CN111320582A - 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法。本发明提供了一种如式Ⅵ所示化合物及其中间体的制备方法,利用该方法可高效、便捷、安全的制备得到式Ⅵ所示化合物,显著提高终产品式Ⅵ所示化合物的纯度,
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
精神分裂症是所有精神疾病中最严重,危害最大的一种疾病,全球发病率约为1~2%。精神分裂症患者终生患病率为0.7~0.8%,与性别,种族,或社会界限没有明显相关性,同时死亡率比一般人群高出2~3倍。最新研究显示,精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首,超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。
专利WO2017084627A公开一种作用于多巴胺D2、5-HT1A和5-HT2A受体的化合物及其制备方法,具有良好的抗神经类疾病活性的作用,其化合物结构如下所示:
但是,该专利公开的制备方法存在反应物料毒性较大,反应时间过长,杂质含量高,纯度较低,工业化规模生产难度大,环境污染严重等诸多缺陷,为此本发明提供一种新的合成思路和路线,整个工艺大大减少了反应时长,避免苛刻反应条件,工艺可操作性强,有利于工业生产需要,降低环保压力;另外,因反应条件改变,能够减少杂质产生,减轻终产品的纯化难度和成本。
发明内容
本发明提供了一种制备式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法,
其中,
X1选自氟或氯,n选自1~3之间的任意整数。
本发明提供一种如式Ⅴ所示化合物的制备方法,具体为式Ⅳ所示化合物在催化剂、碱性物质和有机溶剂存在的条件下,与式(1)所示化合物反应得到式Ⅴ所示化合物的步骤:
其中,
n选自1~3之间的任意整数;
所述催化剂选自翁盐类相转移催化剂;所述碱性物质选自碳酸盐。
本发明优选的实施例方案中,所述n优选为1或2。
本发明优选的实施例方案中,所述翁盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、三辛基氯化铵(TCMAC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB),优选TEBA。
本发明优选的实施例方案中,所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾,优选碳酸钾。
本发明优选的实施例方案中,所述有机溶剂选自腈类或酮类。
本发明进一步优选的实施例方案中,所述腈类优选乙腈,所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮,优选丙酮。
本发明优选的实施例方案中,为了达到充分反应的目的,且能达到较好的收率,所述式Ⅳ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比选自1:1~1:4,优选1:2或1:3;所述式Ⅳ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1~1:5,优选1:2或1:3;所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自50:1~20:1,优选35:1~25:1,进一步的,所述催化剂选自TEBA。
本发明进一步优选的实施例方案中,为了使反应能够彻底进行,上述由式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物制备得到式Ⅴ所示化合物的反应时间选自4~7个小时,优选6个小时;反应温度选自50~80℃,优选50~70℃。
本发明进一步优选的实施例方案中,所述式(1)所示化合物优选为:
当本发明优选式(1)所示化合物为1-溴-3-氯丙烷时,惊奇的发现,能显著减少终产物中杂质的含量,终产物的纯度得到显著提高。
本发明进一步提供一种如式Ⅵ所示化合物的制备方法,包括通过如式Ⅴ所示化合物在催化剂、碳酸盐和有机溶剂存在的条件下,与式(2)所示化合物制备得到式Ⅵ所示化合物的步骤:
其中,
X1选自氟或氯,优选为氟;n为1或2,优选为1;式(2)所示化合物还可选自与酸形成的盐,如盐酸盐。
本发明优选的实施例方案中,所述催化剂选自碘单质、碘化钾或碘化钠,优选碘化钠;所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。
本发明优选的实施例方案中,所述有机溶剂选自腈类或酮类。
本发明进一步优选的实施例方案中,所述腈类优选乙腈,所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮,优选丙酮。
