CN116969916A - 一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种以4‑氯乙酰乙酸乙酯为原料制备5‑氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法，该方法操作简单，生产成本低，收率高，非常适合工业化生产。

Description

一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法。
背景技术
5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是一种广泛存在于植物与动物细胞中的天然氨基酸，是皮肤癌的诊断剂，及化妆品的原料，用于美白效果明显。在医学方面，5-ALA具有能够选择性杀伤癌细胞的作用，可应用于癌症的治疗，被称为第二代光动力药物。因其具有无毒、环保、在自然环境中极易降解、无任何残留等显著优点，作为一类环境友好、选择性高的广谱除草剂和杀虫剂，在农业领域也被广泛应用。因此，5-ALA是一种具有广阔应用前景的化学物质。
现有技术公开的 5-ALA的制备方法主要有生物发酵法和化学合成法。生物发酵法虽然具有对环境友好，原料易得等优点，但因其反应时间长，反应条件苛刻，收率低等缺点，使得该方法的成本较高。化学合成法的研究始于上世纪50年代，研究者们以马尿酸、丁二酸酐衍生物、吡啶衍生物、乙酰丙酸、甘氨酸等为原料合成5-ALA。Audelaman等人以丁二酸酐衍生物为原料，通过肟化、加氢还原水解等步骤合成5-ALA。Kawakami等人以四氢糠胺为原料，通过氨化、氧化、 酸解三步合成5-ALA。刘宗章等人以乙酰丙酸为原料，通过溴代、氨化、酸解等步骤合成5-ALA。2011年，Mascal等人提出以纤维素或葡萄糖为原料经浓盐酸催化合成5-CMF，然后经叠氮化、光氧化、催化还原等步骤得到5-ALA。此方法具有原料和试剂廉价的优点，但该反应过程较危险、反应条件苛刻。
目前，现有技术公开的合成5-ALA的方法普遍存在反应步骤多，操作繁琐，收率低，反应条件苛刻，危险性高等技术问题，因此，寻找一种操作简便，生产成本低，收率高的5-ALA制备方法是极具意义的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法，解决了上述背景技术中存在的技术问题。
因此，本发明提供了一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法，所述方法包括：
步骤（一）：
使式（2）所示的4-氯乙酰乙酸乙酯在适当的溶剂中，在碱存在下与式（3）所示的丙二酸亚异丙酯进行反应，得到式（4）所示的4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯。
其中，式（2）所示的4-氯乙酰乙酸乙酯与式（3）所示的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为0.1~2:1。
其中，所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃或者丙酮，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，醋酸钠或邻苯二甲酰亚胺钾。
步骤（二）：
使式（4）所示的4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯在乙醇中，在酸存在下进行回流反应，得到式（5）所示的3-氧代己二酸二乙酯。其中，所述酸选自5%的浓硫酸，或者无水氯化氢气体。
步骤（三）：
使式（5）所示的3-氧代己二酸二乙酯在冰醋酸中与亚硝酸钠进行亚硝化反应，得到式（6）所示的2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯。
步骤（四）：
使式（6）所示的2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯在适当的溶剂中，经还原反应得到式（7）所示的2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯。
其中，所述还原反应在10-60℃温度下，在Pd/C存在下通入氢气进行反应，所述溶剂选自无水乙醇。
步骤（五）：
使式（7）所示的2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯在2-12mol/L的盐酸中加热回流反应4-24小时，反应结束后，将反应液浓缩至干，接着向浓缩物中加入丙酮进行重结晶，得到式（1）所示的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
本发明的技术方案与现有技术相比，具有如下优点：
1.本发明工艺路线避免了以乙酰丙酸溴代带来的高成本，高危险等问题；
2.本发明工艺路线避免使用叠氮化钠带来的高危险，实验操作条件苛刻等问题；
3.本发明选用的原料来源广泛，廉价易得；反应条件温和，反应产率和选择性高，有着很好的工业应用前景。
实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明，必须指出，这些实施例是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1 4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯的制备
将16.4g 4-氯乙酰乙酸乙酯在室温下溶于200mL 丙酮中，置于圆底烧瓶中混合均匀，加入氢氧化钠（4.2g），冷却至0℃后，分批加入丙二酸亚异丙酯，加完后自然升至室温反应过夜；反应完毕后，减压浓缩掉丙酮，剩余物倒入200ml水中，搅拌下析出固体4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯（25g）；收率96%。
实施例2 4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯的制备
将16.4g 4-氯乙酰乙酸乙酯在室温下溶于200mL 丙酮中，置于圆底烧瓶中混合均匀，加入醋酸钠（5.2g），冷却至0℃后，分批加入丙二酸亚异丙酯，加完后自然升至室温反应过夜；反应完毕后，减压浓缩掉丙酮，剩余物倒入200ml水中，搅拌下析出固体4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯（24g），产率95%。
实施例3 4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯的制备
将16.4g 4-氯乙酰乙酸乙酯在室温下溶于200mL 丙酮中，置于圆底烧瓶中混合均匀，无水碳酸钠钠（8.2g），冷却至0℃后，分批加入丙二酸亚异丙酯，加完后自然升至室温反应过夜；反应完毕后，减压浓缩掉丙酮，剩余物倒入200ml水中，搅拌下析出固体4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯（26g），产率（98%）。
实施例4 3-氧代己二酸二乙酯的制备
将100g 4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯溶于600ml无水乙醇中，室温下缓慢加入5%的浓硫酸（10g），升温至回流过夜。反应完毕后，减压浓缩掉乙醇，剩余物倒入120ml饱和碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯（2X200ml）萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到3-氧代己二酸二乙酯（85g），产率92%。
实施例5 3-氧代己二酸二乙酯的制备
将100g 4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯溶于600ml无水乙醇中，室温下慢慢通入氯化氢气体，然后升温至回流过夜;反应完毕后，减压浓缩掉乙醇，剩余物倒入120ml饱和碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯（2X200ml）萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到3-氧代己二酸二乙酯（88g），产率95%。
实施例6 2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯的制备
将3-氧代己二酸二乙酯（21.6g）溶于216ml冰醋酸中，冷却至0℃，搅拌下慢慢滴入亚硝酸钠的水溶液（8.8g亚硝酸钠溶于20ml水中），滴完后自然升温至室温，反应过夜。反应完毕，将反应液倒入1升冰水中，搅拌下析出固体，抽滤，收集固体得到2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯（20.5g），产率88%。
实施例7 2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯的制备
将2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯（245.0g）溶于1.5升的无水乙醇中，室温下加入24.5g钯碳（10%），常压下通入氢气，反应24小时后，抽滤，回收钯碳（循环使用），滤液减压浓缩得到2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯（油状物）。
实施例8 2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯的制备
将2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯（245.0g）溶于1.5升的无水乙醇中，室温下加入24.5g钯碳（10%），加入醋酐（1.2eq），常压下通入氢气，反应24小时后，抽滤，回收钯碳（循环使用），滤液减压浓缩得中间体7（油状物）。
实施例9 5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备
将2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯（23.1g），50mL 6mol/L的盐酸置于圆底烧瓶中，在温度为110℃下反应8h，反应结束后，将反应液减压浓缩至干，接着向浓缩物中加入乙醇进行重结晶，得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的白色晶体颗粒（14.7g），产率为77.3%。

Claims (9)

1.一种制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤（一）：
使式（2）所示的4-氯乙酰乙酸乙酯在适当的溶剂中，在碱存在下与式（3）所示的丙二酸亚异丙酯进行反应，得到式（4）所示的4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或者丙酮，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，醋酸钠或邻苯二甲酰亚胺钾。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式（2）所示的4-氯乙酰乙酸乙酯与式（3）所示的丙二酸亚异丙酯的摩尔比为0.1~2:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
步骤（二）：
使式（4）所示的4-（2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5-基）-3-氧代丁酸乙酯在乙醇中，在酸存在下进行回流反应，得到式（5）所示的3-氧代己二酸二乙酯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤（二）所述酸选自5%的浓硫酸，或者无水氯化氢气体。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
步骤（三）：
使式（5）所示的3-氧代己二酸二乙酯在冰醋酸中与亚硝酸钠进行亚硝化反应，得到式（6）所示的2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
步骤（四）：
使式（6）所示的2-(羟基亚氨基)-3-氧代己二酸二乙酯在适当的溶剂中，经还原反应得到式（7）所示的2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤（四）所述还原反应在10-60℃温度下，在Pd/C存在下通入氢气进行反应，所述溶剂选自无水乙醇。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
步骤（五）：
使式（7）所示的2-氨基-3-氧代己二酸二乙酯在2-12mol/L的盐酸中加热回流反应4-24小时，反应结束后，将反应液浓缩至干，接着向浓缩物中加入丙酮进行重结晶，得到式（1）所示的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
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