CN114805327A - 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途。具体而言，本发明公开了式(I)化合物及其多种制备方法，并首次采用式(I)化合物与式(V)化合物经关环反应制备如式(VI)所示的硫代乙内酰脲药物，解决了如式(VI)所示的硫代乙内酰脲药物在关环反应中反应条件苛刻、产品收率低的缺陷；相较于现有技术中的制备方法(尤其是普克鲁胺的制备方法)，本发明不仅避免了危险性试剂(如TMSCN、金属盐等)的使用，而且关环反应收率高达80％以上，得到了显著提高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途。
背景技术
硫代乙内酰脲化合物可用于制备雄激素受体拮抗剂，目前已经报道了多种雄激素受体拮抗剂类药物，如恩杂鲁胺(Enzalutamide)、阿帕他胺(Apalutamide)和普克鲁胺(Proxalutamide)。WO2006124118A1、WO2011106570A1和CN103910679A中公开了恩杂鲁胺的合成方法；WO2007126765A2、US20110003839A1中公开了阿帕他胺的合成方法；US9216957B2中公开了普克鲁胺的合成方法。虽然恩杂鲁胺、阿帕他胺和普克鲁胺中均含有硫代乙内酰脲结构片段，但是由于其它结构片段差异较大，导致上述各方法之间存在显著差异，通用性均不甚理想。
US9216957B2中公开的普克鲁胺的制备工艺如下所示：
上述路线中的反应步骤较多，而且包括许多在生产规模上进行可能是危险的和/或在最终原料药中产生不可接受的副产物水平的反应步骤，例如TMSCN(三甲基氰硅烷)是一种极毒、高度易燃的化学物质，给生产和安全带来了极大挑战和隐患；另外，在构建硫代乙内酰脲片段的关环反应步骤中，15.7％的收率显然无法满足商业化生产的需求。虽然，M.E.Jung等人(参见M.E.Jung,S.Ouk,D.Yoo,et al.,Structure-Activity Relationshipfor Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-ResistantProstate Cancer(CRPC)[J],J.Med.Chem.,2010,53(7):2779-2796)公开了在制备恩杂鲁胺(即文章中的化合物92)时，同样可以采用上述方法进行关环反应，并且收率显著高于US9216957B2，但需要采用微波辅助反应，也反映出虽具有相同官能团(或结构片段)但具体结构不同的化合物在制备时针对同一方法的通用性较差，需要针对某一类特定化合物结构开发针对性的制备方法。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供了一种硫代乙内酰脲药物用中间体，并用来制备硫代乙内酰脲药物(尤其是用来制备普克鲁胺)，解决现有技术中乙内酰脲药物制备过程中原料毒性大、反应收率低、不适合生产放大的缺陷。
用于解决问题的方案
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：R选自C1-C6烷基。
优选地，在所述式(I)化合物中，R选自C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选甲基。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法(方法A)，其包括：式(II)化合物或其药学上可接受的盐与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
其中：R如式(I)中所定义。
优选地，在所述方法A中，所述ROH为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，优选甲醇。
优选地，在所述方法A中，所述酯化反应在酸的存在下进行；进一步地，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸或氯化亚砜，优选氯化亚砜。
更优选地，在所述方法A中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐与甲醇在氯化亚砜的存在下进行酯化反应；进一步地，以原型化合物计算，所述氯化亚砜与所述式(II)化合物的摩尔比为1.5-5.0:1，例如2.0:1、2.2:1、2.5:1或3.0:1，优选3.0:1。
优选地，所述方法A还包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物进行反应，得到式(II)化合物；
进一步地，所述三氯叔丁醇的水合物为三氯叔丁醇半水合物。
优选地，以原型化合物计算，所述式(III)化合物与所述三氯叔丁醇的摩尔比为1:1.1-2.0，例如1:1.4、1:1.5或1:1.6，优选1:1.5。
优选地，所述反应在溶剂和碱的存在下进行，反应结束后，采用酸进行后处理；
进一步地，所述溶剂为非质子性溶剂或质子性溶剂中的任意一种或多种的混合，其中：所述非质子性溶剂包括链状或环状的C1-C6脂肪族酮(例如丙酮、丁酮)、链状或环状的C1-C6脂肪族醚(例如四氢呋喃、二甲基醚)等，所述质子性溶剂包括链状或环状的C1-C6脂肪族醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)，优选所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、叔丁醇中的一种或其组合；
进一步地，所述碱为碱金属的氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾；优选地，以原型化合物计算，所述碱与所述式(III)化合物的摩尔比为2-10:1，例如3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1，优选5:1；
进一步地，所述酸为无机酸或有机酸，优选无机酸，例如盐酸、磷酸或硫酸。
