CN113493423A - 一种免疫调节剂的关键中间体合成方法 - Google Patents

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    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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Abstract

本发明提供了一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，该方法通过将化合物2和化合物3溶解，加入碳酸钾，置换氮气并加入S‑Phos升反应；结束后降温过滤，浓缩，有机相经洗涤干燥得化合物4；将其溶于四氢呋喃中，加入N,O‑二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺；室温搅拌，淬灭后加二氯甲烷，用氯化铵水溶液洗涤；有机相经干燥后，用四氢呋喃进行浓缩，在四氢呋喃溶液中加入二异丁基氢化铝反应后，加硫酸氢钾水溶液，得混合物过滤后，加二氯甲烷和盐酸洗涤；有机相浓缩至干得化合物5；将其和化合物6混合二氯甲烷中反应，加入Dess‑Martin氧化试剂，纯化得化合物1。本发明路线仅有一步使用了金属催化，且该步骤远离最终化合物，极大降低了药物分子中的金属残留。

Description

一种免疫调节剂的关键中间体合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种免疫调节剂的关键中间体合成方法。
背景技术
免疫系统在控制和根除癌症等疾病方面发挥着重要作用。然而，癌细胞能够发展新的办法来逃避或抑制免疫系统，以利于其生长。其中一种机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制分子的表达。阻断抑制性免疫检查点的信号，如PD-I，已被证明是一种有希望和有效的治疗方式。
程序性死亡受体1(PD-I)，也称为CD279，是一种细胞表面受体，表达在活化T细胞、自然杀手T细胞、B细胞和巨噬细胞上。它作为一个内在的负反馈系统，防止T细胞的激活，这反过来又降低了自动免疫，促进自我容忍。此外，对于癌症和病毒感染等疾病中的抗原特异性T细胞，PD-1在抑制其反应方面有关键的作用。
临床前动物研究的几条证据表明，PD-I及其配体对免疫反应有负面调节。PD-I缺乏小鼠已被证明发展红斑狼疮状肾上腺炎和扩张性心肌病。使用慢性感染的LCMV模型，表明PD-I/PD-LI相互作用抑制病毒特异性CD8T细胞的活化、扩张和获取效应器功能。这些数据共同支持开发一种治疗方法，以阻止PD-I介导的抑制信号级联，以增强增强器"拯救"T细胞反应。因此，需要新的化合物来阻止PD-I/PD-LI蛋白/蛋白在相互作用。
式1是一种用来阻止PD-I/PD-LI蛋白/蛋白相互作用的化合物的关键中间体。该中间体可以衍生得到多种可用于PD-I/PD-LI蛋白/蛋白相互作用的候选药物。
Figure BDA0002442101010000021
现有的合成方法步骤繁琐，且反应中采用多次金属催化，导致最终的产物中可能会具有金属物质的残留，使得终产物纯度不够，对后续制备成药物应用带来影响。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种免疫调节剂的关键中间体合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，所述免疫调节剂为PD-I配体，所述中间体的结构式为，
Figure BDA0002442101010000022
所述合成反应如下所示：
Figure BDA0002442101010000031
；
包括如下步骤，
S1、将化合物2和化合物3溶解于乙醇中，加入碳酸钾，置换氮气2-4次，在氮气保护下加入S-Phos，并升温至20-50℃反应10-15小时；
S2、反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥制得化合物4粗品；
S3、化合物4溶于四氢呋喃中，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺，EDCI；室温搅拌，加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷，用氯化铵水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩。
S4、在-60℃至-90℃下，往得到的四氢呋喃溶液中加入二异丁基氢化铝反应；
S5、反应完成后，加入硫酸氢钾水溶液，得到的混合物过滤后，加入二氯甲烷和1N盐酸洗涤；得到的有机相浓缩至干得到化合物5；
S6、化合物5和化合物6混合于干燥的二氯甲烷中，反应30分钟后，加入Dess-Martin氧化试剂，检测反应结束后，仅硅胶柱纯化得到化合物1。
优选地，所述S1中氮气置换3次，在氮气保护下加入2mol％的S-Phos。
优选地，所述S2还包括对粗品的纯化步骤，所述纯化为对粗品用柱层析纯化得到化合物4精品。
优选地，所述S3中在室温下搅拌10-15小时。
优选地，所述S3中有机相经过无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩2-4次。
优选地，所述S5中在反应结束后，在0度以下加入硫酸氢钾水溶液。
本发明的有益效果体现在：本发明路线仅有一步使用了金属催化，且该步骤远离最终化合物，极大降低了药物分子中的金属残留。
具体实施方式
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，本发明揭示了一种免疫调节剂的关键中间体合成方法。
实施例1
化合物4的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002442101010000041
1.2eq化合物2和340mg化合物4溶解于100mL乙醇中，加入5当量碳酸钾，置换氮气3次，在氮气保护下加入2mol％S-Phos，并升温至40℃反应12小时。反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品用柱层析纯化得到355mg，收率84％。
实施例2
化合物5的制备，其反应式如下所示，
Figure BDA0002442101010000051
400mg化合物4溶于四氢呋喃中，加入1.5eq N,O-二甲基羟胺盐酸盐和2eq三乙胺，1.8eq EDCI。室温搅拌12小时后。加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷，用氯化铵水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩3次。在-78℃，往得到的四氢呋喃溶液中加入DIBAL(二异丁基氢化铝)。反应完成后，在0度以下加入硫酸氢钾水溶液。得到的混合物过滤后，加入二氯甲烷和1N盐酸洗涤。得到的有机相浓缩至干，不经纯化直接投下一步。
实施例3
化合物1的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002442101010000052
1.5eq化合物5和167mg化合物6混合于干燥的二氯甲烷中，反应30分钟后，加入2eqDess-Martin氧化试剂(1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)。检测反应结束后，仅硅胶柱纯化得到化合物1，收率80％。
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (6)

1.一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，其特征在于：所述免疫调节剂为PD-I配体，所述中间体的结构式为，
Figure FDA0002442099000000011
所述合成反应如下所示：
Figure FDA0002442099000000012
；
包括如下步骤，
S1、将化合物2和化合物3溶解于乙醇中，加入碳酸钾，置换氮气2-4次，在氮气保护下加入S-Phos，并升温至20-50℃反应10-15小时；
S2、反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩，加入水和二氯甲烷，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥制得化合物4粗品；
S3、化合物4溶于四氢呋喃中，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺，EDCI；室温搅拌，加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷，用氯化铵水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩。
S4、在-60℃至-90℃下，往得到的四氢呋喃溶液中加入二异丁基氢化铝反应；
S5、反应完成后，加入硫酸氢钾水溶液，得到的混合物过滤后，加入二氯甲烷和1N盐酸洗涤；得到的有机相浓缩至干得到化合物5；
S6、化合物5和化合物6混合于干燥的二氯甲烷中，反应30分钟后，加入Dess-Martin氧化试剂，检测反应结束后，仅硅胶柱纯化得到化合物1。
2.如权利要求1所述的一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，其特征在于：所述S1中氮气置换3次，在氮气保护下加入2mol％的S-Phos。
3.如权利要求1所述的一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，其特征在于：所述S2还包括对粗品的纯化步骤，所述纯化为对粗品用柱层析纯化得到化合物4精品。
4.如权利要求2所述的一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，其特征在于：所述S3中在室温下搅拌10-15小时。
5.如权利要求4所述的一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，其特征在于：所述S3中有机相经过无水硫酸钠干燥后，用干燥的四氢呋喃进行浓缩2-4次。
6.如权利要求4所述的一种免疫调节剂的关键中间体合成方法，其特征在于：所述S5中在反应结束后，在0度以下加入硫酸氢钾水溶液。
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