한 후에, 혼합물을 얼음물(500 mL)에 부은 후에, 다이클로로메탄(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨 용액(800 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(40 mL) 및 페트롤륨 에터(20 mL)에서 교반하고, 생성된 고체를 여과고 수집하고 진공하에 건조하여 7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253f, 41 g, 75% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
테트라하이드로퓨란 중의 칼륨 tert-부톡사이드 용액(1.0 M, 190 mL, 0.19 mol)을 질소 대기하에 무수 N,N-다이메틸폼아미드(500 mL) 중의 7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253f, 47 g, 0.16 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 교반을 0℃에서 5분 동안 계속한 후에, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 40.2 g, 0.15 mol)을 나누어 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반한 후에, 혼합물을 진한 아세트산(2 mL)으로 처리하고 메틸 tert-부틸 에테르(600 mL)에 부었다. 유기 용액을 물(800 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(800 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(30:1 내지 20:1 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트로 용리함)로 용리하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253g, 50 g, 64% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS: 521 [M+1].
다이옥산(20 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253g, 500 mg, 0.96 mmol), 3,5-다이메틸이소옥사졸-4-보론산 피나콜 에스테르(320 mg, 1.44 mmol), 불화 세슘(437 mg, 2.88 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(70.0 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 후에, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물(15 mL)과 에틸 아세테이트(3 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(10:1 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5,8-다이클로로-7-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253h, 400 mg, 78% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
트라이플루오로아세트산(10 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5,8-다이클로로-7-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253h, 400 mg, 0.75 mmol)의 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하여 휘발물을 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(15 mL)과 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(4 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(10:1 다이클로로메탄/메탄올로 용리함)로 정제하여 5,8-다이클로로-7-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 253, 250 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ 11.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS: 446 [M+1].
실시예 229: 5,8- 다이클로로 -7-(1,4- 다이메틸 -1,2,3- 트라이아졸 -5-일)-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00063
마이크로파 관에서 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(253g, 500 mg, 0.96 mmol) 및 1,4-다이메틸-5-(트라이부틸스탄일)-1H-1,2,3-트라이아졸(CAS: 1047637-17-1, 754 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 1,4-다이옥산(10 mL), 요오드화 구리(I)(28 mg, 0.14 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(160 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤 기체의 스트림을 사용하여 탈기하고, 탈기를 10분 동안 계속하였다. 마이크로파 바이알을 밀폐하고, 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. TLC(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:1, Rf: 0.5)는 253g의 약 50%가 남아있음을 나타냈다. 그러나, 추가적 가열이 유익하다고 입증되지 않았다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 희석하고 물(3 x100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 -{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5,8-다이클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(229a, 108 mg, 21% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1 H), 7.44 (d, J=1.35 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H) MS: 446.1 [M+1].
229a의 용액(1.1 g, 2.1 mmol)을 트라이플루오로아세트산(25 mL)에 용해시키고 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(다이클로로메탄/메탄올 = 10:1, Rf: 0.5)는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 농축하고 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석하고 수성 중탄산 나트륨(4 x 50 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(10: 1 다이클로로메탄 메탄올로 용리함)로 정제하여 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 229, 514 mg, 51% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.73 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (t, J =12.8 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS: 446.1 [M+1].
실시예 66: 8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00064
DCM(10 mL) 중의 8-클로로-7-하이드록시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1e, 535 mg, 2.71 mmol)의 용액에 N-페닐트라이플루오로메탄설폰이미드(870 mg, 2.44 mmol) 및 Et3N(630 mg, 6.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트라이플루오로메탄-설포네이트(66a, 795 mg, 89%)를 무색 오일로 수득하고, 이는 그대로 두자마자 고체화하였다.
DMF(5 mL) 중의 8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트라이플루오로메탄-설포네이트(66a, 300 mg, 0.910 mmol)의 용액에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(205 mg, 0.956 mmol), PdCl2(dppf)-DCM(74.3 mg, 0.0910 mmol) 및 Na2CO3(289 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고 밀폐된 관에서 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 7로 조절하고 분취 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(66b, 48 mg, 20%)을 오일로 수득하였다.
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 8-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(66b, 48.0, 0.180 mmol), 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 71.7 mg, 0.274 mmol) 및 KHMDS(182 mg, 0.915 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 H2O(10 mL)를 첨가하고, 용액을 EtOAc(10 mL)로 추출하고, 유기층을 진공하에 농축하고, 잔사를 분취 크로마토그래피로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(66c, 60 mg, 67%)을 무색 오일로 수득하였다.
TFA(3 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(66c, 60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 분취 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(실시예 66, 8.5 mg, 17%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br. s, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 2.91 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H); MS 397.0 [M + 1].
방법 E
실시예 76: 2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-N,N,8-트 라 이메틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카복스아미드
Figure 112015070547766-pct00065
Ac2O(20 mL) 중의 8-메틸이소퀴놀린 2-옥사이드(1.4 g, 8.8 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 MeOH(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 수성 NaOH(20 mL, 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 3:1)로 정제하여 8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(76a, 1 g, 71%)을 황색 고체로 수득하였다.
MeOH(20 mL) 중의 8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(76a, 1 g, 6.29 mmol) 및 10% Pd/C(0.5 g)의 혼합물을 H2(60 psi)하에 80℃에서 48시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH(2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 8-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(76b, 1 g, 약 100%)을 회색 고체로 수득하였다.
냉각된 진한 H2SO4(10 mL)에 8-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(76b, 1 g, 6.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. NBS(1.1 g, 6.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 교반하면서 얼음물(30 mL)에 부었다. 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 7-브로모-8-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(76c, 0.63 g, 42%)을 백색 고체로 수득하였다.
50 mL 오토클레이브에서 MeOH(20 mL) 중의 7-브로모-8-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(76c, 0.6 g, 2.5 mmol), DIPEA(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(0.12 g)의 혼합물을 CO(4 MPa)하에 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 메틸 8-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복시레이트(76d, 0.41 g, 75%)를 백색 고체로 수득하였다.
DMF(5 mL) 중의 메틸 8-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복시레이트(76d, 100 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 NaH(0.032 g, 1.32 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3,5-다이메틸벤젠 벤질 2-(클로로메틸)-3,5-다이메틸페닐 에터(화합물 Z, 180 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복시산(76e, 120 mg, 61%)을 황색 검으로 수득하였다.
N2 대기하에 DMF(5 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복시산(76e, 120 mg, 0.28 mmol), (CH3)2NH.HCl(34 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA(181 mg, 1.4 mmol)의 용액에 HATU(214 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-N,N,8-트라이메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복스아미드(76f, 80 mg, 63%)를 무색 검으로 수득하였다.
MeOH(10 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-N,N,8-트라이메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복스아미드(76f, 80 mg, 0.175 mmol) 및 10% Pd/C(10 mg)의 혼합물을 H2 벌룬하에 실온에서 20시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 MeOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(실시예 76, 32 mg, 49.7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.22-7.2 (d, 1H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.11(s, 1H), 4.77(s, 2H), 3.45-3.43(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.9-2.85(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H); MS 367.9 [M+H].
방법 F
실시예 77: 8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-5-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]-7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00066
MeOH(20 mL) 중의 메틸 1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시레이트(화합물 E, 1.00 g, 3.80 mmol)의 용액에 NaOH(3.00 mL, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 MeOH(30 mL)에 용해시키고 1 M HCl를 사용하여 pH 2 내지 3으로 중화시켰다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과로 수집하고 물로 세척하고 오븐에서 60℃에서 진공하에 건조하여 1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시산(77a, 918 mg, 97%)을 백색 고체로 수득하였다.
무수 다이옥산(100 mL) 중의 1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시산(77a, 1.76 g, 7.06 mmol)의 현탁액에 CDI(1.43 g, 8.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, TMSA(1.50 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, t-부탄올(25.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고 진공하에 농축한 후에, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 [1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]카바메이트(77b, 958 mg, 42%)를 고체로 수득하였다.
MeCN(80 mL) 중의 tert-부틸 [1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]카바메이트(77b, 875 mg, 2.73 mmol) 및 NCS(401 mg, 3.00 mmol)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 진공하에 농축한 후에, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 [8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]카바메이트(77c, 893 mg, 92%)를 고체로 수득하였다.
THF(20 mL) 중의 tert-부틸 [8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]카바메이트(77c, 500 mg, 0.282 mmol)의 용액에 HBr(10.0 mL, 88.4 mmol, 48% 수용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, CuBr(303 mg, 2.11 mmol)을 첨가한 후에, NaNO2(1.07 mL, 1.55 mmol, 100 mg/mL 용액)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 5-브로모-8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(77d, 188 mg, 2개의 단계에 걸쳐 42%)을 고체로 수득하였다.
무수 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(77d, 188 mg, 0.590 mmol)의 용액에 KHMDS(2.00 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 첨가하자마자, 짙은 적색 페이스트를 형성하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 170 mg, 0.649 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5-브로모-8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(77e, 140 mg, 44%)을 수득하였다.
2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5-브로모-8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(77e, 60 mg, 0.110 mmol), tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카복시레이트(64 mg, 0.164 mmol), Na2CO3(200 μL, 0.400 mmol, 2 M 용액), PdCl2(dppf)-DCM(9 mg, 0.011 mmol) 및 1,4-다이옥산(2 mL)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파로 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(1 x 20 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 4-{5-[2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복시레이트(77f, 46 mg, 58% 수율)를 고체로 수득하였다.
TFA(2 mL) 중의 tert-부틸 4-{5-[2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카복시레이트(77f, 46 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에 휘발물을 농축한 후에, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)와 중탄산 나트륨(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(1 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(실시예 77, 5.0 mg, 15% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.35 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 4 H), 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.36 (d, J=5.81 Hz, 6 H); MS 536.3 [M+H].
방법 G
실시예 90: 8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-N,N- 다이메틸 -1-옥소-7-(프로판-2- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -5- 카복스아미드
Figure 112015070547766-pct00067
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 메틸 8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시레이트(화합물 F, 92.0 mg, 0.310 mmol) 및 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 97.1 mg, 0.371 mmol)의 혼합물에 KHMDS(308 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 수층의 pH를 1 N HCl을 사용하여 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc(25 mL)로 추출하고, 유기층을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시산(90a, 52 mg, 33% 수율)을 오일로 수득하였다.
DMF(1 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복시산(90a, 17 mg, 0.033 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.165 mmol) 및 HATU(14 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 다이메틸아민·HCl(4.10 mg, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, 침전한 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-N,N-다이메틸-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복스아미드(90b, 16 mg, 89% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
TFA(1.5 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-N,N-다이메틸-1-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복스아미드(90b, 16 mg, 89% 수율)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(실시예 90, 11 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (s, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.57 (br. s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H); MS: 446.1 [M + 1].
방법 G의 변형
실시예 143: N-({8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-1-옥소-7-(프로판-2- 일옥시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -5-일}메틸)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미드
Figure 112015070547766-pct00068
화합물 F를 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 표준 조건하에 환원시켜 1차 알코올 중간체, 143a를 수득하고, 이를 방법 G의 조건하에 화합물 Z와 반응시켜 N-알킬화된 락탐 143b를 수득하였다. 143b에서 유리 하이드록시를 표준 조건하에 메실레이트 143c로 전환시킨 후에, 칼륨 프탈이미드를 사용하여 친핵 치환하여 보호된 아민 143d를 수득하였다. 하이드라진을 사용하여 프탈이미드를 탈보호하여 1차 아민 143e를 수득하고, 이를 HATU를 사용하여 1-피롤리딘아세트산과 커플링하여 아미드 143f를 수득하였다. 143f를 방법 G의 조건하에 TFA로 처리하여 벤질 에터 잔기를 제거하여 실시예 143의 화합물을 수득하였다: 1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 8.34 (br. s., 1 H) 8.24 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 4.24 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 2 H) 3.09 (s, 2 H) 2.71 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 2.50 (br. s., 4 H) 2.15 (s, 3 H) 2.13 (s, 2 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.28 (d, J=6.05 Hz, 6 H); MS: 515 [M + 1].
적절한 카복시산을 사용하여 아민 중간체 143e를 아미드 결합 커플링한 후에, 방법 G에서와 같이 TFA를 사용하여 벤질 에터를 제거하여 실시예 94, 95, 96 및 144를 실시예 143과 유사하게 제조하였다.
메실레이트 중간체 143c로부터 표준 조건하에 적절한 아민을 사용하여 친핵 치환한 후에, 방법 G에서와 같이 TFA를 사용하여 벤질 에터를 제거하여 실시예 100, 102, 106 및 254를 제조하였다.
방법 G에서와 같이 TFA를 사용하여 중간체 143b의 벤질 에터를 제거하여 실시예 92를 제조하였다.
적합한 알킬 할라이드를 사용하여 중간체 143b를 O-알킬화한 후에, 방법 G에서와 같이 TFA를 사용하여 벤질 에터를 제거하여 실시예 97, 98, 99 및 103을 제조하였다.
중간체 143b를 산화시켜 중간체 카복스알데하이드를 수득하고, 적절한 탄소-중심 친핵체를 첨가하고, 방법 G에서와 같이 TFA를 사용하여 벤질 에터를 제거하여 실시예 91 및 101을 제조하였다.
방법 H
실시예 107: 2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-8-메틸-7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00069
톨루엔:물(2.22 mL)의 3:1 혼합물 중의 메틸 6-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(화합물 PP, 154 mg, 0.536 mmol), 칼륨 {2-[(tert-부톡시카본일)아미노]에틸}(트라이플루오로)보레이트(269 mg, 1.07 mmol, 2 당량) 및 탄산 세슘(613 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트(7.2 mg, 0.032 mmol) 및 RuPhos(30.5 mg, 0.064 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 탈기한 후에, 95℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 10% 수성 염산을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 0 내지 100%)로 정제하였다. 기질을 다이클로로메탄(2 mL) 및 무수 다이옥산 중 4 N 염산(0.3 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 교반한 후에, 진공하에 오일로 농축하였다. 잔사를 1,4-다이옥산(3 mL)에 용해시킨 후에, 다이이소프로필에틸아민(25 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 50시간 동안 가열하고 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 0 내지 100)로 정제하여 8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(107a, 18.6 mg, 15.8%)을 백색 고체로 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(0.46 mL) 중의 8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(107a, 30 mg, 0.14 mmol)의 0℃ 용액 60% 수소화 나트륨(18 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 43 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭한 후에, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고 염수(2 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 0 내지 100)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(107b, 46 mg, 76%)을 무색 오일로 수득하였다.
메탄올(3 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(107b, 46 mg, 0.10 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(10 mg)의 혼합물을 1 기압에서 벌룬을 사용하여 26시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과한 후에, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄, 50/50 내지 100/0, 이어서 EtOAc/MeOH, 100/0 내지 70/30)로 정제하여 표제 화합물(실시예 107, 27 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s., 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (td, J=5.9, 12.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.25 (d, J=5.9 Hz, 6H); MS 355 (M + H).
방법 I
실시예 108: 2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-8-메틸-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00070
건조 THF(60 mL) 중의 LiAlH4(1.90 g, 50.2 mmol)의 현탁액에 -5℃에서 THF(40 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(화합물 PP, 17.0 g, 65.6 mmol)를 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20% NaOH(10 mL)로 켄칭한 후에, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 [5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)페닐]메탄올(108a, 8 g, 74%)을 황색 오일로 수득하였다.
CHCl3(300 mL) 중의 [5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)페닐]메탄올(108a, 25.0 g, 96.5 mmol)의 용액에 MnO2(42.0 g, 487 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤즈알데하이드(108b, 18 g, 73%)를 무색 오일을 수득하였다.
MeOH(50 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤즈알데하이드(108b, 4.5 g, 18 mmol) 및 2,2-다이메톡시에탄아민(2.2 g, 21 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH3CN(1.4 g, 22 mmol) 및 HOAc(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 5:1)로 정제하여 N-[5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤질]-2,2-다이메톡시에탄아민(108c, 3.5 g, 58%)을 무색 오일로 수득하였다.
THF(40 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 N-[5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤질]-2,2-다이메톡시-에탄아민(108c, 3.5 g, 10 mmol) 및 Na2CO3(1.6 g, 15 mmol)의 혼합물에 TsCl(2.0 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, EtOAc(4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2 x 30 mL) 및 염수(2 x 100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc=5:1)로 정제하여 N-[5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤질]-N-(2,2-다이메톡시에틸)-4-메틸벤젠-설폰아미드(108d, 4.7 g, 93%)를 무색 오일로 수득하였다.
6 M HCl(75 mL) 및 1,4-다이옥산(75 mL) 중의 N-[5-브로모-2-메틸-3-(프로판-2-일옥시)벤질]-N-(2,2-다이메톡시에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드(108d, 4.7 g, 9.4 mmol)의 혼합물을 밀폐된 관에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 수용액을 Na2CO3(s)를 사용하여 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린(108e, 1.6 g, 61%)을 갈색 오일로 수득하였다.
DCM(40 mL) 중의 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린(108e, 1.60 g, 5.71 mmol)의 용액에 m-CPBA(1.47 g, 8.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHSO3(수성, 2 x 20 mL), 10% 수성 NaOH(2 x 20 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린 2-옥사이드(108f, 1.3 g, 77%)를 갈색 고체로 수득하였다.
Ac2O(20 mL) 중의 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린 2-옥사이드(108f, 1.3 g, 4.4 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 EtOAc(50 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 10:1)로 정제하여 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-1-일 아세테이트(108g, 0.28 g, 17%)를 수득하였다.