更优选地，在所述方法A中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇半水合物进行反应，所述反应在丙酮/四氢呋喃混合溶剂和氢氧化钠的存在下进行，反应结束后，采用盐酸进行后处理；进一步地，以原型化合物计算，所述式(III)化合物与所述三氯叔丁醇半水合物的摩尔比为1:1.1-2.0，例如1:1.4、1:1.5或1:1.6；所述碱与所述式(III)化合物的摩尔比为2-10:1，例如3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法(方法B)，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV)化合物进行取代反应，得到式(I)化合物；
其中：X为Cl、Br或I；R如式(I)中所定义。
优选地，在所述方法B中，X为Cl或Br，优选Br；R为甲基或异丙基，优选甲基。
优选地，在所述方法B中，所述取代反应在碱的存在下进行；进一步地，所述碱为碱金属醇化物或含氮有机碱，其中：所述碱金属醇化物包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，所述含氮有机碱包括N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，优选含氮有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺。
更优选地，在所述方法B中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV)化合物进行取代反应，X为Br，R为甲基，所述取代反应在N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
根据本发明的第四个方面，本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法(方法C)，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV-OH)化合物进行取代反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐，再与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
其中：X为Cl、Br或I；R如式(I)中所定义。
优选地，在所述方法C中，X为Cl或Br，优选Br；R为甲基或异丙基，优选甲基。
优选地，在所述方法C中，所述取代反应在碱的存在下进行；进一步地，所述碱为碱金属醇化物或含氮有机碱，其中：所述碱金属醇化物包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，所述含氮有机碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，优选含氮有机碱，例如二异丙基乙胺或三乙胺；所述酯化反应在酸的存在下进行；进一步地，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸或氯化亚砜，优选氯化亚砜。
更优选地，在所述方法C中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV-OH)化合物进行取代反应，X为Br，R为甲基，所述取代反应在N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺的存在下进行，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐，再与ROH进行酯化反应，所述酯化反应在氯化亚砜的存在下进行，得到式(I)化合物。
根据本发明的第五个方面，本发明提供了一种式(VI)化合物的制备方法，其包括：式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(V)化合物进行关环反应，得到式(VI)化合物；
其中：Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；R如式(I)中所定义。
优选地，在所述制备方法中，Y为H或F；Z为CF3或CH3O；R如式(I)中所定义。
更优选地，在所述制备方法中，Y为H或F，优选F；Z为CF3或CH3O，优选CF3；R为甲基或异丙基，优选甲基。
优选地，在所述制备方法中，所述式(I)化合物与所述式(V)化合物的摩尔比为1.0:1.0-5.0，例如1.0:2.0、1.0:2.2、1.0:2.5或1.0:3.0，优选1.0:2.2。
优选地，在所述制备方法中，所述关环反应在极性有机溶剂的存在下进行；进一步地，所述极性有机溶剂选自乙腈(ACN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃(2-MTHF)，优选N,N-二甲基甲酰胺。
更优选地，在所述制备方法中，反应结束后，采用酸成盐的方式对所述式(VI)化合物进行纯化；进一步地，形成所述酸加成盐的酸为无机酸或有机酸，其中：所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸为甲酸、醋酸、草酸、丙酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、1,5-萘二磺酸、柠檬酸或烟酸，优选盐酸和/或1,5-萘二磺酸。
优选地，在上述制备方法中，所述式(I)化合物由所述方法A制备而成。
根据本发明的第六个方面，本发明提供了式(I)在制备式(VI)化合物中的用途；
其中：Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
优选地，在所述用途中，Y为H或F，Z为CF3或CH3O。
更优选地，在所述用途中，Y为F，Z为CF3。
根据本发明的第七个方面，本发明提供了式(I)化合物用作式(VI)化合物分析用杂质对照品和/或标准品的用途；
其中：Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
