CN106478641B - 瑞博西尼中间体的合成方法 - Google Patents
瑞博西尼中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106478641B CN106478641B CN201610880076.7A CN201610880076A CN106478641B CN 106478641 B CN106478641 B CN 106478641B CN 201610880076 A CN201610880076 A CN 201610880076A CN 106478641 B CN106478641 B CN 106478641B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- synthetic method
- key intermediates
- rui boxini
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 COC(C(*(C1CCCC1)C1=*2)=CC1=CCC(*)=C2N)=O Chemical compound COC(C(*(C1CCCC1)C1=*2)=CC1=CCC(*)=C2N)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备瑞博西尼关键中间体A直接用丙炔酸酯或酰胺2为Sonogashira偶联侧链,优化了偶联条件,较高收率地得到了中间体3,3在简单条件下直接关环完成母环分子的构建得到结构式A或结构式A前体酯4,而4再经过水解、缩合也可以得到结构式A。该路线操作简单,缩短了反应步骤,不仅收率较高,得到的产品纯度也较高,适合放大生产,反应路线为:
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,涉及用于一种制备瑞博西尼的中间体化合物的新合成方法。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华开发的新型高效口服抗癌新药。它是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂),可以显著抑制多种神经细胞瘤生长,用于乳腺癌晚期治疗,近期临床研究结果表明疗效显著,因此具有广阔的市场前景。
瑞博西尼化学名称:7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺,结构如下所示,目前文献报道的合成方法中,关键反应在于如何快速制备关键中间体母环分子A。
PCT专利WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子A的制备方法如下:
该路线存在选用原料价格较为昂贵,且反应步骤较长,偶联反应收率比较低,使用了较多的贵金属催化剂,工艺成本较高。
美国专利US20120115878A公开的母环分子A的制备路线为:
该路线虽然选取了丙炔醇作为侧链进行偶联,但是该步反应收率仍然比较低,且也使用了较大剂量的贵金属催化剂,工艺成本较高;另外醇氧化制备酰胺的过程中使用了大量二氧化锰固体作为氧化剂,工艺放大操作不便,而且使用了剧毒的氰化钠,这样不仅工人操作危险性大,而且反应设备、废液废气处理也需要达到很高的标准,不利于工艺放大,所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的,本发明采取如下的技术手段:
瑞博西尼关键中间体A的新合成方法,包括如下步骤:
1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代的丙炔酸酯或酰胺2进行Sonogashira偶联反应,得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3;
其中,X选自溴、碘或氯;R为N,N-二甲基氨基(Me2N)或烷氧基(OAlk),烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苄氧基;
2)将步骤1得到的取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3在催化剂作用下完成自身环合反应,得到吡咯[2,3-d]并嘧啶的母环结构,当R为N,N-二甲基氨基时,即得到关键中间体A;
3)R=OAlk时,将化合物式4在碱性体系下进行水解反应,经酸化得到中间体2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸5;
4)将中间体式5和二甲胺进行缩合反应,得到瑞博西尼关键中间体A;
作为优选,所述步骤1)的偶联反应中用到的催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或者它们的混合物;用到的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);用到的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯;反应温度为50~120℃。
作为优选,所述步骤2)的环合反应中用到的催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜;用到的碱选自有机碱和无机碱;溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;反应温度为50~120℃。
作为优选,所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)。
作为优选,所述步骤3)的水解反应中所述的碱性体系下的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂,反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂;反应温度为0~80℃;所述的酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸。
作为优选,所述步骤4)的缩合反应中用到有机碱或无机碱,用到的缩合剂选自N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(BOP);反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮;反应温度为-10~80℃。
作为优选,所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺。
本发明公开的制备瑞博西尼关键中间体A直接用丙炔酸酯或酰胺2为Sonogashira偶联侧链,优化了偶联条件,较高收率地得到了中间体3,3在简单条件下直接关环完成母环分子的构建得到结构式A或结构式A前体酯4,而4再经过水解、缩合也可以得到结构式A。该路线操作简单,缩短了反应步骤,不仅收率较高,得到的产品纯度也较高,适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1a(27.66g,100mmol),丙炔酸乙酯2a(19.62g,200mmol),DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(277mL),搅拌均匀后冷却至0~5℃,真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制碘化亚铜(1.9g,10mmol),二氯二三苯基膦钯(702mg,1mmol),加完后升温至55~60℃反应6-8小时,反应结束旋去大部分乙腈,加水277mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(138mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗1次(138mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物3a(21.44g,73%)。ESIm/z=294.10(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.25(s,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.85-3.71(m,1H),2.25-2.04(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例1中的5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1a可用5-氯-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶或5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶代替,丙炔酸乙酯2a可用丙炔酸甲酯、丙炔酸叔丁酯或丙炔酸苄酯代替,碘化亚铜和二氯二三苯基膦钯可单独用醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化亚铜、溴化亚铜代替或者它们的混合物来代替;三亚乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)代替;有机溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例2