MeOH(2 mL) 중의 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-1-일 아세테이트(108g, 0.28 g, 0.83 mmol)의 용액에 1 M NaOH(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 물에 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-1(2H)-온(108h, 0.21 g, 86%)을 황색 고체로 수득하였다.
1 M 수성 Na2CO3(1 mL) 및 DME(5 mL) 중의 5-브로모-8-메틸-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-1(2H)-온(108h, 150 mg, 0.507 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(210 mg, 1.01 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(29 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 N2로 3분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파로 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-1(2H)-온(108i, 0.14 g, 92.9%)을 백색 고체로 수득하였다.
50 mL 오토클레이브에서 EtOH(20 mL) 중의 8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-1(2H)-온(108i, 0.14 g, 0.47 mmol) 및 10% Pd/C(0.3 g)의 혼합물을 H2(1.6 MPa)하에 80℃에서 48시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(108j, 0.11 g, 78.7%)을 백색 고체로 수득하였다.
DMF(5 mL) 중의 8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(108j, 60 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에 NaH(9.6 mg, 0.4 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 30분 후에, 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3,5-다이메틸벤젠 벤질 2-(클로로메틸)-3,5-다이메틸페닐 에터(화합물 Z, 115 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 부은 후에, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(108k, 40 mg, 38%)을 백색 고체로 수득하였다.
MeOH(10 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(108k, 40 mg, 0.076 mmol) 및 10% Pd/C(20 mg)의 혼합물을 H2 벌룬하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(실시예 108, 19 mg, 58%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.78(s, 3H), 4.6-4.57 (m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.92(s, 3H), 2.82-2.81 (m,2H), 2.47(s, 3H), 2.28-2.24 (m,5H), 1.34-1.32(d, 6H); MS 435.2 [M+H].
방법 J
실시예 112: 8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2,6- 나프티리딘 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00071
톨루엔(40 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-하이드록시피리딘-4-카복시레이트(3.00 g, 12.9 mmol), 이소프로필 요오다이드(3.30 g, 19.4 mmol) 및 Ag2CO3(4.66 g, 16.8 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(112a, 3.5 g, 99%)를 무색 오일로 수득하였다.
톨루엔(124 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(112a, 3.40 g, 12.4 mmol) 및 N-비닐프탈이미드(2.58 g, 14.9 mmol)의 용액에 K2CO3(5.19 g, 37.2 mmol)를 첨가한 후에, Pd(P(tBu)3)2(0.400 g, 0.775 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 밀폐된 관에서 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. H2O(100 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 80%, 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸 5-[(E)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)에텐일]-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(112b, 1.56 g, 34%)를 황색 고체로 수득하였다.
THF/EtOH(25 mL/5 mL) 중의 메틸 5-[(E)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)에텐일]-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(112b, 1.56 g, 4.26 mmol)의 용액을 H-큐브(Cube) 상에서 윌킨슨(Wilkinson) 촉매(10 bar, 75℃, 18시간)를 사용하여 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 검을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸 5-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(112c, 0.63 g, 40%)를 백색 고체로 수득하였다.
EtOH(50 mL) 중의 메틸 5-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(112c, 0.630 g, 1.71 mmol)에 하이드라진 일수화물(0.850 mL, 17.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 백색 고체를 여과로 수집하고 EtOH로 헹궜다. 모액을 농축하고, H2O(25 mL)를 첨가한 후에, 수층을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(112d, 337 mg, 96%)을 백색 고체로 수득하였다.
AcOH(3 mL) 중의 7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(112d, 75 mg, 0.36 mmol) 및 NCS(498 mg, 3.64 mmol)의 용액을 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 AcOH 진공하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(0 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(112e, 60 mg, 68%)을 백색 고체로 수득하였다.
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(112e, 60.0 mg, 0.250 mmol) 및 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 78 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 THF 중의 KHMDS(1.0 M, 1.24 mL, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(10 mL)를 첨가하고, 수층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(112f, 22 mg, 19% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
TFA(2 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-8-클로로-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(112f, 22 mg, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 MeOH(1 mL)로 희석하였다. 용액을 MeOH 중의 7 N NH3(1.5 mL)로 중화시키고, 생성물을 분취 TLC(100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(실시예 112, 8 mg, 50%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 5.21 - 5.30 (m, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 11.56 (br. s., 1 H); MS 376.2 [M + 1].
방법 K
실시예 114: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-에 톡 시-6- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -5(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00072
0℃에서 메탄올(3.0 mL) 중의 3-하이드록시-2-메틸벤조산(3.80 g, 25.0 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(3.00 mL, 41.2 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온한 후에, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO3(포화 수성)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(114a, 3.49 g, 84% 수율)를 옅은 황갈색 고체로 수득하였다.
드라이아이스/아세토니트릴 욕(약 -45℃)에서 다이클로로메탄(100 mL) 중의 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(114a, 3.557 g, 21.40 mmol)의 용액에 브롬(1.15 mL, 22.5 mmol)을 적가하였다. 반응 생성물을 -45℃에서 2시간 동안 교반한 후에, Na2S2O3(포화 수성, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 다이클로로메탄 층을 진공하에 농축하고, 생성된 미가공 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸 6-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(114b, 4.8 g, 92% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
DMF(6 mL) 중의 메틸 6-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(114b, 0.701 g, 2.86 mmol)의 용액에 탄산 세슘(0.997 g, 3.0 mmol)을 첨가한 후에, 요오도에탄(0.400 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 물(x 2)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 진공하에 농축하여 메틸 6-브로모-3-에톡시-2-메틸벤조에이트(114c, 0.75 g, 96% 수율)를 투명한 오일로 수득하였다.
DMSO(4 mL) 중의 메틸 6-브로모-3-에톡시-2-메틸벤조에이트(114c, 0.298 g, 1.09 mmol)의 용액을 10 M NaOH(1.0 mL, 10 mmol)로 처리하고 95℃에서 가열하였다. 1시간 후에, 에스테르를 가수분해하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨(0.850 g, 10.1 mmol) 및 물(3 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 균질해질 때까지 초음파 처리하였다. 물(2.0 mL) 중의 황산 구리(II)(0.0348 g, 0.218 mmol) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.071 mL, 0.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트에 붓고 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 3-에톡시-6-하이드록시-2-메틸벤조산(114d, 0.168 g, 79% 수율)을 연어 살빛의 고체로 수득하였다.
THF(4.0 mL) 중의 3-에톡시-6-하이드록시-2-메틸벤조산(114d, 0.168 g, 0.856 mmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(0.155 g, 0.91 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2-({[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}아미노)에탄올(화합물 KK, 330 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 가열을 60℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10 M NaOH(0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트에 붓고 1 M KH2PO4 및 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 80% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄)로 정제하여 N-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-3-에톡시-6-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸벤즈아미드(114e, 0.274 g, 69% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
빙욕에서 THF(5 mL) 중의 트라이페닐포스핀(0.176 g, 0.671 mmol)의 용액을 다이이소프로필 아조다이카복시레이트(0.140 mL, 0.67 mmol)로 처리하였다. 10분 후에, N-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-3-에톡시-6-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸벤즈아미드(114e, 0.155 g, 0.334 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(0 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-에톡시-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(114f, 0.087 g, 58%)을 투명한 농후한 오일로 수득하였다.
다이옥산 중의 4 N HCl(5.0 mL, 20 mmol) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-에톡시-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(114f, 0.085 g, 0.19 mmol)의 용액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공하에 농축하고, 생성된 황색 잔사를 고온의 DMSO(1.5 mL)에 용해시켰다. 소량의 MeOH(1 mL)를 첨가하고, 백색 고체는 용액으로부터 침전하기 시작했다. 현탁액을 밤새 방치하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(실시예 114, 0.061 g, 90% 수율)을 밝은 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.32 Hz, 2H), 3.33 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.91 Hz, 3H); MS 357 [M + H]+.
방법 L
실시예 116: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-6-메틸-5-옥소-7-(프로판-2- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 e-9-카보니트릴
Figure 112015070547766-pct00073
순수한 에탄올(20 mL) 중의 3-하이드록시-2-메틸벤조산(2.0 g, 13 mmol)의 용액에 황산(2.0 mL, 37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각한 후에, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 에틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(116a, 2.4 g, 99% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.
다이클로로메탄(50 mL) 중의 에틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(116a, 2.4 g, 13 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(5.8 mL, 33 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설폰일 클로라이드(1.4 mL, 17 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 물(20 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 2-메틸-3-[(메틸설폰일)옥시]벤조에이트(116b, 3.0 g, 88% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.