优选地，在所述用途中，Y为H或F，Z为CF3或CH3O。
更优选地，在所述用途中，Y为F，Z为CF3。
发明的效果
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明提供了一种硫代乙内酰脲药物用中间体，即式(I)化合物，可用于制备如式(VI)所示的硫代乙内酰脲药物，解决了现有生产工艺的关环反应中反应条件苛刻、产品收率低的缺陷；相较于US9216957B2中的制备方法(尤其是普克鲁胺的制备方法)，本发明不仅避免了危险性试剂(如TMSCN、金属盐等)的使用，而且关环反应收率高达80％以上，得到了显著提高；
2)本发明首次采用式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物制备式(II)化合物，该方法的收率高，为式(I)化合物的生产放大及其后续应用(例如制备式(VI)化合物，尤其是普克鲁胺)提供了基础。
3)本发明首次采用式(I)化合物与4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯直接关环生成普克鲁胺，属于普克鲁胺的关键杂质质控点，当采用本发明的方法制备普克鲁胺时，式(I)化合物还可以作为关键有机杂质，用于质量控制分析。
附图说明
图1为如式(V)所示的化合物与如式(I)所示的化合物经关环反应生成如式(VI)所示的硫代乙内酰脲类药物的反应式。
具体实施方式
<硫代乙内酰脲药物用中间体>
本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：R可以选自C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，式(I)化合物中的R可以选自C1-C4烷基，优选甲基。
<硫代乙内酰脲药物用中间体的制备方法>
首先，本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法(方法A)。
方法A包括：式(II)化合物或其药学上可接受的盐与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
其中：R可以选自C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，方法A中的ROH可以为甲醇或异丙醇，优选甲醇。
在本发明的一项实施方案中，方法A中的酯化反应可以在酸的存在下进行；进一步地，酸可以为硫酸、盐酸、磷酸或氯化亚砜，优选氯化亚砜。
在本发明的一项实施方案中，方法A中的式(II)化合物或其药学上可接受的盐与甲醇可以在氯化亚砜的存在下进行酯化反应；进一步地，以原型化合物计算，氯化亚砜与式(II)化合物的摩尔比可以为1.5-5.0:1，优选3.0:1。
在本发明的一项优选实施方案中，方法A还包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物进行反应(Jocic反应)，得到式(II)化合物；
在本发明的一项实施方案中，方法A中的三氯叔丁醇的水合物可以为三氯叔丁醇半水合物。
在本发明的一项实施方案中，以原型化合物计算，方法A中的式(III)化合物与三氯叔丁醇的摩尔比可以为1:1.1-2.0，优选1:1.5。
在本发明的一项实施方案中，方法A中的反应(Jocic反应)可以在溶剂和碱的存在下进行，反应结束后，可以采用酸进行后处理；进一步地，溶剂可以为非质子性溶剂或质子性溶剂中的任意一种或多种的混合，其中：非质子性溶剂可以包括链状或环状的C1-C6脂肪族酮(例如丙酮、丁酮)、链状或环状的C1-C6脂肪族醚(例如四氢呋喃、二甲基醚)等，质子性溶剂可以包括链状或环状的C1-C6脂肪族醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)，优选丙酮、四氢呋喃、叔丁醇中的一种或其组合；进一步地，碱可以为碱金属的氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾；优选地，以原型化合物计算，碱与式(III)化合物的摩尔比可以为2-10:1，优选5:1；进一步地，酸可以为无机酸或有机酸，优选无机酸(例如盐酸、磷酸或硫酸)。
在本发明的一项优选实施方案中，方法A中的式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇半水合物的反应(Jocic反应)可以在丙酮/四氢呋喃混合溶剂和氢氧化钠的存在下进行，反应结束后，可以采用盐酸进行后处理；进一步地，以原型化合物计算，式(III)化合物与三氯叔丁醇半水合物的摩尔比为1:1.1-2.0；碱与式(III)化合物的摩尔比为2-10:1。
其次，本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法(方法B)。
方法B包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV)化合物进行取代反应，得到式(I)化合物；
其中：X可以为Cl、Br或I；R可以选自C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，方法B中的X可以为Cl或Br，优选Br；R可以为甲基或异丙基，优选甲基。
在本发明的一项实施方案中，方法B中的取代反应可以在碱的存在下进行；进一步地，碱可以为碱金属醇化物或含氮有机碱，其中：碱金属醇化物可以包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，含氮有机碱可以包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等，优选含氮有机碱(例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)。
在本发明的一项优选实施方案中，方法B中的式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV)化合物进行取代反应，X可以为Br，R可以为甲基，取代反应可以在N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
