CN109265405B - 4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物及其制备方法 - Google Patents

4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑氨基‑2‑氯嘧啶‑5‑甲醛衍生物化合物5并提供了该化合物5的制备方法，以(2,4‑二氯嘧啶‑5‑基)甲基乙酸酯化合物1和2‑环戊氨基乙酸酯或N,N‑二甲基(2‑环戊氨基)乙酰胺化合物2为起始原料反应制备得到化合物5；

Description

4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种重要有机合成中间体4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物及其制备方法。
背景技术
嘧啶化合物是一类很重要的物质，在自然界广泛存在于人体和生物体内。它们具有较强的生物活性和药理作用，在医药、农药合成领域受到人们极大的关注。其中，4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物是一种比较重要的合成子，容易在多个部位进行衍生，可以作为关键中间体用于合成一些比较重要的新药。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5及其新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明提供的4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5，化学结构式如下：
Figure BDA0001353717260000011
其中，R取代基表示为烷氧基或二甲基氨基，烷氧基包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或苄氧基等。
本发明提供还包括4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，采取如下的技术方案。
4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，以(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基乙酸酯化合物1和2-环戊氨基乙酸酯或N,N-二甲基(2-环戊氨基)乙酰胺化合物2为起始原料反应制备得到化合物5；
Figure BDA0001353717260000012
具体的，4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在碱性条件下进行缩合反应得到化合物3；
Figure BDA0001353717260000021
(2)将化合物3在碱性体系下进行水解反应得到化合物4；
Figure BDA0001353717260000022
(3)化合物4进行氧化反应得到目标产物化合物5；
Figure BDA0001353717260000023
作为优选，所述步骤(1)的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮等；反应温度为-10～80℃。
作为优选，所述步骤(2)的水解反应中使用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等；反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂；反应温度为0～80℃。
作为优选，所述步骤(3)的氧化反应中选用氧化剂直接氧化，氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰或Dess-Martin试剂，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁醚等；反应温度为-78～120℃。
作为优选，所述步骤(3)的氧化反应还可以选用Swern氧化方法如草酰氯/DMSO/三乙胺体系进行氧化，其中，草酰氯可以用二环己基碳二亚胺(DCC)、吡啶三氧化硫或三氟醋酐代替。
作为优选，所述步骤(3)的氧化反应还可以选用TEMPO催化氧化方法进行氧化，其中，氧化剂可以选自次氯酸钠、三氯三嗪三酮(TCCA)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)等；缓冲剂可以选自碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸氢钾、醋酸钾等。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
(2-氯-4-(环戊基(2-(2-二甲胺基-2-氧乙基)氨基)嘧啶-5-基)甲基乙酸酯
Figure BDA0001353717260000031
反应瓶中加入化合物(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基乙酸酯1(22.10g,100mmol)，二氯甲烷(221mL)，搅拌溶解，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌均匀后加入N,N-二甲基(2-环戊氨基)乙酰胺2a(18.73g,110mmol)，加热至35～40℃反应4-6小时。反应结束加入水(221mL)，分液，水相再用二氯甲烷(113mL)萃取1次，合并有机相食盐水(110mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得(2-氯-4-(环戊基(2-(2-二甲胺基-2-氧乙基)氨基)嘧啶-5-基)甲基乙酸酯3a(33.00g,93％)。
MS(ESI)m/z＝355.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),5.00(s,2H),4.56(p,J＝8.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.15(s,3H),2.97(s,3H),2.08(s,3H),1.97(dd,J＝6.9,5.4Hz,2H),1.76–1.50(m,6H)
实施例1中的三乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)代替。
实施例2
2-氯-((5-(乙酰氧甲基)-2-氯嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)乙酸乙酯
Figure BDA0001353717260000041
反应瓶中加入化合物(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基乙酸酯1(22.10g,100mmol)，二氯甲烷(221mL)，搅拌溶解，加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，搅拌均匀后加入2-环戊氨基乙酸乙酯2b(18.84g,110mmol)，加热至35～40℃反应4-6小时。反应结束加入水(221mL)，分液，水相再用二氯甲烷(113mL)萃取1次，合并有机相食盐水(110mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-氯-((5-(乙酰氧甲基)-2-氯嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)乙酸乙酯3b(32.02g,90％)。