트라이플루오로아세트산(35 mL) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(15 mL) 중의 에틸 2-메틸-3-[(메틸설폰일)옥시]벤조에이트(116b, 3.0 g, 12 mmol)의 용액에 과황산 칼륨(3.5 g, 13 mmol) 및 다이클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체(0.36 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밀폐된 관에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에, 물(50 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 6-하이드록시-2-메틸-3-[(메틸설폰일)옥시]벤조에이트(116c, 1.3 g, 41% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
아세토니트릴(63 mL) 중의 에틸 6-하이드록시-2-메틸-3-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116c, 1.3 g, 4.8 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.1 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에, 물(30 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸-5-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116d, 1.3 g, 79% 수율)를 황색 고체로 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(12 mL) 중의 에틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸-5-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116d, 593 mg, 1.5 mmol), 트라이페닐포스핀(0.50 g, 1.9 mmol) 및 tert-부틸 ((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(화합물 LL, 0.54 g, 1.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후에, 다이이소프로필 아조다이카복시레이트(0.40 mL, 1.9 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물(15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 2-(2-(((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)(tert-부톡시카본일)아미노)에톡시)-3-브로모-6-메틸-5-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116e, 0.58 g, 52% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
다이클로로메탄(8 mL) 중의 에틸 2-(2-(((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)(tert-부톡시카본일)아미노)에톡시)-3-브로모-6-메틸-5-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116e, 0.58 g, 0.80 mmol)의 용액에 85% 인산(0.20 mL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 추가적 85% 인산(0.20 mL, 2.8 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 생성물을 포화 수성 중탄산 나트륨(10 mL)으로 주의하여 켄칭하고 다이클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 2-(2-(((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)에톡시)-3-브로모-6-메틸-5-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116f, 0.25 g, 50% 수율)를 투명한 점착성 고체로 수득하였다.
메탄올(2 mL) 중의 에틸 2-(2-(((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-에톡시)-3-브로모-6-메틸-5-((메틸설폰일)옥시)벤조에이트(116f, 0.54 g, 0.86 mmol)의 용액에 수산화 나트륨 용액(물 중 50%, 0.73 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파로 1시간 동안 가열한 후에, 물로 희석하고 진한 염산을 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 후에, N,N-다이메틸아세트아미드(5 mL)에 취했다. N,N-다이이소프로필에틸 아민(0.38 mL, 2.2 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.39 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미가공 반응 생성물을 물(10 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸아세트아미드(5 mL)에 용해시키고, 탄산 세슘(0.51 g, 1.6 mmol) 및 2-요오도프로판(0.12 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후에, 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 4-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-9-브로모-7-이소프로폭시-6-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(116g, 242 mg, 48% 수율)을 투명한 점착성 고체로 수득하였다.
N,N-다이메틸아세트아미드(2 mL) 중의 4-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-9-브로모-7-이소프로폭시-6-메틸-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(116g, 98 mg, 0.18 mmol)의 용액에 시안화 제1구리(50 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀폐된 관에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후에, 추가적 시안화 제1구리(25 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 150℃에서 밀폐된 관에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)로 희석하고 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 미가공 잔사를 다이클로로메탄(0.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL, 2 mmol)에 취하고 실온에서 밤새 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(실시예 116, 13 mg, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.12 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=12.91 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.02 Hz, 6H): MS 396 [M + H].
방법 M
실시예 123: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-9-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -5(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00074
트라이플루오로아세트산 무수물(42.0 mL, 300 mmol)을 교반하면서 트라이플루오로아세트산(83 mL) 중의 2,3-다이하이드록시벤조산(8.30 g, 53.9 mmol)의 냉각된(-5℃) 용액에 적가하였다. 이어서, 아세톤(14.0 mL, 190 mmol)을 27분 동안 적가하고, 혼합물을 교반하고 점진적으로 실온으로 16.5시간 동안 가온하였다. 휘발물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 용액을 신속히 교반된 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(200 mL)에 서서히 첨가하였다. 기체 방출을 중단한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 8-하이드록시-2,2-다이메틸-4H-1,3-벤조다이옥신-4-온(123a, 3.55 g, 34% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
탄산 세슘(5.46 g, 16.6 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(31 mL) 중의 8-하이드록시-2,2-다이메틸-4H-1,3-벤조다이옥신-4-온(123a, 1.50 g, 7.73 mmol)의 용액에 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 2-요오도프로판(1.00 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반한 후에, 탈이온수(30 mL)와 에틸 아세테이트(2 x 75 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 2,2-다이메틸-8-(프로판-2-일옥시)-4H-1,3-벤조다이옥신-4-온(123b, 1.41 g, 77% 수율)을 무색 젤로 수득하고, 이는 서서히 백색 고체로 결정화하였다.
메탄올(12 mL) 중의 2,2-다이메틸-8-(프로판-2-일옥시)-4H-1,3-벤조다이옥신-4-온(123b, 1.40 g, 5.92 mmol)의 용액을 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(0.5 M, 24 mL, 12 mmol)로 처리하고 실온에서 3시간 40분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 염화 암모늄 용액(포화, 수성, 20 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 메틸 2-하이드록시-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(123c, 1.24 g, 93% 수율)를 무색 액체로 수득하였다.
탄산 세슘(2.05 g, 6.2 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(9.6 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(123c, 539 mg, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하여 점착성 페이스트를 형성하였다. 알릴 브로마이드(0.25 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 탈이온수(15 mL)를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸 3-(프로판-2-일옥시)-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조에이트(123d, 474.5 mg, 79% 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
지속적인 자색-청색 색상을 수득할 때까지(약 5분) 다이클로로메탄(17.5 mL) 중의 메틸 3-(프로판-2-일옥시)-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조에이트(123d, 438.1 mg, 1.75 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액을 통해 오존을 버블링시켰다. 질소를 용액에 3분 동안 버블링시켜, 색상을 흐리게 한 후에, 다이메틸 설파이드(1.0 mL, 13.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 탄산 나트륨 용액(포화, 수성, 10 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 미가공 잔사를 수득하였다. 이 미가공 알데하이드를 메탄올(10.0 mL)에 용해시키고 실온에서 5분 동안 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(화합물 V, 334 mg, 1.87 mmol)로 처리한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(332 mg, 4.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 탈이온수(10 mL)와 에틸 아세테이트(2 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피(EtOH + 에틸 아세테이트 중 5% NH4OH)로 정제하여 메틸 2-(2-{[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]아미노}에톡시)-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(123e, 76 mg, 11% 수율)를 무색 유리로 수득하였다.
메탄올(5.0 mL) 중의 메틸 2-(2-{[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-아미노}에톡시)-3-(프로판-2-일옥시)벤조에이트(123e, 76.2 mg, 0.196 mmol)의 용액을 수산화 나트륨(1.0 M 수성, 0.800 mL, 0.800 mmol)과 함께 28시간 동안 실온에서 교반한 후에, 4.0 M 수성 수산화 나트륨 용액(0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 교반을 25시간 동안 실온에서 계속하였다. LCMS는 물질의 한 부분이 자발적으로 고리화하는 반면에, 일부 고리화되지 않은 물질이 남아있음을 나타냈다. 용매를 진공하에 농축하고, 잔사를 1 N 수성 염산 용액을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하였다. 모액을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하고 침전물과 합하였다. 수층을 동결건조하고, 잔사를 N,N-다이메틸폼아미드(6.0 mL)에 현탁화하고 0.2 μm 주사기 필터를 통과시켜 무기 염을 제거한 후에, 트라이에틸아민(0.08 mL) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 87.0 mg, 0.23 mmol)로 20시간 동안 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 탈이온수(5 mL)와 에틸 아세테이트(3 x 15 mL) 사이에 분배하고; 합한 유기물 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 이 배취를 생성물의 제1배취와 합하고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-9-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(실시예 123, 11 mg, 16% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (br. s., 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (spt, J=6.03 Hz, 1H), 4.01 (t, J=5.38 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.11 Hz, 6H). MS: 357 [M+H].
방법 N
실시예 124: 6- 클로로 -4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-3,4- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -5(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00075
무수 DMF(30 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-벤조산(1.00 g, 4.89 mmol)의 용액에 HATU(2.30 g, 5.85 mmol) 및 TEA(1.36 mL, 9.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 2-[(2-벤질옥시-4,6-다이메틸-피리딘-3-일메틸)-아미노]-에탄올(화합물 KK, 1.47 g, 5.12 mmol)을 고체로서 한번에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 N-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-2-클로로-6-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시벤즈아미드(124a, 2.31 g, 100%)를 검으로 수득하였다.
무수 DMF(20 mL) 중의 N-(2-벤질옥시-4,6-다이메틸-피리딘-3-일메틸)-2-클로로-6-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-3-메톡시-벤즈아미드(124a, 2.31 g, 4.88 mmol)의 용액에 KOtBu(THF 중 1 M 용액, 12.2 mL, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-9-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(124b, 668 mg, 30% 수율)을 고체로 수득하였다.