最后，本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法(方法C)。
方法C包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV-OH)化合物进行取代反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐，再与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
其中：X可以为Cl、Br或I；R可以选自C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，方法C中的X可以为Cl或Br，优选Br；R可以为甲基或异丙基，优选甲基。
在本发明的一项实施方案中，方法C中的取代反应可以在碱的存在下进行；进一步地，碱可以为碱金属醇化物或含氮有机碱，其中：碱金属醇化物可以包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，含氮有机碱可以包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等，优选含氮有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)；方法C中的酯化反应可以在酸的存在下进行；进一步地，酸为硫酸、盐酸、磷酸或氯化亚砜，优选氯化亚砜。
在本发明的一项优选实施方案中，方法C中的式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV-OH)化合物进行取代反应，X可以为Br，R可以为甲基，取代反应可以在N,N-二异丙基乙胺的存在下进行，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐，再与ROH进行酯化反应，酯化反应可以在氯化亚砜的存在下进行，得到式(I)化合物。
<硫代乙内酰脲药物>
本发明提供了一种式(VI)化合物(硫代乙内酰脲药物)的制备方法。
该制备方法包括：式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(V)化合物进行关环反应，得到式(VI)化合物；
其中：Y可以选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；Z可以选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；R可以选自C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，该制备方法中的Y可以为H或F；Z可以为CF3或CH3O；R可以选自C1-C6烷基。
在本发明的一项实施方案中，该制备方法中的Y可以为H或F，优选F；Z可以为CF3或CH3O，优选CF3；R可以为甲基或异丙基，优选甲基。
在本发明的一项实施方案中，该制备方法中的式(I)化合物与式(V)化合物的摩尔比可以为1.0:1.0-5.0，优选1.0:2.2。
在本发明的一项实施方案中，该制备方法中的关环反应可以在极性有机溶剂的存在下进行；进一步地，极性有机溶剂可以选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一项实施方案中，该制备方法可以采用酸成盐的方式对式(VI)化合物进行纯化；进一步地，形成酸加成盐的酸可以为无机酸或有机酸，其中：无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机酸可以为甲酸、醋酸、草酸、丙酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、1,5-萘二磺酸、柠檬酸或烟酸，优选盐酸和/或1,5-萘二磺酸。
在本发明的一项实施方案中，该制备方法中的式(I)化合物可以由方法A制备而成，即式(VI)化合物的制备方法可以包括下列步骤：
式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物进行反应，得到式(II)化合物；
式(II)化合物或其药学上可接受的盐与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(V)化合物进行关环反应，得到式(VI)化合物；
其中：
Y可以选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基，优选H或F，更优选F；
Z可以选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基，优选CF3或CH3O，更优选CF3；
R可以选自C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基。
<硫代乙内酰脲药物用中间体的制备用途>
本发明提供了式(I)在制备式(VI)化合物中的用途；
其中：Y可以选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；Z可以选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
在本发明的一项实施方案中，该用途中的Y可以为H或F，Z可以为CF3或CH3O。
在本发明的一项优选实施方案中，该用途中的Y可以为F，Z可以为CF3。
<硫代乙内酰脲药物用中间体的使用用途>
本发明提供了式(I)化合物用作式(VI)化合物分析用杂质对照品和/或标准品的用途；
其中：Y可以选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；Z可以选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
在本发明的一项实施方案中，该用途中的Y可以为H或F，Z可以为CF3或CH3O。
在本发明的一项优选实施方案中，该用途中的Y可以为F，Z可以为CF3。