三口烧瓶中加入5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1b(32.36g,100mmol),丙炔酸乙酯2b(19.62g,200mmol),DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(324mL),搅拌均匀后冷却至0~5℃,真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制碘化亚铜(1.9g,10mmol),二氯二三苯基膦钯(702mg,1mmol),加完后升温至55~60℃反应6-8小时,反应结束旋去大部分乙腈,加水324mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(162mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(162mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物3b(23.71g,81%)。ESIm/z=293.11(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(s,1H),3.82-3.70(m,1H),3.24(s,3H),2.96(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.85-1.62(m,4H),1.58-1.40(m,2H)
实施例2中的5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1b可用5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶或5-氯-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶代替;碘化亚铜和二氯二三苯基膦钯可单独用醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化亚铜、溴化亚铜代替或者它们的混合物来代替;三亚乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)代替;有机溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例3
三口烧瓶中加入3a(29.37g,100mmol)和二甲基甲酰胺(147mL),搅拌均匀后真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制氯化亚铜(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol),加完后升温至85~90℃反应过夜。反应结束加水294mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(147mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物4a(25.26g,86%)。
实施例3中的氯化亚铜可用溴化亚铜代替,1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替;溶剂二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈代替。
实施例4
三口烧瓶中加入4a(29.37g,100mmol)、甲醇(59mL)、水(88mL),搅拌均匀后冷至10~15℃,加入10%氢氧化钠溶液(80g),加完后升温至20~25℃反应3~4小时。反应结束用甲基叔丁醚(147mL)萃取1次,收集水相,冷至0~10℃,滴入4mol/L盐酸(约75mL)调节pH至3~4,析出大量固体,过滤,水洗,收集固体真空干燥得中间体5(23.65g,89%)。ESI m/z=266.25(M+1)。
实施例4中甲醇可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂代替;氢氧化钠可用氢氧化钾或氢氧化锂代替;盐酸可用硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸代替。
实施例5
三口烧瓶中加入5(26.57g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(133mL),搅拌均匀后冷至0~5℃,加入EDCI(23.00g,120mmol),加入二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,75mL,150mmol),滴加三乙胺(20.24g,200mmol),加完后20~25℃反应6~8小时。反应结束用乙酸乙酯(133mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(133mL),无水硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物A(26.93g,92%)。
实施例5中溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替;EDCI可用DCC、DIC、HATU、HBTU或BOP代替;三乙胺可用二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺代替。
实施例6
三口烧瓶中加入3b(29.28g,100mmol),和二甲基甲酰胺(293mL),搅拌均匀后真空切换氮气3次,氮气保护下加入新制氯化亚铜(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol),加完后升温至85~90℃反应过夜。反应结束加水293mL淬灭反应,水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次,合并有机相饱和食盐水洗2次(147mL),硫酸钠干燥,浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物A(25.76g,88%)。ESI m/z=293.10(M+1)。
实施例6中的氯化亚铜可用溴化亚铜代替,1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替;溶剂二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈代替。
Claims (7)
1.瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代的丙炔酸酯或酰胺2进行Sonogashira偶联反应,得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3;
其中,X选自溴、碘或氯;R为N,N-二甲基氨基(Me2N)或烷氧基(OAlk),烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苄氧基;
2)将步骤1) 得到的取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3在催化剂作用下完成自身环合反应,得到吡咯[2,3-d]并嘧啶的母环结构,当R为N,N-二甲基氨基时,即得到关键中间体A;
3)R=OAlk时,将化合物式4在碱性体系下进行水解反应,经酸化得到中间体2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸5;
4)将中间体式5和二甲胺进行缩合反应,得到瑞博西尼关键中间体A;
2.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于所述步骤1)的偶联反应中用到的催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或者它们的混合物;用到的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;用到的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯;反应温度为50~120℃。
3.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于所述步骤2)的环合反应中用到的催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜;用到的碱选自有机碱和无机碱;溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;反应温度为50~120℃。
4.根据权利要求3所述的瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙烯二胺。
5.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于所述步骤3)的水解反应中所述的碱性体系下的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂,反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂;反应温度为0~80℃;所述的酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于所述步骤4)的缩合反应中用到有机碱或无机碱,用到的缩合剂选自N,N'-二环己基碳酰亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐;反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮;反应温度为-10~80℃。