TFA(10 mL) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-9-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(124b, 636 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔사를 에터(100 mL)와 중탄산 나트륨(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 6-클로로-4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-메톡시-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(124c, 503 mg, 99% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
무수 DCM(10 mL) 중의 6-클로로-4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-메톡시-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(124c, 500 mg, 1.38 mmol)의 0℃ 용액에 BBr3의 용액(DCM 중 1 M, 4.00 mL, 4.00 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하고 물로 추가로 희석하였다(100 mL까지). 생성된 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 6-클로로-4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(124d, 456 mg, 95% 수율)을 고체로 수득하였다.
6-클로로-4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-하이드록시-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(124d, 100 mg, 0.287 mmol), 톨루엔-4-설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스테르(73.0 mg, 0.287 mmol), 탄산 칼륨(79.0 mg, 0.574 mmol) 및 무수 DMF(6 mL)의 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로파로 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(실시예 124, 18 mg, 16% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br. s., 1 H), 7.33 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.84 (q, J=8.60 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.02 (br. s., 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H); MS 431.1 [M + 1].
방법 O
실시예 126: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-(1,4-다이메틸-1H- 피라졸 -5-일)-6- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -5(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00076
MeOH(4 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-메틸-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]-벤조에이트(화합물 HH, 162 mg, 0.434 mmol)의 용액을 6 N HCl(0.2 mL)로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고(1 mL까지), 용액을 DCM(25 mL)과 NaHCO3(포화, 수성, 25 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸벤조에이트(126a, 138 mg, 110% 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
DCM(5 mL) 중의 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸벤조에이트(126a, 126 mg, 0.436 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난(192 mg, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc)로 직접 정제하여 메틸 3-브로모-2-메틸-6-(2-옥소에톡시)벤조에이트(126b, 111 mg, 90% 수율)를 투명한 오일로 수득하였다.
MeOH(5 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-메틸-6-(2-옥소에톡시)벤조에이트(126b, 109 mg, 0.380 mmol)의 용액에 화합물 V(122 mg, 0.538 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 균질해질 때까지 현탁액을 초음파 처리하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(59 mg, 0.800 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 농축하였다. 잔사를 DCM(25 mL)에 용해시키고, 유기층을 물(25 mL)로 세척하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공에서 농축하여 메틸 3-브로모-6-(2-{[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]아미노}에톡시)-2-메틸벤조에이트(126c, 161 mg, 83%)를 백색 포말로 수득하였다.
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 메틸 3-브로모-6-(2-{[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]아미노}에톡시)-2-메틸벤조에이트(126c, 134 mg, 0.317 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(헵탄 중 2.0 M, 32.0 mg, 0.440 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 55℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(25 mL) 및 로셸 염의 10% 수용액과 함께 활발하게 교반하였다. 혼합물이 균질해진 후에, 층을 분리하고, 유기층을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 중, MeOH 중 7 N NH3)로 직접 정제하여 7-브로모-4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(126d, 36 mg, 27% 수율)을 옅은 황갈색 고체로 수득하였다.
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 7-브로모-4-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(126d, 36 mg), 1,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(34 mg, 0.092 mmol) 및 탄산 나트륨(2 M 수용액, 32 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 PdCl2(DPPF)-DCM(8.2 mg, 0.010 mmol)으로 처리하고 100℃에서 마이크로파로 1시간 동안 가열한 후에, 120℃에서 마이크로파로 추가적 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)에 붓고 물(3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(실시예 126, 7 mg, 19% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.07 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.19 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.44 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); MS 407.1 [M + 1].
방법 P
실시예 128: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-6-메틸-9-[2-( 메틸아미노 )피리미딘-5-일]-7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -1,4-벤 즈옥사 제핀-5(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00077
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-9-브로모-6-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(116g, 121 mg, 0.224 mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민(52.7 mg, 0.224 mmol) 및 탄산 나트륨(2.0 M, 71.2 mg, 0.672 mmol)의 용액을 5분 동안 탈기한 후에(N2), PdCl2(dppf)-DCM(50.0 mg, 0.0610 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물(25 mL) 및 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-9-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(128a, 94 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
DCM(1 mL) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-9-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(128a, 94 mg, 0.17 mmol)의 용액에 다이옥산 중 4 M HCl(1 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(실시예 128, 40 mg, 50% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 2H), 7.19 (q, J=4.63 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59-4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.83 (d, J=4.80 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (d, J=2.27 Hz, 6H), 1.27 (d, J=6.06 Hz, 6H); MS 478.2 [M + 1].
방법 Q
실시예 130: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-N,N,6-트 라 이메틸-5-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 e-7- 카복스아미드
Figure 112015070547766-pct00078
MeOH(100 mL) 중의 4-메톡시벤즈알데하이드(10 g, 74 mmol), 2-아미노에탄올(4.9 g, 81 mmol) 및 NaHCO3(9.3 g, 110 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 혼합물에 15℃에서 NaBH4(3.3 g, 88 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 2-[(4-메톡시벤질)아미노]에탄올(130a, 20 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
건조 DMF(80 mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조산(화합물 QQ, 4.8 g, 2.4 mmol), 2-[(4-메톡시벤질)아미노]에탄올(130a, 5.5 g, 23 mmol) 및 DIPEA(8 g, 62 mmol)의 용액에 HATU(12 g, 31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(130 mL)를 첨가하였다. 용액을 염수(4 x 60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 2/1)로 정제하여 3-브로모-6-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸벤즈아미드(130b, 4 g, 48.8%)를 무색 오일로 수득하였다.
건조 DMF(60 mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-벤즈아미드(130b, 5.00 g, 12.6 mmol) 및 Cs2CO3(8.20 g, 25.3 mmol)의 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염수(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 5/1)로 정제하여 7-브로모-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(130c, 2.8 g, 59%)을 무색 오일로 수득하였다.
TFA(30 mL) 중의 7-브로모-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(130c, 2.8 g, 7.4 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 3/1)로 정제하여 7-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(7-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(130d, 1.2 g, 63%)을 갈색 고체로 수득하였다.
MeOH(40 mL) 중의 7-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온 (7-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5(2H)-온(130d, 0.80 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.11 g, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.80 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 CO로 탈기하고, 혼합물을 100℃에서 4 MPa하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 1/1)로 정제하여 메틸 6-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-카복시레이트(130e, 0.34 g, 46%)를 회백색 고체로 수득하였다.
DMF(8 mL) 중의 메틸 6-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-카복시레이트(130e, 0.10 g, 0.45 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(54 mg, 1.36 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 0.20 g, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 수층울 pH 3까지 진한 HCl로 산성화시키고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-카복시산(130f, 0.17 g, 84.7%)을 회백색 고체로 수득하였다.
DMF(10 mL) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-카복시산(130f, 0.17 g, 0.38 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(47 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA(0.25 g, 1.90 mmol)의 용액에 HATU(0.29 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 1/1)로 정제하여 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-N,6-다이메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-카복스아미드(130g, 0.17 g, 94.6%)를 백색 고체로 수득하였다.
MeOH(15 mL) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-N,6-다이메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-카복스아미드(130g, 0.17 g, 0.36 mmol) 및 Pd/C(93 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 벌룬하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물(실시예 130, 130 mg, 94%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 11.34 (s, 1H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.90 내지 4.86 (d, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.36-2.35 (d, 6H), 2.27 (s, 3H); MS 256.8 [M+H].
방법 R
실시예 131: 4-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-6-메틸-7-(프로판-2- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 -5(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00079
i-PrOH(36 mL) 중의 페닐 5-(벤질옥시)-2-브로모-3-메틸피리딘-4-카복시레이트(2.4 g, 6.0 mmol) 및 Cs2CO3(6.1 g, 19 mmol)의 현탁액을 N2로 2분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(0.31 g, 0.34 mmol) 및 t-Bu-BippyPhos(0.34 g, 0.66 mmol, cas:894086-00-1)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 4 M NaOH(7 mL) 및 MeOH(7 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 EtOAc(60 mL) 및 H2O(80 mL)를 첨가하였다. 수층을 pH 4까지 진한 HCl로 산성화시키고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 5-(벤질옥시)-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시산(131a, 1.1 g, 60%)을 황색 고체로 수득하였다.
건조 CH2Cl2(50 mL) 및 건조 MeOH(5 mL) 중의 5-(벤질옥시)-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시산(131a, 1.4 g, 4.7 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 TMSCHN2(2.6 mL, 5.1 mmol, 헥산 중 2 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 10/1)로 정제하여 메틸 5-(벤질옥시)-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131b, 1.1 g, 75%)를 무색 오일로 수득하였다.
MeOH(60 mL) 중의 메틸 5-(벤질옥시)-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131b, 1.1 g, 3.5 mmol) 및 Pd/C(0.5 g)의 혼합물을 H2 벌룬하에 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 메틸 5-하이드록시-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131c, 0.7 g, 89%)를 황색 오일로 수득하였다.