以下将结合附图和具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、耗材和试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例中用于含量检测或纯度分析的HPLC条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(4.6×150mm,3.5μm)；
流动相：二元流动相体系，流动相A为0.02vol％的三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈；
洗脱时间：18min；
洗脱方式：梯度洗脱，具体程序如表1所示；
表1.梯度洗脱表
| 时间(min) | 流动相A(vol％) | 流动相B(vol％) |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 1.000 | 90 | 10 |
| 4.000 | 70 | 30 |
| 6.000 | 30 | 70 |
| 8.000 | 0 | 100 |
| 13.000 | 0 | 100 |
| 13.010 | 90 | 10 |
| 18.000 | 90 | 10 |
检测波长：220nm。
实施例一：式(II)化合物的制备。
方法1：以三氯叔丁醇或其水合物为原料
向反应瓶中加入式(III)化合物(4.50g，约22.2mmol)和半水合三氯叔丁醇(6.2g，约1.5eq)溶于丙酮和四氢呋喃的混合液(50ml，丙酮和四氢呋喃等体积)，搅拌溶解，然后分批加入氢氧化钠(4.4g，约5.2eq)，在10-30℃下进行反应，反应12-18h。
反应结束后过滤，滤饼用10ml丙酮洗涤，收集洗涤液和滤液，合并浓缩，得油状物，油状物采用适量的丙酮/二氯甲烷的混合液洗涤(油状物不溶于丙酮/二氯甲烷，此处进行洗涤的主要目的是去除未反应的式(III)化合物)，洗涤后分离出油状物，加入甲醇搅拌，室温下滴加盐酸甲醇溶液，调节体系pH至4～6，过滤，浓缩滤液得5.85g式(II)化合物，收率为91.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(s,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),3.17(s,1H),2.80(dt,J＝15.3,7.5Hz,4H),2.05(p,J＝7.5Hz,2H),1.47(s,6H)。
针对方法1，将用作碱的氢氧化钠替换为三乙胺、甲醇钠、碳酸钾和碳酸铯，以考察不同种类的碱对于反应进程的影响，结果如表2所示。
表2.不同的碱对于反应进程的影响
由表2可知，在方法1中，以碱金属的氢氧化物作为碱时，反应的收率较为理想。
针对方法1，将用作溶剂的丙酮/四氢呋喃替换为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基醚/水、异丙醇和叔丁醇，以考察不同种类的溶剂对于反应进程的影响，结果如表3所示。
表3.不同的溶剂对于反应进程的影响
由表3可知，在方法1中，以脂肪族的酮、醚和/或醇等作为溶剂时，反应的收率较为理想。
方法2：以式(IV-OH)化合物(X为Br)为原料
向反应瓶中加入式(III)化合物(200mg，0.984mmol)、2-溴异丁酸(246mg，1.476mmol)、三乙胺(300mg，2.95mmol)和异丙醇(2.5ml)，搅拌溶解，在85℃下反应5h。经HPLC检测，按照峰面积百分比计算，式(II)化合物为70％，式(III)化合物为30％，未进行进一步分离纯化。
另外，也可以使用式(III)化合物的药学上可接受的盐(例如1,5-萘二磺酸盐)作为起始原料，通过加入碱性物质(例如碳酸钠)调节pH并利用两相萃取体系(例如水/二氯甲烷)来获得游离型式(III)化合物，进而制备式(II)化合物。
实施例二：式(I)化合物的制备。
方法1：以式(II)化合物和醇为原料
1-1：R为甲基
取式(II)化合物(5.08g，17.57mmol)，溶于50ml甲醇中，室温搅拌，然后降温至0-10℃，滴加氯化亚砜(52.7mmol，约3.0eq)，保温搅拌过夜。
停止搅拌，将反应液于50℃旋干，加入50ml甲基叔丁基醚和50ml水，室温下搅拌至全部溶解，加入碳酸钠，调节pH至8-9，分层，水层用甲基叔丁基醚萃取(30ml*2)，合并有机层后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到目标产物4.1g，收率为77.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝0.9Hz,1H),7.78(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.08(d,J＝0.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.03(s,1H),3.61(s,3H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.63–2.56(m,2H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H),1.44(s,6H)。
1-2：R为异丙基
取式(II)化合物(200mg，0.691mmol)与2ml异丙醇混合，在5-10℃下滴加二氯亚砜(约3.0eq)，滴毕，升温至35℃，反应过夜；经LC-MC检测，按照峰面积百分比计算，目标产物的含量仅为10.8％；补加二氯亚砜(约6eq)，升温至70-80℃反应过夜；经LC-MC检测，按照峰面积百分比计算，目标产物的含量为74.7％。
