CN103980283B - 一种芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法。该方法是在反应容器中加入取代芳胺，用甲醇使其溶解，调节pH值至5～8，通入亚硝酸甲酯，反应1～3小时后得到反应液；将叠氮化钠加入到反应液中采用TLC监控反应进程，反应1～5h时间后处理得到芳基叠氮化合物I纯净产物；将芳基叠氮化合物I产物、偶极体、有机溶剂加入到反应容器中采用TLC监控反应进程，50～70℃下反应36～72h，后处理得到芳基1,2,3三唑类螺环化合物II。本方法以亚硝酸甲酯代替亚硝酸钠和盐酸进行重氮化反应合成芳基叠氮化物，避免了反应过程中一氧化氮和二氧化氮的生成，符合绿色化学概念。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法。
背景技术
螺杂环化合物是一类天然产物和药物中常见的杂环化合物,具有多种生物活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，经过40多年的研究开发，其多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老早性痴呆)等。
到目前为止，三唑类螺环化合物的方法主要包括：Johannes用三氮烯和烯烃反应制得1,2,3三唑类螺环化合物[Synthesis,1997,233]，这种方法对取代基的要求很高，产率很低。陈仲新提出用苯肼和丙烯醛反应制得这一类化合物[Letters in OrganicChemisty,2008,65]，在这个过程中，要用到水合肼，对环境污染比较大。最近，Ciganek开始采用click反应用环戊酸甲酯作为亲偶极体和叠氮化物进行环加成合成1,2,3三唑类螺环化合物[Organic Reactions,2008,72]，但是所用的叠氮化合物均为脂肪族叠氮化物。
对于芳基叠氮化物的合成文献报道较少，Almirante提出用对硝基叠氮苯和丙烯醛反应制得这一类化合物[Tetrahedron,1986,42,175]，但其产率只有15～30﹪左右，Averdung等报道了用对氰基叠氮苯来合成[Tetrahedron,,1996,52,5407]，但产率也不是很高，只能达到30﹪左右。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种对环境友好的合成芳基叠氮化合物I的方法以及进而合成一系列由芳基叠氮化物I和α-亚甲基-γ-丁内酯反应的得到的芳基1,2,3三唑类螺环化合物II。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
其中R为吸电子基团或供电子基或氢原子；
作为优选，吸电子基团为硝基、酰基、醛基、羧基、磺酸基或卤仿基；供电子基为羟基、烷氧基、酯基或烷基；
本发明的具体方法包括以下步骤：
步骤(1).芳基叠氮化合物I的制备：
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入取代芳胺，用甲醇使其溶解，然后加入盐酸调节溶液pH值至5～8，在常温下慢慢通入亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应1～3小时后得到反应液；将叠氮化钠加入到反应液中采用TLC监控反应进程，控制反应温度50～80℃，反应1～5h时间后处理得到芳基叠氮化合物I纯净产物；
所述的甲醇与取代芳胺的质量比为8～10：1；
所述的取代芳胺与亚硝酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5，优选为1:1.1；
所述的叠氮化钠与取代芳胺的摩尔比为1.5：1；
作为优选，反应体系的pH值控制在6；反应温度为60℃；反应时间为2～3h，更优选为2h；
步骤(2).芳基1,2,3三唑类螺环化合物II的合成：
将步骤(1)得到的芳基叠氮化合物I产物、偶极体、有机溶剂加入到反应容器中采用TLC监控反应进程，50～70℃下反应36～72h得到芳基叠氮化合物I反应液，芳基叠氮化合物I反应液后处理得到芳基1,2,3三唑类螺环化合物II；偶极体与步骤(1)取代芳胺的摩尔比为1:3～10，步骤(1)取代芳胺与有机溶剂的摩尔比为1:10～30；
所述的偶极体为α-亚甲基-γ-丁内酯；
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺DMF或二氧六烷；
作为优选，有机溶剂为为乙醇、DMF或二氯甲烷，更优选为乙醇。
作为优选，反应温度为60℃。
步骤(2)芳基叠氮化合物I反应液的后处理方法为常规的分离纯化即可得到所述的芳基三唑类螺杂环化合物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后芳基叠氮化合物I反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的芳基三唑类螺环化合物；重结晶溶剂优选选自甲醇、乙醇或异丙醇；柱分离以碱性柱为优。
与现有技术相比，本发明所述的制备芳基三唑类螺环化合物的有益效果主要体现在：
1.本方法以亚硝酸甲酯代替亚硝酸钠和盐酸进行重氮化反应合成芳基叠氮化物，避免了反应过程中一氧化氮和二氧化氮的生成，符合绿色化学概念。
2.本方法制得的重氮盐可以直接进行下一步的反应，操作简单，而且稳定性高。
3.芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物分子I和II中，R基团既可以是吸电子基团，也可以是供电子基团，也可以是氢原子。可以合成一些空间位阻大的底物，同时产率也大大提高，符合原子经济性。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入0.93克苯胺(10mmol)，加入10mL甲醇(7.9克，0.247mol)使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至6，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，大约一小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈反应瓶中，并控制反应温度在80℃，1小时后停止反应，柱分离得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯(1mmol)和10mL乙醇(174mmol)加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃。48小时后停止反应。产物需过碱性柱，柱分离得到纯净产物。
实施例1制备得到的产物实验数据如下：
1a:3-Phenyl-7-oxa-1,2,3-triaza-spiro[4.4]non-1-en-6-one
1H NMR(CDCl3):δ7.28(2H,dd,J＝8Hz),6.98(3H,m),4.31-4.37(2H,m,J＝8Hz,4Hz),2.26(1H,d,J＝4Hz),2.14(1H,d,J＝4Hz),2.04(1H,m),1.86-1.92(1H,m)
13C NMR(CDCl3):22.8,38.6,45.3,64.5,118.1,123.4,126.8,133.6,145.8,174.9
实施例2
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入0.93克苯胺(10mmol)，加入10mL甲醇(7.9克)使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至5，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在70℃，2小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯(1mmol)和10mL乙醇加入到三颈瓶中，并控制反应温度在70℃。36小时后停止反应。柱分离得到纯净产物。
实施例3