CH3CN(24 mL) 중의 메틸 5-하이드록시-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131c, 0.70 g, 3.1 mmol), tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트(0.76 g, 3.4 mmol) 및 K2CO3(0.86 g, 6.2 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고 15시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 염수(40 mL) 및 EtOAc(40 mL)를 첨가하였다. 수층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 10/1)로 정제하여 메틸 5-{2-[(tert-부톡시카본일)아미노]에톡시}-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131d, 0.74 g, 65%)를 황색 오일로 수득하였다.
건조 CH2Cl2(20 mL) 중의 메틸 5-{2-[(tert-부톡시카본일)아미노]에톡시}-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131d, 0.74 g, 2.0 mmol)의 용액에 5℃에서 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸 5-(2-아미노에톡시)-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131e, 1.4 g)를 갈색 오일로 수득하였다.
건조 EtOH(60 mL) 중의 메틸 5-(2-아미노에톡시)-3-메틸-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-카복시레이트(131e, 1.2 g, 2.2 mmol) 및 NaOEt(3.0 g, 45 mmol)의 혼합물을 14시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 H2O(30 mL)에 용해시키고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 6-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(131f, 0.34 g)을 갈색 고체로 수득하였다.
건조 DMF(6 mL) 중의 6-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(131f, 70 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(36 mg, 0.90 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 155 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 용액을 염수(5 x 15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc, 10/1)로 정제하여 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(131g, 0.14 g, 100%)을 무색 오일로 수득하였다.
MeOH(15 mL) 중의 4-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-7-(프로판-2-일옥시)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(131g, 140 mg, 0.30 mmol) 및 10% Pd/C(80 mg)의 혼합물을 H2 벌룬하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(실시예 131, 110 mg, 98%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 11.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.00 내지 3.97 (t, 2H), 3.56-3.53 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.26 (d, 6H), 1.35-1.33 (d, 6H); MS 372.2 [M+H].
방법 S
실시예 132-A: 9- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-8- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-2- 벤즈아제핀 -1-온; 및 실시예 132-B : 7- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-8-메톡시-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-2- 벤즈아제핀 -1-온
Figure 112015070547766-pct00080
AcOH(3 mL) 중의 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온(25.0 mg, 0154 mmol) 및 n-클로로석신아미드(20.6 mg, 0.154 mmol)의 용액을 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 9-클로로-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온(132a) 및 7-클로로-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온(132b)의 혼합물(35 mg, 100%)을 투명한 오일로 수득하였다.
DMF(5 mL) 중의 9-클로로-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온(132a) 및 7-클로로-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-1-온(132b)의 혼합물(35.0 mg, 0.150 mmol)에 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 47.1 mg, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaOAc-HOAc 완충제(5 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, HCl(n-부탄올 중 3 M, 0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물((실시예 132-A, 제1용리 생성물, 20 mg, 36%): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.09-7.14 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (dd, J=5.93, 14.86 Hz, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H); MS 361.1 [M + 1]; 및 (실시예 132-B, 제2용리 생성물, 4 mg, 7%): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.63 (t, J=7.09 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (t, J=6.66 Hz, 2H); MS 361.1 [M + 1])을 수득하였다.
방법 T
실시예 133: 7- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-6-(프로판-2- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -1-온
Figure 112015070547766-pct00081
DMF(20 mL) 중의 7-클로로-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(500 mg, 2.72 mmol), 2-요오도프로판(556 mg, 3.27 mmol) 및 탄산 세슘(1.33 mg, 4.08 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc)로 정제하여 7-클로로-6-이소프로폭시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(133a, 300 mg, 65% 수율)을 고체로 수득하였다.
DMF(6 mL) 중의 7-클로로-6-이소프로폭시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(133a, 120 mg, 0.532 mmol), 2-벤질옥시-3-클로로메틸-4,6-다이메틸-피리딘(화합물 Z, 139 mg, 0.532 mmol), 탄산 세슘(260 mg, 0.798 mmol) 및 요오드화 칼륨(132 mg, 0.798 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc)로 정제하고, 잔사를 진공하에 농축하였다. 잔사를 TFA로 실온에서 밤새 처리하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)와 중탄산 나트륨(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, MeOH/EtOAc, 1/10)로 정제하여 표제 화합물(실시예 133, 20 mg, 2개의 단계에 걸쳐 12% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 12.09 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.06 Hz, 6 H): MS 361 [M + H].
방법 U
실시예 134: 2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-6-에 톡 시-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -1-온
Figure 112015070547766-pct00082
H2SO4(10 mL) 및 H2O(160 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트(6.25 g, 37.8 mmol)의 0℃ 용액 NaNO2(수성, 3.78 N, 10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 10분 후에, 혼합물을 CuSO4의 환류 용액(1 N, 100 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 5:1)로 정제하여 메틸 5-하이드록시-2-메틸벤조에이트(134a, 4.2 g, 67%)를 황색 고체로 수득하였다.
CH3CN(10 mL) 중의 메틸 5-하이드록시-2-메틸벤조에이트(134a, 0.600 g, 3.63 mmol) 및 에틸 요오다이드(1.13 g, 7.26 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3(1.00 g, 7.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 NaOH(2 N, 5 mL), H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 메틸 5-에톡시-2-메틸벤조에이트(134b, 0.7 g, 99%)를 황색 액체로 수득하였다.
CCl4(12 mL) 중의 메틸 5-에톡시-2-메틸벤조에이트(134b, 0.700 g, 3.61 mmol)의 용액에 실온에서 BPO(18.0 mg, 0.0720 mmol) 및 NBS(0.706 g, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 대기하에 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10 mL) 및 염수(3 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3(2 N, 10 mL), H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 5:1)로 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-5-에톡시벤조에이트(134c, 0.85 g, 86%)를 황색 액체로 수득하였다.
MeOH(20 mL) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-5-에톡시벤조에이트 (134c, 0.636 g, 2.33 mmol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(화합물 V, 0.390 g, 2.56 mmol)의 용액에 실온에서 TEA(0.258 g, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH =20:1)로 정제한 후에, MeOH(15 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물(실시예 134, 32.6 mg, 4.4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.39-7.37 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09-4.07 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43-1.40 (t, 3H); MS 313.0 [M + 1].
방법 V
실시예 217: 8- 클로로 -2-(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -피리딘-3-일메틸)-7- 메톡시 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112015070547766-pct00083
2-클로로-6-요오도-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(217a, 8.1 g, 24.8 mmol), tert-부틸 시아노아세테이트(7.0 g, 49.6 mmol), CuI(0.47 g, 2.48 mmol) 및 Cs2CO3(12.1 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 DMSO(82.7 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기하고 오일욕에서 120℃에서 밤새 가열하여 217b를 수득하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 메틸 요오다이드(3.59 g, 24.8 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(300 mL)를 첨가하고 EtOAc(300 mL, 이어서 2x150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 6-(1-(tert-부톡시)-2-시아노-1-옥소프로판-2-일)-2-클로로-3-메톡시벤조에이트(217c)를 적색 오일(2.75 g, 35% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 1.49 (s, 9 H).
DCM(20 mL) 중의 217c(2.66 g, 7.52 mmol)의 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(1-시아노에틸)-3-메톡시벤조에이트(217d)를 무색 오일(300 mg, 15.7%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.89 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 1.61 (d, J=7.21 Hz, 3 H).
에스테르 217d(0.35 g, 1.4 mmol) 및 염화 코발트(II) 육수화물(0.98 g, 4.1 mmol)을 MeOH(15 mL)에 용해시키고, 자색 용액을 빙욕에서 냉각하였다. NaBH4(0.26 g, 6.9 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 50℃에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사에 H2O(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 진한 HCl을 서서히 첨가하여 pH 3 내지 4까지 조절하고 모든 무기 염이 용해되도록 초음파 처리하고, 수층을 30% KOH를 사용하여 pH 8 내지 9로 조절하고 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 8-클로로-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(217e)을 백색 고체(0.18 g, 62% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.51 (dt, J=12.41, 3.88 Hz, 1 H) 3.16 (ddd, J=12.56, 6.14, 4.40 Hz, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
다이옥산(3 mL) 중의 217e(50 mg, 0.22 mmol) 및 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 61 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 THF 중의 KHMDS(1.0 M, 0.55 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출한 후에, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(217f)을 백색 고체(94 mg, 94% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 5.37 - 5.50 (m, 2 H) 4.97 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.30 (dd, J=12.72, 4.16 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=12.72, 6.11 Hz, 1 H) 2.76 (td, J=6.54, 4.28 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 1.00 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
217f(90 mg, 0.2 mmol)에 TFA(1 mL)를 첨가하였다, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 TFA를 감압에 의해 제거하였다. 잔사에 MeOH(1 mL)를 첨가하고, 용액을 MeOH 중 7 N NH3(1.5 mL)로 중성화시켰다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 217의 화합물을 백색 고체(56 mg, 77%)로 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 11.54 (br. s., 1 H) 7.23 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 4.64 (d, J=13.86 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=13.65 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.45 (dd, J=12.87, 3.85 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=12.98, 5.50 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=11.00, 5.72 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.06 (d, J=6.82 Hz, 3 H); MS: 361 [M + 1]
방법 W
실시예 145: 8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-4,4- 다이플루오로 -7- 메톡시 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00084
빙욕에서 DMF(4.0 mL) 중의 화합물 R(0.0370 g, 0.149 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(THF 중 1.0 M, 0.145 mL, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 화합물 Z(0.0421 g, 0.161 mmol)를 첨가하고, 빙욕에서 반응 생성물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 AcOH(1 방울)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2X) 및 염수로 세척하고 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카겔(바이오티지 스냅, 10 g, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배) 상에 정제하여 145a(0.059 g, 84%)를 투명한 오일로 수득하고, 이는 그대로 두자마자 고체화하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.51 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (t, J=11.62 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS 473 [M + H]+.