本发明进一步优选的实施例方案中,为了达到充分反应的目的,且能达到较好的收率,所述式Ⅴ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比选自1:1~1:2,优选1:1;所述式Ⅴ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1~1:5,优选1:2或1:3;所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自60:1~30:1,优选50:1~30:1,进一步的,所述催化剂选自NaI或KI。
本发明进一步优选的实施例方案中,所述式Ⅵ所示化合物优选为:
本发明进一步提供一种如式Ⅳ所示化合物的制备方法,包括通过如式Ⅲ所示化合物在路易斯酸和有机溶剂存在条件下制备得到式Ⅲ所示化合物的步骤:
本发明优选的实施例方案中,所述路易斯酸(Lewis acid)选自分子型路易斯酸;所述分子型路易斯酸选自三氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三氧化硫、二氯卡宾或五氯化铌,优选三氯化铝或三氯化铁。
本发明优选的实施例方案中,所述有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、己醇、甲醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF),优选甲苯。
本发明进一步优选的实施例方案中,为了达到充分反应的目的,且能达到较好的收率,所述式Ⅲ所示化合物与路易斯酸的摩尔比选自1:1~1:4,优选1:2或1:3。
本发明进一步优选的实施例方案中,为了使反应能够彻底进行,上述由式Ⅲ所示化合物与路易斯酸制备得到式Ⅳ所示化合物的反应时间选自3~6个小时,优选4个小时;反应温度选自100~130℃,优选110~120℃。
本发明进一步提供一种如式Ⅲ所示化合物的制备方法,包括通过如下步骤进行制备:
步骤1:在缚酸剂和有机溶剂存在条件下反应,制备得到式Ⅰ所示化合物;
步骤2:在P2O5和甲基磺酸存在条件下反应,制备得到式Ⅱ所示化合物;
步骤3:在强碱和有机溶剂存在条件下与碘甲烷反应,制备得到式Ⅲ所示化合物;
其中,
所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺,优选三乙胺;所述强碱选自NaH或KH,优选NaH;所述步骤1中的有机溶剂选自二氯甲烷;所述步骤3中的有机溶剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明进一步优选的实施例方案中,步骤1为了达到充分反应的目的,且能达到较好的收率,所述4-甲氧基苯乙胺与缚酸剂的摩尔比选自1:1~1:2,优选1:1.5;所述4-甲氧基苯乙胺与氯甲酸乙酯的的摩尔比选自1:1~1:3,优选1:1~1:1.5。
本发明进一步优选的实施例方案中,步骤2为了达到充分反应的目的,且能达到较好的收率,所述式Ⅰ所示化合物与P2O5的摩尔比选自1:1~2:1,优选1:1~1.5:1。
本发明进一步优选的实施例方案中,步骤3为了达到充分反应的目的,且能达到较好的收率,所述式Ⅱ所示化合物与强碱的摩尔比选自1:1~1:2,优选1:1~1:1.5;式Ⅱ所示化合物与碘甲烷的摩尔比选自1:1~1:2,优选1:1~1:1.5。
本发明进一步提供一种式Ⅵ所示化合物的合成路线,具体为:
其中,X1为氟;n为1或2,优选1。
本发明进一步如式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途,
其中,n为1或2,优选1;X1为氟或氯,优选氟。
本发明进一步提供式Ⅴ所示的化合物在制备式Ⅵ所示化合物的用途,所述制备得到的式Ⅵ所示化合物的纯度在99%以上,
其中,n为1或2,优选1;X1为氟或氯,优选氟。
本发明进一步提供式Ⅵ所示的化合物的纯化精制方法,具体为
①、将式Ⅵ所示的化合物粗品溶于有机溶液中;
②、加入活性炭搅拌,并过滤;
③、室温冷却搅拌,并抽滤得到固体;
④、有机溶剂洗涤固体,并干燥5~10小时,得到白色粉末状固体精制式Ⅴ所示的化合物。
本发明优选的实施例方案中,所述有机溶剂选自酮类、C1-3的醇类一种或多种。
本发明进一步优选的实施例方案中,所述酮类选自丙酮或丁酮;所述C1-3的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本发明进一步优选的实施例方案中,所述有机溶剂选自丙酮与甲醇的混合溶剂,丙酮与甲醇的体积比优选5:1~10:1,优选10:1。
本发明进一步优选的实施例方案中,步骤①还包括加热过程,加热温度选自60~70℃。
本发明进一步优选的实施例方案中,步骤③搅拌时间选自5~10小时,优选5~7小时。
本发明进一步优选的实施例方案中,步骤④的干燥温度选自50~70℃,优选50~60℃。
发明的有益效果
本发明所提供的新的式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法,与现有技术中公开的制备方法相比,能够显著提高终产品的纯度,与现有技术相比,纯度达到99.8%以上,符合人用药用级原料药标准;此外,新制备方法中采用AlCl3脱甲基制备得到中间体式Ⅳ所示化合物,劳动防护要求低,可操作性强,更适于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件:
1、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
仪器型号:Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱
色谱柱:SHIMADZU VP-ODS C18柱(4.6×250mm,5μm)
流动相:
A:0.01mol/L磷酸二氢钾,0.1%三乙胺(用磷酸调pH至2.5)-甲醇(90:10)
B:0.01mol/L磷酸二氢钾,0.1%三乙胺(用磷酸调pH至2.5)-甲醇(20:80)
流速:1.0ml/min 柱温:35℃
波长:210nm 进样体积:15μL
梯度条件(体积比):
实施例1、乙基(4-甲氧基苯乙基)氨基甲酸酯(中间体Ⅰ)的制备
将275.0g(2.55mol)氯甲酸乙酯(工业纯,购买自上海贝合化工有限公司)和2500mL二氯甲烷加入到5L反应瓶中,搅拌,冰盐浴冷却至0℃,缓慢滴加用1000mL二氯甲烷溶解的350g(2.32mol)4-甲氧基苯乙胺(工业纯,购自上海迈瑞尔化学技术有限公司),控制体系温度0~5℃;滴加完毕,缓慢滴加351g(3.48mol)三乙胺,控制体系温度5~10℃;滴加完毕,在室温(25±5℃)下搅拌1小时。
反应完毕,向反应液中加入1000mL水淬灭反应,搅拌5分钟;静置分液,得到有机层,用600mL 1mol/L盐酸溶液洗有机相;有机相用600mL饱和氯化钠溶液洗涤,用150g无水硫酸钠干燥1小时,过滤;滤液浓缩干,得浅黄色油状物,置于室温中冷却1h,得浅黄色固体508g,收率98.3%,MS(ESI)m/z 223.3([M+H]+)。
实施例2、7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅱ)
将510.0g(1.80mol)五氧化二磷和2000mL甲磺酸加入至5L反应瓶中,搅拌,油浴加热125~130℃,至五氧化二磷完全溶解;置于室温中搅拌降温,至体系温度降至70℃,加入1000g(2.24mol)中间体I。油浴加热125℃,反应2小时。
反应完毕,降温,加入500g冰块淬灭反应,向体系中加入5000mL水,用二氯甲烷萃取6次(1200mL/次),合并有机相,加入500g无水碳酸钾搅拌0.5小时,抽滤,溶液用500g无水硫酸钠干燥1小时,抽滤,滤液浓缩干得到棕色油状物,置于0℃下冷却5小时,抽滤,并用300mL乙酸乙酯洗滤饼,滤饼于50±5℃干燥8小时,得到类白色固体436.5g,收率55.1%,MS(ESI)m/z 177.1([M+H]+)。
实施例3、7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅲ)
将54.2g(1.36mol)60%氢化钠和1000ml N,N-二甲基甲酰胺加入到3L反应瓶中,搅拌,冰盐浴冷却至0~5℃,缓慢滴加用500mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的200g(1.13mol)中间体II,控制体系温度5~10℃;滴加完毕,缓慢滴加176.5g(1.24mol)碘甲烷,控制体系温度10~15℃;滴加完毕,在室温(25±5℃)下搅拌1小时。
将500mL水滴加入反应液中淬灭反应;再加入4L水与反应液混合,加入1630g氯化钠至饱和,用乙酸乙酯萃取6次(800mL/次),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗3次(500mL/次),用300g无水硫酸钠干燥1小时;过滤,滤液浓缩干,得棕黄色油状物258g,收率超100%,MS(ESI)m/z 191.1([M+H]+)。
实施例4、7-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备(中间体Ⅳ)
将257.6g(1.94mol)无水氯化铝和1500mL甲苯加入到3L反应瓶中,常温(25±5℃)搅拌,缓慢滴加用300mL甲苯溶解的185.0g(0.97mol)中间体III;滴加完毕,油浴加热至回流(约114~115℃),氮气保护,计时反应4小时。
反应完毕,室温冷却至70℃,将甲苯溶液倒出,向瓶中倒入4mol/L盐酸溶液2000mL,加入冰块降温,室温搅动1小时,过滤,滤饼用500mL水洗至中性;用1000mL 2mol/L氢氧化钠溶液将滤饼溶解,依次用500mL甲苯和500mL二氯甲烷洗涤;用36%的盐酸溶液调节水层pH至3~4,冰浴冷却,搅拌0.5小时,过滤,滤饼用500mL水洗至中性,滤饼于50±5℃干燥12小时,得到类白色固体162.1g,收率94.7%,MS(ESI)m/z 177.2([M+H]+)。
实施例5、7-(3-氯丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(中间体Ⅴ)