反应结束后，浓缩至干，加水5ml和甲基叔丁基醚10ml，然后用碳酸钠调节pH至9，分层，水层用甲基叔丁基醚萃取(10ml*2)，合并有机层后，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，采用制备薄层色谱分离法分离，得到目标产物，收率为43.7％，HPLC纯度为93.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.08(d,J＝0.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.96(s,1H),4.87(hept,J＝6.2Hz,1H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),1.98(p,J＝7.6Hz,2H),1.43(s,6H),1.08(d,J＝6.2Hz,6H)。
方法2：以式(III)化合物和式(IV)化合物(X为Br，R为甲基)为原料
取式(III)化合物(100mg，0.492mmol)、2-溴异丁酸甲酯(178mg，2eq)、N.N-二异丙基乙胺(95mg，1.5eq)置于焖罐中，在110℃下反应2h。经HPLC检测，按照峰面积百分比计算，目标产物为51.2％。
针对方法2，将用作碱的N,N-二异丙基乙胺替换为4-二甲氨基吡啶，相应的收率结果相当。
方法3：式(III)化合物与三氯叔丁醇或其水合物在碱性条件下一锅法制备式(I)化合物
3-1：以甲醇作为溶剂
取式(III)化合物(100mg，0.492mmol)、甲醇2ml和半水合三氯叔丁醇(138mg，约1.5eq)混合，室温下加入氢氧化钠(102mg，约5.2eq)反应4h后，升温至50-60℃(例如55℃)保温反应12h以上(例如过夜)。经HPLC检测，按照峰面积百分比计算，目标产物为25％，式(III)化合物为66％，中间过渡态即式(II)化合物7％，余量为未知杂质。
3-2：以丙酮作为溶剂
取式(III)化合物100mg、丙酮2ml和半水合三氯叔丁醇138mg混合，室温下加入氢氧化钠102mg中的一部分(约2eq)，反应30min后加入甲醇2ml，反应20min后，加入剩余的氢氧化钠，室温反应12h以上。经HPLC检测，按照峰面积百分比计算，目标产物为13.8％，式(III)化合物为19.7％，中间过渡态即式(II)化合物47.4％，余量为未知杂质。
3-3：以二氯甲烷作为溶剂
取二氯甲烷3ml和半水合三氯叔丁醇(275mg，3eq)混合，室温下加入氢氧化钠(197mg，10eq)，混合搅拌30min，然后加入式(III)化合物100mg，搅拌20min后加入甲醇(157mg，10eq)，升温至回流，反应12h以上。经HPLC检测，按照峰面积百分比计算，目标产物为4.3％，中间过渡态即式(II)化合物90.5％，余量为未知杂质。
综上可知，以三氯叔丁醇和式(III)化合物为原料，在碱性条件下通过一锅法制备式(I)化合物的方法收率偏低，无法支持生产放大；与此相比，本发明采用两步法制备式(I)化合物的方法收率得到显著提高。
实施例三：式(VI)化合物的制备。
示例化合物1的制法1：
取式(I)-1化合物(100mg，0.302mmol)、式(V)-1化合物(163mg，2.2eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺0.5ml中，室温搅拌，反应过夜；反应结束后，加入甲基叔丁基醚10ml和水5ml萃取分层，水层用甲基叔丁醚萃取(10ml*2)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后进行制备薄层色谱分离，得到目标产物130mg，收率为83.2％，HPLC纯度为90.3％。
示例化合物1的制法2：
取式(I)-2化合物(3.63g，12mmol)、式(V)-1化合物(6.5g，26.4mmol)，加入到N,N-二甲基甲酰胺100ml中，室温搅拌，反应过夜；反应结束后，加入甲基叔丁基醚80ml和去离子水100ml，室温搅拌萃取，水层用甲基叔丁基醚萃取(60ml*2)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后加入二氯甲烷80ml溶解，然后加入6M盐酸60ml萃取，收集水层，水层用碳酸钠水溶液调节pH至8-9，滴加甲基叔丁基醚萃取，分液，收集有机层，浓缩，干燥，得到目标产物5.0g，收率为80.6％。
LC-MS：m/z＝518[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.58(d,J＝2.45Hz,1H),8.27-8.34(m,2H),7.99(s,1H),7.84-7.87(dd,J1＝2.55Hz,J2＝8.25Hz,1H),7.50-7.53(d,J＝8.25Hz,1H),7.12(s,1H),2.91-2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.84-2.88(t,J＝7.45Hz,2H),2.17-2.21(m,2H),1.57(s,6H)。
针对制法2，将用作溶剂的N,N-二甲基甲酰胺替换为醋酸异丙酯、甲苯、乙腈和乙酸乙酯，以考察不同种类的溶剂对于反应进程的影响，结果如表4所示。
表4.不同的溶剂对于反应进程的影响
由表4可知，以乙腈作为溶剂时，反应的收率与N,N-二甲基甲酰胺比较接近，不排除经过放大或改良后也能获得理想的收率结果。
另外，也可以使上述制法的目标产物与酸(例如1,5-萘二磺酸)在溶剂(例如乙醇)中形成酸加成盐。
示例化合物2的制法：
取式(I)-2化合物(100mg，0.330mmol)、式(V)-2化合物(165mg，约2.2eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺1ml中，室温搅拌，反应过夜；反应结束后，加入甲基叔丁基醚20ml和水10ml萃取分层，水层用甲基叔丁醚萃取(10ml)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后进行制备薄层色谱分离，得到目标产物97mg，收率为58.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.99(d,J＝0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝1.0Hz,1H),2.86(dt,J＝25.0,7.5Hz,4H),2.20–2.11(m,2H),1.53(s,6H)。