아세트산(2.0 mL) 중의 145a(0.057 g, 0.12 mmol)의 용액에 요오드화 칼륨(0.062 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 티오우레아(0.018 g, 0.24 mmol)를 첨가하여 벤질 요오다이드를 소기하였다. 50℃에서 추가적 20분 후에, 벤질 요오다이드를 소비하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 실시예 145의 표제 화합물(0.042 g, 91%)을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.68 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (t, J=12.17 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS 383 [M + H]+.
방법 X
실시예 293: 5- 브로모 -8- 클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 피리딘-3-일) 메틸 ]-7-(1,4- 다이메틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일)-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure 112015070547766-pct00085
N,N-다이메틸폼아미드(200 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트(29.0 g, 106 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드 다이메틸 아세탈(42.0 mL, 317 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 물(2 x 300 mL) 및 염수(1 x300 mL)로 세척하고 실리카겔의 존재하에 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)로 정제하여 7-브로모-5-니트로-1H-이소크로멘-1-온(293a, 9.62 g, 32% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.76 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=6.11 Hz, 1 H). MS: 269 [M+1].
7-브로모-5-니트로-1H-이소크로멘-1-온(293a, 9.20 g, 34.1 mmol) 및 메탄올 중 7 N 암모니아 용액(100 mL)을 함유하는 밀폐된 관을 60℃에서 밤새 교반하였다. 빙욕에서 식힌 후에, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 찬 메탄올로 세척하고 기건하여 7-브로모-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(293b, 7.6 g, 83% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br. s., 1 H), 8.56 - 8.64 (m, 2 H), 7.48 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H). MS: 267/269 [M-1].
2-메틸-2-부탄올(100 mL) 중의 7-브로모-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(293b, 4.00 g, 14.9 mmol), 1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸(2.17 g, 22.3 mmol), 팔라듐 아세테이트(334 mg, 1.49 mmol), CataCXiumA(부틸 다이-1-아다만틸포스핀)(1.10 g, 2.97 mmol) 및 칼륨 아세테이트(7.30 g, 74.3 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 120℃에서 밀폐된 관에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(1 x 300 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여 7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(293c, 2.55 g, 60% 수율)을 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 2 H), 7.55 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). MS: 284 [M-1].
밀폐된 관에서 이소프로판올(60 mL) 중의 7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온(293c, 1.0 g, 3.5 mmol) 및 레이니 니켈(Raney Nickel)(6 g)의 용액을 110 내지 120℃에서 3일 동안 가열하였다. 16개의 1 g 배취(총 16 g의 293c)를 이 방법으로 제조한 후에, 정제를 위해 합하였다. 합한 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하여(약 30 mL까지), 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과로 수집하여 5-아미노-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293d, 4.0 g, 26% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 레이니 니켈-함유 제1필터 케이크를 메탄올/다이클로로메탄(1:1, 400 mL x 4)에 용해시키고 30분 동안 교반하고 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 5-아미노-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293d, 8.0 g, 54% 수율)의 제2배취를 회색 고체로 수득하였다.
N-요오도석신이미드(5.27 g, 23.43 mmol)를 빙초산(400 mL) 중의 5-아미노-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293d, 5.5 g, 21.3 mmol)의 용액에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, N-요오도석신이미드(2.6 g, 12.7 mmol)의 제2분획을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 아세트산을 제거하였다. 잔사를 메탄올(200 mL)에 용해시키고 건조상태로 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트로 용리한 후에, 100:1 내지 50:1 다이클로로메탄/메탄올로 용리함)로 정제하여 5-아미노-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-6-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293e, 5.0 g, 60% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
빙초산(각각의 배취마다 100 mL) 중의 5-아미노-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-6-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293e, 각각의 배취마다 2.5 g/6.5 mmol, 총 5.0 g/13 mmol)의 2개의 배취를 설퍼릴 클로라이드(각각의 배취마다 1 g, 75 mmol)로 처리하고 20 내지 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 합하고 진공하에 농축하여 휘발물을 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(10:1 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5-아미노-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-6-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293f, 5.5 g, 90% 순도, 90% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
2개의 배취를 하기 방법에 따라 제조하였다: 빙초산(29 mL) 및 메탄올(290 mL) 중의 5-아미노-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-6-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293f, 각각의 배취마다2.9 g, 6.9 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(2.9 g)의 혼합물을 수소 벌룬하에 실온에서 밤새 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(300 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(10:1 다이클로로메탄/메탄올로 용리함)로 정제하여 5-아미노-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293g, 3.6 g, 65% 합한 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.70 내지 2.67 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). MS: 292 [M+1].
얼음물 욕에서 식힌 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 5-아미노-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293g, 300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 40% 수성 수소화 브롬산(6.86 g, 33.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 다시 0℃로 냉각하였다. 브롬화 구리 (I)(295 mg, 2.06 mmol)를 첨가한 후에, 아질산 나트륨(78 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 수산화 나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293h, 60 mg, 16.5 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 18 mg, 0.45 mmol)을 빙욕에서 식힌 무수 N,N-다이메틸폼아미드(15 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293h, 80 mg, 0.225 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(화합물 Z, 59 mg, 0.225 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 차가운 동안, 반응 생성물을 물(20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 x 50 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(1:1 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5-브로모-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293i, 76 mg, 58% 수율)을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
다이클로로메탄(4 mL) 중의 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-5-브로모-8-클로로-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(293i, 76 mg, 0.13 mmol)의 용액을 얼음물 욕에서 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 실온으로 밤새 가온하였다. 진공하에 휘발물을 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(10:1 다이클로로메탄/메탄올로 용리함)로 정제하여 5-브로모-8-클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 293, 56.9 mg, 90% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, 메탄올-d4): δ 7.79 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS: 492 [M + 1].
본 발명의 추가적 화합물을 본원에 예시된 변형 방법으로 제조하였다. 선택된 화합물을 제조하고 상응하는 특성화 데이터를 하기 표 1 및 표 2에 제시하였다.
[표 1]
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[표 2]
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생물학적 분석 및 데이터
야생형( WT ) 및 돌연변이체 EZH2 Y641N 의 정제
WT 및 돌연변이체 EZH2를 동일한 절차를 사용하여 정제하였다. EZH2, EED, SUZ12 및 RBBP4 단백질에 대한 유전자를 pBacPAK9 벡터(클론테크(Clontech))로 복제하였다. RBBP4를 N-말단 상에 FLAG 표지하였다. 이러한 단백질의 배큘로바이러스 발현을 SF9 곤충 세포를 공동 감염시키는 데 사용하였다. 곤충 세포 펠렛을 완충제(25 mM Tris pH 8.0, 300 mM NaCl, 0.5 mM TCEP, 완전한 EDTA-미함유 프로테아제 억제제(로슈(Roche)), 0.1% NP-40 함유)에서 용균시켰다. 용균물로부터의 상청액을 플래그(FLAG, 등록상표) M2 항체 수지(시그마(Sigma))로 배양하였다. 수지를 크로마토그래피 컬럼 상에 세척하고 0.2 mg/ml의 플래그 펩티드로 용리하였다. 용리액을 4℃에서 밤새 옴니클레이브(omnicleave) 뉴클레아제(에피센트레 테크놀로지스(Epicentre Technologies))로 배양한 후에, 농축하고 슈퍼덱스 200(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 상에 로딩하였다. 슈퍼덱스 200 컬럼은 25 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.5 mM TCEP를 사용하여 용리하였다. PRC2 복합체를 함유하는 분획을 풀링하였다.
뉴클레오좀 분석 프로토콜
동일한 프로토콜을 WT 및 돌연변이체 EZH2 Y6412N 분석에 사용하였다.
A. 화합물 제조
1. 고체 물질로부터 100 % DMSO에 10 mM 모용액을 제조하였다.
2. 100% DMSO에 10 mM 화합물 모용액을 2배 또는 3배 연속희석하여 11포인트 용량 반응에 대한 화합물을 생성하였다.
B. 시약 제조
1. 100 mM Tris pH 8.5, 4 mM DTT 및 0.01% 트윈(Tween)-20을 함유하는 1x 분석 완충제를 제조하였다.
2. 정제된 HeLA 올리고뉴클레오좀 및 재조합형 히스톤 H1(뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs))을 1.67x로 분석 완충제에 희석하였다.
3. PRC2 4 단백질 복합체(EZH2, EED, SUZ12, RbAp48)를 3.5x로 분석 완충제에 희석하였다.
4. 0.94 μCi/웰의 방사성 SAM(펄킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 충분한 표지되지 않은 SAM(시그마)을 사용하여 분석 완충제에서 10x 3H SAM 용액을 1.5 μM의 최종 농도로 제조하였다.
5. TCA를 20%로 탈이온수에 희석하였다.
C. 효소 반응
1. 최종 반응 조건은, 50 μl 반응 부피에서, WT EZH2를 사용하는 경우 4 nM의 PRC2 4-단백질 복합체, 또는 Y641N 돌연변이체 EZH2를 사용하는 경우 6 nM의 PRC2 4-단백질 복합체, 1.5 μM SAM, 25 μg/mL 올리고뉴클레오좀, 50 nM rH1이었다.
2. 1 μl의 희석된 화합물을 분석 플레이트(96-웰 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트)에 첨가하거나 1 μl의 DMSO를 대조군 웰에 첨가하였다.
3. 30 μl의 뉴클레오좀을 분석 플레이트에 첨가하였다.
4. 14 μl의 WT 또는 Y641N 돌연변이체 PRC2 4 단백질 복합체를 분석 플레이트에 첨가하였다.
5. 5 μl의 3H SAM을 첨가하여 반응을 개시하였다.
6. 60분 후에, 100 μl의 20% TCA를 첨가하여 반응을 중단하였다.
7. 150 μl의 켄칭된 반응 생성물을 제조된 필터플레이트(밀리포어(Millipore) #MSIPN4B10)에 옮겼다.
8. 진공을 필터플레이트에 적용하여 반응 혼합물을 막을 통해 여과하였다.
9. 필터플레이트를 5x200 μl의 PBS로 세척하고 블롯 건조하고 오븐에서 30분 동안 건조하였다.
10. 50 μl의 마이크로신트(microscint)-20 섬광 유체(펄킨 엘머)를 각각의 웰에 첨가하고 30분 동안 기다리고 액체 섬광 계수기 상에 계수하였다.
D. 데이터 분석
1. IC50 값을 전매 커브 피팅 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 IC50 방정식에 데이터를 넣음으로써 결정하였다.
HeLA 올리고뉴클레오좀의 제조
· 시약
- 세포 펠렛: 15 L HeLa S3(어셀젠(Accelgen)) + 6 L HeLa S3(사내 제품)
- Mnase(워싱턴 바이오케미컬즈(Worthington Biochemicals))
· 기기
- SW-28 회전자
- 다운스(Dounce) 균질기/B 막자
· 완충제
- 용균액: 20 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5, 0.25 M 수크로스, 3 mM MgCl2, 0.5% 노니뎃(Nonidet) P-40, 0.5 mM TCEP, 1 로슈 프로테아제 태블릿
- B: 20 mM 헤페스 pH 7.5, 3 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 1 로슈 프로테아제 태블릿
- MSB: 20 mM 헤페스 pH 7.5, 0.4 M NaCl, 1 mM EDTA, 5% v/v 글리세롤, 0.5 mM TCEP, 0. 2 mM PMSF
- LSB: 20 mM 헤페스 pH 7.5, 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 0.2 mM PMSF
- NG: 20 mM 헤페스 pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.4 m NaCl, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
- 저장액: 20 mM 헤페스 pH 7.5, 1 mM EDTA, 10% 글리세롤, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
· 프로토콜
A. 핵
1. 다운스 균질기를 사용하여 약 10 L 펠렛을 2x40 mL 용균액에서 재현탁화하였다.
2. 회전시켰다(3000xg 15')
3. 2회 더 반복하였다.
4. 펠렛을 2x40 mL B에 재현탁화하였다.
5. 회전시켰다(3000xg 15')
B. 핵 재현탁액
1. 펠렛을 2x40 mL MSB에 재현탁화하였다. 회전시켰다(5000xg 20').
2. 펠렛을 2x15 mL HSB에 재현탁화하였다.
3. 풀링하고 40개의 스트로크를 균질화하여 DNA를 전단하였다.
4. 펠렛화하였다(10000xg 20').
5. 50 nM NaCl에서 3시간 동안 투석된 LSB인 배취 A를 제외하고 LSB에서 O/N 4℃에서 투석하였다.
C. Mnase 소화
- Mnase 소화를 시험하였다(200 μl).
1. 37℃로 5'동안 가온하였다.
2. CaCl2를 3 mM까지 첨가하고, 10 U의 Mnase를 첨가하였다.
3. 37℃에서 30'동안 25 μL의 샘플을 5'마다 채취하였다.
4. 각각의 첨가 후에, 1 μL 0.5 M EDTA, 40 μL H2O, 15 μL 10% SDS, 10 μL 5 M NaCl, 및 100 μL 페놀-클로로폼 와류를 사용하여 반응을 진행시켰다.
5. 회전시켰다(5', 13 k).
6. 1% 아가로스 겔 상의 5 μL의 수상을 검사하였다.
7. 약 2 kb 단편을 수득하는 시간을 측정하였다.
8. 확장에 대해 A 및 B에 대해 15' 및 C 및 D에 대해 20'이 선택되었다.
- NaCl을 0.6 M까지 첨가하였다.
D. 수크로스 구배 1
1. AKTA 정제기를 사용하여 NG 중의 6x 34 mL 5 내지 35% 구배의 수크로스를 38.5 mL 폴리알로머(pollyallomer) 관에 부었다.
2. MN1 소화의 상부 상에 약 4.0 mL를 야기하였다.
3. 회전시켰다(26 k, 16시간, 4℃).
4. 상부로부터 2 mL의 분획을 채취하였다.
5. Page 겔 상에 검사하였다.
6. 2 x 2시간이 흐른 배취 D를 제외하고 4 L LSB 중의 분획 7 내지 14를 투석하였다(0/N. 4℃).
7. 반복하였다(3X).
E. 최종
1. 모두를 풀링하고 아미콘(Amicon)에서 농축하였다(다소 탁함).
2. 10% 글리세롤을 첨가하였다.
3. 회전시켰다(5 K, 15').
4. 총 144 mg에 대해 80 mL에서 1.8 mg/mL이었다.
생물학적 활성
EZH2 뉴클레오좀 분석에서 선택된 실시예의 생물학적 활성은 하기 표 3에서 제공된다. 데이터는 WT EZH2 및 돌연변이체 Y641N EZH2 IC50 값(μM)으로 제시된다.
[표 3]
Figure 112015070547766-pct00173
Figure 112015070547766-pct00174
Figure 112015070547766-pct00175
Figure 112015070547766-pct00176

본원에 인용된 모든 문헌 및 특허출원은은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 앞서 언급된 본 발명은 에시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 이는 본 발명의 교지에 비추어 특정 변화 및 개질이 첨부된 청구항의 의미 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.

Claims (17)

  1. 청구항 1은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    하기 화학식 II-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-A]
    Figure 112016108726331-pct00180

    상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬 또는 할로이고;
    R2는 C1-C4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-C4 알킬은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 R22로 치환되고, 각각의 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 R32로 치환되고;
    R3은 H 또는 할로이고;
    R4는 H, 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 Cl, F, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R32는 -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 사이클로프로필, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 이때 R32에서 각각의 상기 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CN -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    X는 C1-C4 알킬, -NRaRb, -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로, C1-C4 알킬, -OR14, -NR14 2, -CO2R14, -C(O)NR14 2, -SO2R14 및 - SO2NR14 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 R14는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나;
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Z는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 H이고;
    상기 헤테로사이클릴은 N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 명시된 개수의 고리 원자를 함유하는 비방향족, 포화 또는 부분적 불포화 고리 시스템을 나타내고, 상기 헤테로아릴은 명시된 개수의 고리 원자를 함유하고 방향족 고리에서 고리 구성원으로 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 일환형, 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 나타낸다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, R1이 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 R22로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 R32로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 명시된 개수의 고리 원자를 함유하고 방향족 고리에서 고리 구성원으로 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 일환형, 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R2가 각각 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 R32로 치환된, 피라졸릴, 이소옥사졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 각각의 R32가 -CH3 및 -CH2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, R4가 H 또는 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, R4가 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, R4가 Cl 또는 Br인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, X가 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 5-브로모-8-클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 5,8-다이클로로-7-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 5-브로모-8-클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(1,4-다이메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온인 제 1 항의 화합물.
  15. 5,8-다이클로로-7-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온인 제 1 항의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 항암제의, 암을 치료하기 위한 배합물.







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