将156.0g(0.88mol)中间体IV、277.6g(1.76mol)式(1)所示化合物、364.9g(2.64mol)无水碳酸钾、6.0g(0.03mol)苄基三乙基氯化铵和1600mL丙酮加入到3L反应瓶中,油浴加热至回流(约60~65℃),搅拌6小时。
反应完毕,过滤,滤液减压浓缩干溶剂,得黄色油状物;加入500mL丙酮溶解,室温搅动,加入3000mL正己烷,冰浴冷却搅动1小时,过滤,滤饼于50±5℃干燥6小时,得类白色固体213.2g,收率95.8%,MS(ESI)m/z 254.1([M+H]+)。
实施例6、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(式Ⅵ所示化合物,粗产品)
将210.0g(0.83mol)中间体V、223.6g(0.87mol)式(2)所示化合物的盐酸盐、344.3g(2.64mol)无水碳酸钾、3.7g(0.02mol)碘化钠和2100mL乙腈加入到5L反应瓶中,油浴加热至回流(约80~85℃),搅拌24小时。
反应完毕,过滤,滤液置于冰浴中搅拌3小时,过滤,滤饼于50±5℃干燥3小时,得黄色固体264.6g,即式Ⅵ所示化合物粗品,收率82.6%。
实施例7、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(式Ⅵ所示化合物,纯化精制)
将260.0g式Ⅵ所示化合物粗品、800mL丙酮和80ml甲醇加入至2000mL反应瓶中,水浴加热至回流(约60~65℃),搅拌至全溶,加入8.0g活性炭,搅拌10分钟,趁热过滤,滤液转入2000mL反应瓶中,置于室温(25±5℃)中冷却,搅拌4小时;抽滤,用200mL丙酮洗涤,滤饼于50±5℃干燥6小时,得类白色粉末180.3g,即CY150112成品,收率79.3%。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.02-2.19(m,8H),2.60(t,2H,J=12Hz),2.96(t,2H,J=12Hz),3.09-3.11(m,3H),3.18(s,3H),3.56(t,2H,J=12Hz),4.11(t,2H,J=6Hz),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.64(d,1H,J=6Hz),7.74-7.76(m,1H)·MS(ESI)m/z 438.2([M+H]+)。
实施例8、不同制备方法得到的式Ⅵ所示化合物(终产物)纯度比较
对比样品
合成路线:
制备方法:参照WO2017084627A实施例1和实施例5的方法制备。
纯化方法:参照本发明实施例7所述方法纯化精制。
供试样品
合成路线:按实施例1~6所述路线制备。
制备方法:按实施例1~6所述方法制备。
纯化方法:参照实施例7所述方法纯化精制。
对比样品和供试样品经HPLC测定,根据面积归一化法计算式Ⅵ所示化合物在对比样品和供试样品中的质量百分比,具体检测结果见表1。
表1对比样品与供试样品的HPLC纯度
样品名称 | 保留时间(min) | 高度 | 面积 | HPLC含量(%) |
对比样品 | 31.820 | 90921937 | 2717110 | 92.38 |
供试样品 | 31.219 | 98195298 | 2934467 | 99.77 |
试验结果:在本发明所述的新的制备工艺中,尤其是当第4步采用AlCl3替代HBr以及第5步采用1-溴3-氯丙烷替代1,3-二溴丙烷,可显著提高式Ⅵ所示化合物(终产品)的纯度,可达到99%以上,原料药质量合格,符合人用原料药级别,同时杂质较少,大大减轻了后续杂质鉴定工作。而对比样品的制备工艺的LC纯度仅为92.38%,所含未知杂质较多,原料药质量不合格,达不到人用原料药级别。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述n优选为1或2;所述翁盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵;所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自腈类,酮类;所述腈类选自乙腈,所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自四氢呋喃、己醇、甲醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺,优选甲苯。
9.如权利要求3-4任一项所述的制备方法,其特征在于,所述式Ⅵ所示化合物通过包括如下方法进行纯化精制:
①、将式Ⅵ所示的化合物粗品溶于有机溶液中;
②、加入活性炭搅拌,过滤;
③、室温冷却搅拌,抽滤得到固体;
④、有机溶剂洗涤固体,干燥5~10小时,得到精制的式Ⅵ所示的化合物;
其中,
所述有机溶剂选自酮类、C1-3的醇类的一种或多种;所述酮类选自丙酮或丁酮;所述C1-3的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20200623 |