7.根据权利要求6所述的瑞博西尼关键中间体A的合成方法,其特征在于所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾,所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙烯二胺。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610880076.7A CN106478641B (zh) | 2016-10-09 | 2016-10-09 | 瑞博西尼中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610880076.7A CN106478641B (zh) | 2016-10-09 | 2016-10-09 | 瑞博西尼中间体的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106478641A CN106478641A (zh) | 2017-03-08 |
CN106478641B true CN106478641B (zh) | 2018-07-24 |
Family
ID=58269167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610880076.7A Active CN106478641B (zh) | 2016-10-09 | 2016-10-09 | 瑞博西尼中间体的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106478641B (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108586356B (zh) * | 2017-03-16 | 2021-02-19 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法 |
CN107118215B (zh) * | 2017-05-06 | 2019-04-05 | 上海耀大生物科技有限公司 | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 |
CN106928236B (zh) * | 2017-05-06 | 2019-05-31 | 山东君瑞医药科技有限公司 | 一种瑞博西尼的合成工艺 |
CN106946880B (zh) * | 2017-05-06 | 2019-04-26 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 |
CN109265405B (zh) * | 2017-07-18 | 2021-03-16 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物及其制备方法 |
CN107652158A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-02-02 | 四川爱尔西科技有限公司 | 甲基六芴基苯的合成方法 |
CN109928975B (zh) * | 2017-12-18 | 2020-04-28 | 新发药业有限公司 | 一种瑞博西尼的工业化制备方法 |
CN110016024B (zh) * | 2018-01-09 | 2021-09-03 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成cdk4/6双重抑制剂的关键中间体及其制备方法和应用 |
WO2019142206A1 (en) * | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of ribociclib succinate and its novel crystalline forms thereof |
WO2019166987A1 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of ribociclib and its intermediates |
US10723739B2 (en) | 2018-05-14 | 2020-07-28 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of Ribociclib and intermediates thereof |
CN111100128B (zh) * | 2018-10-26 | 2022-09-06 | 广安凯特制药有限公司 | 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物 |
CN110407841A (zh) * | 2019-08-20 | 2019-11-05 | 东华大学 | 一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法 |
CN110372706A (zh) * | 2019-08-20 | 2019-10-25 | 东华大学 | 一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法 |
CN111303162B (zh) * | 2020-04-16 | 2021-01-22 | 天津法莫西医药科技有限公司 | 一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法 |
CN113151693B (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-28 | 贵研铂业股份有限公司 | 一种从四(三苯基膦)钯废液中回收钯的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY33226A (es) * | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6 |
US20120115878A1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-05-10 | John Vincent Calienni | Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof |
US9975906B2 (en) * | 2014-05-16 | 2018-05-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect |
-
2016
- 2016-10-09 CN CN201610880076.7A patent/CN106478641B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106478641A (zh) | 2017-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106478641B (zh) | 瑞博西尼中间体的合成方法 | |
KR101934096B1 (ko) | 이델라리십의 제조방법 | |
CN104130261B (zh) | 艾德利布的合成方法 | |
CN108586356B (zh) | 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法 | |
CN107936029B (zh) | 一种合成瑞博西尼的方法 | |
US20100267949A1 (en) | Method of Synthesizing 6,7-Substituted 4-Anilino Quinazoline | |
CN106928236A (zh) | 一种瑞博西尼的合成工艺 | |
CN104557945A (zh) | 依鲁替尼合成方法 | |
CN106188062A (zh) | 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法 | |
CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
CN114805327A (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
CN105130887A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
CN101402573A (zh) | 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 | |
CN114585615A (zh) | 6-甲基-n1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成 | |
CN107365298A (zh) | 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法 | |
CN104418793B (zh) | 抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法 | |
WO2012174685A1 (zh) | 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 | |
CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
CN104557877A (zh) | 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用 | |
CN103554007B (zh) | 一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
CN103896889B (zh) | 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |