CN111848545B - 一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法 - Google Patents

一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种1‑(2‑(4‑甲氧基苯基)噻唑‑4‑基)乙胺及其化学合成方法。所述方法为：以4‑甲氧基苯甲酸为原料，经酰化、取代、磺酰化、取代、水解、取代、取代、及还原反应九步反应制备了1‑(2‑(4‑甲氧基苯基)噻唑‑4‑基)乙胺。为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法。
背景技术
噻唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，噻唑衍生物是重要的医药中间体，可用作有机合成试剂此外，噻唑作为精细化工产品中间体，在染料、橡胶促进剂、胶片成色、杀菌剂和染料等领域用途广泛。因此，噻唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可以作为医药中间体的化合物，即(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲醇，同时提供其化学合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺，分子结构如式1所示：
Figure GDA0003675598630000011
本发明还提供了一种上述的化合物的合成方法，以4-甲氧基苯甲酸为原料，经九步反应合成化合物，合成路线如下式2所示：
Figure GDA0003675598630000012
合成步骤为：
S1.将4-甲氧基苯甲酸，加入氯化亚砜，加热至回流，反应，得4-甲氧基苯甲酰氯；
S2.控制体系温度在-10～10℃，将步骤S1得到的4-甲氧基苯甲酰氯滴加到氨水中，室温搅拌反应，得4-甲氧基苯甲酰胺；
S3.将步骤S2得到的4-甲氧基苯甲酰胺加入到1,4-二氧六环中，分批加入五硫化二磷，在40-68℃下反应，得4-甲氧基苯甲硫酰胺；
S4.将步骤S3得到的4-甲氧基苯甲硫酰胺加入乙醇中，室温下加入溴代丙酮酸乙酯，加热至65～80℃左右，反应，得2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯；
S5.将步骤S4得到的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯加入到水中加无机碱，反应，得到2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸；
S6.将步骤S5得到的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸加入二氯甲烷中，加入三乙胺，降温-5～5℃，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，反应，得N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺；
S7.将步骤S6得到的N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺加入四氢呋喃中，降温-20～0℃左右，缓慢滴加甲基溴化镁，反应，得1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮；
S8.将步骤S7得到的1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮加入乙醇中，室温下加入乙酸钠和盐酸羟胺，在70-90℃反应，得(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟；
S9.将步骤S8得到的(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟加入氨甲醇中，加入0.3-1g催化剂Re-Ni，在40Psi下，加氢反应，反应3h，得1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺
进一步的，所述步骤S1中反应的时间为12h。
进一步的，所述步骤S2中反应的时间为12h。
进一步的，所述步骤S3中反应的时间为12h。
进一步的，所述步骤S4中反应的时间为12h。
进一步的，所述步骤S5中反应的时间为12h，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种。
进一步的，所述步骤S6中反应的时间为12h。
进一步的，所述步骤S7中反应的时间为1h。
进一步的，所述步骤S8中反应的时间为4h。
本发明的有益效果在于：本发明方法简单，成本低，效率高，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、4-甲氧基苯甲酰氯的合成：
在100mL的四口烧瓶中，将10.1g的4-甲氧基苯甲酸溶于79g氯化亚砜中，加热至回流反应12h。TLC监测原料反应完全，浓缩得液体12.5g，收率按照100％计算，直接进行下一步。
S2、4-甲氧基苯甲酰胺的合成：
在200mL的四口烧瓶中，先加入134mL氨水，0℃时，缓慢滴加11.4g的4-甲氧基苯甲酰氯，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，水洗两次(2x60mL)，烘干得4-甲氧基苯甲酰胺9.5g，收率为94.6％。
S3、4-甲氧基苯甲硫酰胺的合成：
在200mL的反应瓶中加入9.5g的4-甲氧基苯甲酰胺溶于100mL 1,4-二氧六环中，加热至40℃，加入4.2g五硫化二磷，68℃反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，加入200mL水，搅拌1h，析出固体，过滤，用100mL乙酸乙酯溶解，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-甲氧基苯甲硫酰胺11.6g，收率按照100％计算，直接进行下一步。
S4、2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的合成：
在300mL的四颈瓶中加入11.6g的4-甲氧基苯甲硫酰胺溶于230mL乙醇中，室温下加入13.4g溴代丙酮酸乙酯，加热至65℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，减压浓缩溶剂，加入80mL水，用碳酸氢钠水溶液中和调节至PH＝10，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样，过柱得到13g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，产率为72％。
S5、2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入13g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯和250mL的水，加入2.8g氢氧化钠，反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，除去多余的溶剂，加入200mL的水，用二氯甲烷(250mL×3)萃取，调节水相的PH＝4，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到11g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，产率为92.9％。
S6、N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入11g的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸和250mL的二氯甲烷，加入5.7g三乙胺，降温0℃左右，分批共加入10.8g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温过夜，薄层色谱分析原料反应完全，加入200mL的水分液，在分别用100mL稀盐酸和100mL稀氢氧化钠溶液进行酸洗和碱洗，干燥，浓缩得到11.6g N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺固体，产率为88％。
S7、1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入11.6g N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺和200mL的四氢呋喃中，降温-20℃左右，缓慢滴加5.5g的甲基溴化镁，滴完保持此温度反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，缓慢滴加2g盐酸溶液(浓度为1M)，然后用水稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取三次，干燥，浓缩得到9.1g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮，产率为93％。
S8、(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入9.1g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮溶于200mL的乙醇中，加入6.5g乙酸钠，然后加入3.3g盐酸羟胺，加入至80℃反应4h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩乙醇，然后用水稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取三次，干燥，浓缩得到8.6g(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟，产率为88％。
S9、1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入8.6g(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟溶于200mL的氨甲醇中，加入催化剂0.5g Re-Ni，在40Psi下，进行加氢反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，用硅藻土过滤，干燥，浓缩得到5.1g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺，产率为78.5％。
实施例2
S1、4-甲氧基苯甲酰氯的合成：
在100mL的四口烧瓶中，将10.1g的4-甲氧基苯甲酸溶于79g氯化亚砜中，加热至回流反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩得液体12.5g，收率按照100％计算，直接进行下一步。
S2、4-甲氧基苯甲酰胺的合成：
在200mL的四口烧瓶中，先加入134mL氨水，10℃时，缓慢滴加11.4g的4-甲氧基苯甲酰氯，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，水洗两次(2x60mL)，烘干得4-甲氧基苯甲酰胺9.6g，收率为95.9％。
S3、4-甲氧基苯甲硫酰胺的合成：
在200mL的反应瓶中加入9.5g的4-甲氧基苯甲酰胺溶于100mL 1,4-二氧六环中，加热至68℃，加入4.2g五硫化二磷，68℃反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，加入200mL水，搅拌1h，析出固体，过滤，用100mL乙酸乙酯溶解，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-甲氧基苯甲硫酰胺11.6g，收率按照100％计算，直接进行下一步。
S4、2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的合成：
在300mL的四颈瓶中加入11.6g的4-甲氧基苯甲硫酰胺溶于230mL乙醇中，室温下加入13.4g溴代丙酮酸乙酯，加热至80℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，减压浓缩溶剂，加入80mL水，用碳酸氢钠水溶液中和调节至PH＝10，用乙酸乙酯(150mLx3)萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样，过柱得得到2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯13g，产率为72％。
S5、2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入13g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯和250mL的水，加入5.6g氢氧化钾，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，除去多余的溶剂，加入200mL的水，用二氯甲烷(250mL×3)萃取，调节水相的PH＝4，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到10.2g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，产率为86.3％。
S6、N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入10g的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸和250mL的四氢呋喃，加入5.6g三乙胺，降温-5℃左右，分批共加入10.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温过夜，薄层色谱分析原料反应完全，加入200mL的水分液，在分别用100mL稀盐酸和100mL稀氢氧化钠溶液进行酸洗和碱洗，干燥，浓缩得到11g N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺固体，产率为93％。
S7、1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入11g N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺和200mL的四氢呋喃中，降温-10℃左右，缓慢滴加5.5g的甲基溴化镁，滴完保持此温度反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，缓慢滴加1.8g盐酸溶液(浓度为1M)，然后用水稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取三次，干燥，浓缩得到8.8g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮，产率为90.2％。
S8、(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入8.8g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮溶于200mL的乙醇中，加入6.3g乙酸钠，然后加入3.1g盐酸羟胺，加入至70℃反应4h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩乙醇，然后用水稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取三次，干燥，浓缩得到8.8g(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟，产率为93.9％。
S9、1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入8.8g(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟溶于200mL的氨甲醇中，加入催化剂0.3g Re-Ni，在40Psi下，进行加氢反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，用硅藻土过滤，干燥，浓缩得到7.1g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺，产率为86％。
实施例3
S1、4-甲氧基苯甲酰氯的合成：
在100mL的四口烧瓶中，将10.1g的4-甲氧基苯甲酸溶于79g氯化亚砜中，加热至回流反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩得液体12.5g，收率按照100％计算，直接进行下一步。
S2、4-甲氧基苯甲酰胺的合成：
在200mL的四口烧瓶中，先加入134mL氨水，-10℃时，缓慢滴加11.4g的4-甲氧基苯甲酰氯，室温搅拌1h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，水洗两次(2x60mL)，烘干得4-甲氧基苯甲酰胺9.6g，收率为96.3％。
S3、4-甲氧基苯甲硫酰胺的合成：
在200mL的反应瓶中加入9.5g的4-甲氧基苯甲酰胺溶于100mL 1,4-二氧六环中，加热至50℃，加入4.2g五硫化二磷，68℃反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，加入200mL水，搅拌1h，析出固体，过滤，用100mL乙酸乙酯溶解，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-甲氧基苯甲硫酰胺11.6g，收率按照100％计算，直接进行下一步。
S4、2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的合成：
在300mL的四颈瓶中加入11.6g的4-甲氧基苯甲硫酰胺溶于230mL乙醇中，室温下加入13.4g溴代丙酮酸乙酯，加热至70℃回流反应10h。薄层色谱分析原料反应完全，减压浓缩溶剂，加入80mL水，用碳酸氢钠水溶液中和调节至PH＝10，用乙酸乙酯(150mLx3)萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩拌样，过柱得得到2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯12g，产率为65.5％。
S5、2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入12g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯和250mL的水，加入13.8g碳酸钾，反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，除去多余的溶剂，加入200mL的水，用二氯甲烷(250mL×3)萃取，调节水相的PH＝4，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到10.5g 2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，产率为88.5％。
S6、N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入10.5g的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸和250mL的二氯甲烷，加入5.4g三乙胺，降温5℃左右，分批共加入10.3g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温过夜，薄层色谱分析原料反应完全，加入200mL的水分液，在分别用100mL稀盐酸和100mL稀氢氧化钠溶液进行酸洗和碱洗，干燥，浓缩得到12.2g N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺固体，产率为92.9％。
S7、1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入11.6g N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺和200mL的四氢呋喃中，降温0℃左右，缓慢滴加5.5g的甲基溴化镁，滴完保持此温度反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，缓慢滴加2g盐酸溶液(浓度为1M)，然后用水稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取三次，干燥，浓缩得到8.1g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮，产率为83.2％。
S8、(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入8.1g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮溶于200mL的甲醇中，加入5.4g乙酸钠，然后加入2.8g盐酸羟胺，加入至90℃反应4h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩乙醇，然后用水稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取三次，干燥，浓缩得到7.5g(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟，产率为89％。
S9、1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺的合成：
在500mL的三口烧瓶中加入7.5g(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟溶于200mL的氨甲醇中，加入催化剂1g Re-Ni，在40Psi下，进行加氢反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，用硅藻土过滤，干燥，浓缩得到5.8g 1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺，产率为80％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺的合成方法，其特征在于，以4-甲氧基苯甲酸为原料，经九步反应合成化合物，合成路线如下：
Figure FDA0003733815160000011
所述合成方法包括：
S1.将4-甲氧基苯甲酸，加入氯化亚砜，加热至回流，反应，得4-甲氧基苯甲酰氯；
S2.控制体系温度在-10～10℃，将步骤S1得到的4-甲氧基苯甲酰氯滴加到氨水中，室温搅拌反应，得4-甲氧基苯甲酰胺；
S3.将步骤S2得到的4-甲氧基苯甲酰胺加入到1,4-二氧六环中，分批加入五硫化二磷，在40-68℃下反应，得4-甲氧基苯甲硫酰胺；
S4.将步骤S3得到的4-甲氧基苯甲硫酰胺加入乙醇中，室温下加入溴代丙酮酸乙酯，加热至65～80℃，反应，得2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯；
S5.将步骤S4得到的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯加入到水中加无机碱，反应，得到2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸；
S6.将步骤S5得到的2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸加入二氯甲烷中，加入三乙胺，降温-5～5℃，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，反应，得N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺；
S7.将步骤S6得到的N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-4-羧酰胺加入四氢呋喃中，降温-20～0℃，缓慢滴加甲基溴化镁，反应，得1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮；
S8.将步骤S7得到的1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮加入乙醇中，室温下加入乙酸钠和盐酸羟胺，在70-90℃反应，得(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟；
S9.将步骤S8得到的(E)-1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酮肟加入氨甲醇中，加入0.3-1g催化剂Re-Ni，在40Psi下，加氢反应，反应3h，得1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中反应的时间为12h。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中反应的时间为12h。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中反应的时间为12h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S4中反应的时间为12h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中反应的时间为12h，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S6中反应的时间为12h。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S7中反应的时间为1h。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S8中反应的时间为4h。
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