MS(ESI)m/z＝356.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),5.01(s,2H),4.62–4.48(m,1H),4.39–4.14(m,4H),2.05(s,3H),2.02–1.86(m,2H),1.82–1.51(m,6H),1.28(q,J＝6.8Hz,3H)
实施例2中的二异丙基乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)代替。
实施例3
2-((2-氯-5-(羟甲基)嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0001353717260000051
反应瓶中加入化合物3a(35.48g,100mmol)，无水甲醇(71mL)，水(106mL)搅拌溶解，加入氢氧化钠(4.00g,100mmol)，室温反应3-5小时。反应结束加入饱和氯化铵(178mL)，水相用二氯甲烷(178mL)萃取2次，合并有机相食盐水(178mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-((2-氯-5-(羟甲基)嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)N,N-二甲基乙酰胺4a(29.40g,94％)。
MS(ESI)m/z＝313.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),4.89–4.67(m,1H),4.45(s,2H),4.26(s,2H),3.13(s,3H),2.95(s,3H),1.97(dd,J＝16.3,8.2Hz,2H),1.79–1.47(m,6H)
实施例4
2-((2-氯-5-(羟甲基)嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)乙酸乙酯
Figure BDA0001353717260000052
三口烧瓶中加入化合物3b(35.58g,100mmol)，无水甲醇(178mL)，搅拌溶解，加入甲醇钠(1.08g,20mmol)，加热至55～60℃反应4-6小时。反应结束加入饱和氯化铵(178mL)，旋去部分甲醇后分液，水相用二氯甲烷(178mL)萃取2次，合并有机相食盐水(178mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得2-((2-氯-5-(羟甲基)嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)乙酸乙酯4b(27.30g,87％)。
MS(ESI)m/z＝336.2[M+Na]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),4.87–4.65(m,1H),4.51–4.23(m,6H),1.97(dd,J＝16.3,8.2Hz,2H),1.79–1.47(m,6H),1.29(q,J＝6.8Hz,3H)
实施例5
Figure BDA0001353717260000061
三口烧瓶中加入化合物4a(31.28g,100mmol)，1,2-二氯乙烷(312mL)，搅拌溶解，加入Dess-Martin试剂(63.62g,150mmol)，室温反应2-3小时。反应结束加入10％碳酸氢钠和亚硫酸氢钠混合溶液(312mL)，室温搅拌至两相澄清，分液，水相再用二氯甲烷(178mL)萃取1次，合并有机相食盐水(178mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得5a(27.30g,86％)。
MS(ESI)m/z＝311.2[M+H]+
实施例5中Dess-Martin试剂可用2-碘酰基苯甲酸、二氧化锰代替。
实施例6
Figure BDA0001353717260000062
三口烧瓶中加入二氯甲烷(312mL)，DMSO(15.63g,200mmol)搅拌溶解，液氮酒精浴冷却至内温低于-60℃，滴加入草酰氯(19.04g,150mmol)，-60℃反应30分钟。将化合物4a(31.28g,100mmol)溶于二氯甲烷(60mL)滴入反应瓶中，滴完后-60℃反应60分钟，滴加入三乙胺(30.36g,300mmol)，滴完后缓慢升温至室温反应2～3小时。反应结束加入饱和氯化铵溶液(312mL)，搅拌分液，水相再用二氯甲烷(156mL)萃取1次，合并有机相食盐水(156mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得5a(25.48g,82％)。
实施例6中草酰氯可用DCC、吡啶三氧化硫或三氟醋酐代替。
实施例7
Figure BDA0001353717260000071
三口烧瓶中加入化合物4a(31.28g,100mmol)，二氯甲烷(312mL)，搅拌溶解冰浴冷却，加入碳酸氢钠(16.8g,200mmol)，加入TEMPO(313mg,2mmol)，分批次加入TCCA(11.62g,50mmol)，室温反应2-3小时。反应结束加入10％碳酸氢钠和亚硫酸氢钠混合溶液(312mL)，室温搅拌至两相澄清，分液，水相再用二氯甲烷(156mL)萃取1次，合并有机相食盐水(156mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩后加入石油醚打浆，过滤分离出固体，真空干燥得5a(26.11g,84％)。
实施例7中氧化试剂TCCA可用次氯酸钠、DBDMH或NCS等代替，缓冲盐可以用醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾代替。
实施例8
Figure BDA0001353717260000072
三口烧瓶中加入化合物4b(31.38g,100mmol)，1,2-二氯乙烷(314mL)，搅拌溶解，加入二氧化锰(86.94g,1000mmol)，回流反应2-3小时。反应结束硅藻土过滤，收集滤液，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚打浆，过滤，收集固体，真空干燥得5b(27.30g,91％)。
MS(ESI)m/z＝312.1[M+H]+
实施例8中氧化剂二氧化锰可用2-碘酰基苯甲酸或Dess-Martin试剂代替。

Claims (4)

1.4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将(2,4-二氯嘧啶-5-基)甲基乙酸酯化合物1和N,N-二甲基(2-环戊氨基)乙酰胺化合物2在碱性条件下进行缩合反应得到化合物3；
Figure FDA0002913416220000011
(2)将化合物3在碱性体系下进行水解反应得到化合物4；
Figure FDA0002913416220000012
(3)将化合物4进行氧化反应得到目标产物化合物5；
Figure FDA0002913416220000013
其中，R为N,N-二甲基氨基。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的水解反应中使用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂；反应温度为0～80℃。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲醛衍生物化合物5的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的氧化反应选用TEMPO催化氧化方法，氧化剂选自次氯酸钠、三氯三嗪三酮、1,3-二溴-5,5-二甲基海因或N-氯代丁二酰亚胺；缓冲剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾。
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