示例化合物3的制法：
取式(I)-2化合物(100mg，0.330mmol)、式(V)-3化合物(151mg，约2.2eq)，加入到N,N-二甲基甲酰胺1ml中，室温搅拌，反应过夜；反应结束后，加入甲基叔丁基醚20ml和水10ml萃取分层，水层用甲基叔丁醚萃取(10ml)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后进行制备薄层色谱分离，得到目标产物90mg，收率为57.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.99(d,J＝0.9Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.3,5.3,2.1Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.10(d,J＝0.9Hz,1H),4.12(d,J＝2.6Hz,3H),4.06(d,J＝2.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H),1.52(s,6H)。
实施例四：式(VI)化合物(Y为F，Z为CF3)的放大生产工艺。
基于实施例一的方法1、实施例二的方法1的1-1项以及实施例三的示例化合物1的制法2，整合出式(VI)化合物(Y为F，Z为CF3，即普克鲁胺)的放大生产工艺。各步反应收率依次为91.3％、77.0％和80.6％，涉及Jocic反应、酯化和关环三步反应的方法总收率可达56.7％，远高于US9216957B2中仅涉及取代和关环两步反应的方法总收率11.8％。
Claims (12)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
R选自C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基。
2.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其包括：式(II)化合物或其药学上可接受的盐与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
其中：
R如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述制备方法还包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物进行反应，得到式(II)化合物；
4.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV)化合物进行取代反应，得到式(I)化合物；
其中：
X为Cl、Br或I，优选Cl或Br，更优选Br；
R如权利要求1中所定义。
5.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其包括：式(III)化合物或其药学上可接受的盐与式(IV-OH)化合物进行取代反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐，再与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
其中：
X为Cl、Br或I，优选Cl或Br，更优选Br；
R如权利要求1中所定义。
6.一种式(VI)化合物的制备方法，其包括：根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(V)化合物进行关环反应，得到式(VI)化合物；
其中：
Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基，优选H或F，更优选F；
Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基，优选CF3或CH3O，更优选CF3；
R如权利要求1中所定义。
7.一种式(VI)化合物的制备方法，其包括：
式(III)化合物或其药学上可接受的盐与三氯叔丁醇或其水合物进行反应，得到式(II)化合物；
式(II)化合物或其药学上可接受的盐与ROH进行酯化反应，得到式(I)化合物；
式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(V)化合物进行关环反应，得到式(VI)化合物；
其中：
Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
R选自C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
Y为H或F；Z为CF3或CH3O；R选自C1-C4烷基；
优选地，Y为F；Z为CF3；R为甲基。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其用于制备式(VI)化合物；
其中：
Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：
Y为H或F；Z为CF3或CH3O；
优选地，Y为F；Z为CF3。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其用作式(VI)化合物分析用杂质对照品和/或标准品；
其中：
Y选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
Z选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：
Y为H或F；Z为CF3或CH3O；
优选地，Y为F；Z为CF3。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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