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.07克对甲苯胺(10m mol)，加入10mL甲醇(7.9克)使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至8，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，大约一小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,2.5小时后停止反应，柱分离得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯和10mL乙醇加入到三颈瓶中，并控制反应温度在50℃。72小时后停止反应。产物需过碱性柱，柱分离得到纯净产物。
实施例3制备得到的产物实验数据如下：
1b:3-p-Tolyl-7-oxa-1,2,3-triaza-spiro[4.4]non-1-en-6-one
1H NMR(CDCl3):δ7.18(2H,d,J＝8Hz),6.78(2H,d,J＝8Hz),4.51-4.57(2H,m,J＝8Hz,4Hz),2.76(1H,d,J＝4Hz),2.44(1H,d,J＝4Hz),2.44(1H,m),2.26-2.32(1H,m),2.24(3H,s)
13C NMR(CDCl3):15.3,20.8,37.6,42.3,65.5,120.1,129.4,133.6,145.8,173.9
实施例4：
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.07克对甲氧基苯胺(10mmol)，加入10mL甲醇(7.9克)使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至5，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，大约一小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15m mol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,3小时后停止反应，柱分离得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯(1m mol)和10mL乙醇加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃。72小时后停止反应。粗产物用甲醇重结晶得到纯净产物。
实施例4制备得到的产物实验数据如下：
1c:3-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxa-1,2,3-triaza-spiro[4.4]non-1-en-6-one
1H NMR(CDCl3):δ8.08(2H,d,J＝8Hz),7.48(2H,d,J＝8Hz),4.11-4.18(2H,m,J＝8Hz,4Hz),3.75(3H,s),2.86(1H,d,J＝4Hz),2.24(1H,d,J＝4Hz),2.14(1H,m),1.86-1.93(1H,m)
13C NMR(CDCl3):18.3,34.8,44.3,54.6,65.5,117.1,124.4,134.6,147.8,171.9
实施例5：
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.23克对甲氧基苯胺(10mmol)，加入10mL甲醇(7.9克)使其溶解，用10﹪的盐酸将PH调至6，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，大约一小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15m mol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃，2小时后停止反应，分离得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯(1m mol)和10mL乙醇加入到三颈瓶中，并控制反应温度在55℃，72小时后停止反应。粗产物用乙醇重结晶分离得到纯净产物。
实施例6：
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.07克间甲苯胺(10m mol)，加入10mL甲醇(7.9克)使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至6，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应3小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15m mol)到三颈瓶中，并控制反应温度在50℃,5小时后停止反应，柱分离得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯(1m mol)和100mmol异丙醇加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃。72小时后停止反应。产物用异丙醇重结晶分离得到纯净产物。
实施例6制备得到的产物实验数据如下：
1d:3-m-Tolyl-7-oxa-1,2,3-triaza-spiro[4.4]non-1-en-6-one
1H NMR(CDCl3):δ8.19(2H,d,J＝8Hz),7.34(1H,dd,J＝4Hz,J＝8Hz),7.12(1H,d,J＝8Hz),4.31-4.36(2H,m,J＝8Hz,4Hz),2.75(3H,s),2.46(1H,d,J＝4Hz),2.24(1H,d,J＝4Hz),2.17(1H,m),1.88-1.96(1H,m)
13C NMR(CDCl3):19.3,44.8,47.3,53.6,67.5,117.1,124.4,131.3,134.6,147.8,171.9
实施例7：
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.38克对硝基苯胺(10mmol)，加入10mL甲醇(7.9克)使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至6，在常温下慢慢通入11mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，大约一小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15m mol)到三颈瓶中，并控制反应温度在50℃，5小时后停止反应，柱分离得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、0.1克α-亚甲基-γ-丁内酯(1m mol)和300mmol甲醇加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃。72小时后停止反应。产物用乙醇重结晶得到纯净产物。
实施例7制备得到的产物实验数据如下：
1d:3-(4-nitro-phenyl)-oxa-1,2,3-triaza-spiro[4.4]non-1-en-6-one
1H NMR(CDCl3):δ8.28(2H,d,J＝8Hz),7.78(2H,d,J＝8Hz),4.01-4.08(2H,m,J＝8Hz,4Hz),2.86(1H,d,J＝4Hz),2.24(1H,d,J＝4Hz),2.14(1H,m),1.86-1.93(1H,m)
13C NMR(CDCl3):19.3,32.8,41.3,64.5,107.1,114.8,131.6,145.8,167.9
实施例8.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.37克对氨基苯甲酸(10mmol)，加入11克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至7，在常温下慢慢通入15mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应1.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在55℃，4.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、3.3mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和200mmol二氯甲烷加入到三颈瓶中，并控制反应温度在55℃,60小时后停止反应。产物用乙醇重结晶得到纯净产物。
对氨基苯甲酸结构式为
实施例9.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.35克对氨基苯乙酮(10mmol)，加入13.5克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至7.5，在常温下慢慢通入12mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在65℃，3.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、1mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和150mmol DMF加入到三颈瓶中，并控制反应温度在65℃,40小时后停止反应。产物用乙醇重结晶得到纯净产物。
对氨基苯乙酮结构式为
实施例10.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.21克对氨基苯甲醛(10mmol)，加入12.1克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至8，在常温下慢慢通入10mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃，2.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、1mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和250mmol二氧六烷加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,50小时后停止反应。柱分离得到纯净产物。
对氨基苯甲醛结构式为
实施例11.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.51克对氨基苯甲酸甲酯(10mmol)，加入15.1克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至8，在常温下慢慢通入12mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃，2.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、1mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和180mmol二氧六烷加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,50小时后停止反应。柱分离得到纯净产物。
对氨基苯甲酸甲酯结构式为
实施例12.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.09克间氨基苯酚(10mmol)，加入10.9克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至8，在常温下慢慢通入12mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃，2.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、1mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和280mmol二氧六烷加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,50小时后停止反应。柱分离得到纯净产物。
间氨基苯酚结构式为
实施例13.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入1.73克对氨基苯磺酸(10mmol)，加入17.3克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至8，在常温下慢慢通入15mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃，2.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、1mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和230mmol二氯甲烷加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,50小时后停止反应。柱分离得到纯净产物。
对氨基苯磺酸结构式为
实施例14.
在装有温度计，搅拌器的三颈瓶中加入2.11克邻三氯甲基苯胺(10mmol)，加入21.1克甲醇使其溶解，用10﹪的盐酸将pH调至8，在常温下慢慢通入13mmol亚硝酸甲酯，防止速度过快，反应2.5小时后反应基本完全。然后加入0.98克叠氮化钠(15mmol)到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃，2.5小时后停止反应，过柱得到纯净产物。将上述反应得到的叠氮化合物、1mmolα-亚甲基-γ-丁内酯和130mmol DMF加入到三颈瓶中，并控制反应温度在60℃,50小时后停止反应。柱分离得到纯净产物。
邻三氯甲基苯胺结构式为
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤(1)、芳基叠氮化合物I的制备：
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入取代芳胺，用甲醇使其溶解，然后加入盐酸调节溶液pH值至5～8，在常温下慢慢通入亚硝酸甲酯，反应1～3小时后得到反应液；将叠氮化钠加入到反应液中采用TLC监控反应进程，控制反应温度50～80℃，反应1～5h时间后处理得到芳基叠氮化合物I纯净产物；
所述的甲醇与取代芳胺的质量比为8～10：1；
所述的取代芳胺与亚硝酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5；
所述的叠氮化钠与取代芳胺的摩尔比为1.5：1；
所述的芳基叠氮化合物I的结构式如下：
R为吸电子基团或供电子基或氢原子；
其特征在于：
步骤(2)、芳基1,2,3三唑类螺环化合物II的合成：
将步骤(1)得到的芳基叠氮化合物I产物、偶极体、有机溶剂加入到反应容器中采用TLC监控反应进程，50～70℃下反应36～72h得到芳基叠氮化合物I反应液，芳基叠氮化合物I反应液后处理得到芳基1,2,3三唑类螺环化合物II；偶极体与步骤(1)取代芳胺的摩尔比为1:3～10，有机溶剂与步骤(1)取代芳胺的摩尔比为10～30:1；
所述的偶极体为α-亚甲基-γ-丁内酯；
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺DMF或二氧六烷；
所述的芳基1,2,3三唑类螺环化合物II的结构式是：
2.如权利要求1所述的一种芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法，其特征在于吸电子基团为硝基、酰基、醛基、羧基、磺酸基或卤仿基。
3.如权利要求1所述的一种芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法，其特征在于供电子基为羟基、烷氧基、酯基或烷基。
4.如权利要求1所述的一种芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)有机溶剂为乙醇、DMF或二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的一种芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)有机溶剂为乙醇。
6.如权利要求1所述的一种芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)反应温度为60℃。
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