KR101699990B1 - 지방산/ｌ-카르니틴 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유리체가 모노클로로아세트산의 존재하에서 반응되는 지방산/L카르니틴 유도체의 제조 방법을 개시한다.

Description

지방산/Ｌ-카르니틴 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A FATTY ACID/L-CARNITINE DERIVATIVE}
본 발명은 모노클로로아세트산을 이용한 지방산/L-카르니틴 유도체의 제조 방법을 개시한다.
3-히드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트 (이하 "L-카르니틴") 는 아미노산 리신 및 메티오닌으로부터 생합성된 4차 암모늄 화합물이다. 생 세포에서, 이는 대사 에너지 생성을 위해 지질 (또는 지방) 을 분쇄하는 동안, 시토졸로부터 지방산을 미토콘드리아로 운송하는데 요구된다.
팔미토일-L-카르니틴과 같은 지방산/L-카르니틴 유도체는, 기상 HCl 및 트리-할라이드 아세트산의 존재 하에서, 유리체 (educt) L-카르니틴 및 지방산의 클로라이드를 반응시킴으로써 당기술에 따라 합성된다.
US 5,741,816 은, n-펜타데칸산의 티오닐 클로라이드와의 반응 후, 트리클로로아세트산 중 L-카르니틴의 반응을 개시한다.
그러나, 당기술의 상기 방법에서 개선이 여전히 요구된다. 이와 관련하여, 트리-할라이드 아세트산을, 저분자량 및 저급 (lower prize) 의 산으로 치환하는 것이 유리할 것이다 (현재, 트리클로로아세트산은, 1 톤 당 4339 USD 임).
상술된 문제는 지방산/L-카르니틴 유도체의 제조에서 모노클로로아세트산을 이용하는 본 발명에 따른 방법에 의해 해결된다. 상기 시약은 저분자량 및 4.5 배 더 적은 등급 (현재, 1 톤 당 800 USD) 의 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 "유도체"는 L-카르니틴과 지방산 또는 지방산 클로라이드의 반응 생성물, 즉 L-카르니틴의 탄소 원자 3 에서 히드록실 부분이 지방산 또는 지방산 클로라이드의 산 또는 아실 클로라이드 부분과 반응되어 에스테르 부분을 형성하는, 에스테르화 L-카르니틴이다.
바람직하게, 모노클로로아세트산은 3.3 내지 4.4 mol/L 의 농도, 보다 더욱 바람직하게 3.5 내지 4.3 mol/L 의 농도로 사용된다.
지방산의 클로라이드는 바람직하게 1.25 내지 1.85 mol/L, 보다 더욱 바람직하게 1.6 내지 1.85 mol/L 의 농도로 사용되며, L-카르니틴 히드로클로라이드는 바람직하게 1.2 내지 1.5　mol/L 의 농도, 보다 더욱 바람직하게 1.2 내지 1.4　mol/L 의 농도로 사용된다.
기상 HCl 은 바람직하게 3 내지 4　mol/L, 보다 더욱 바람직하게 3.25 내지 3.75　mol/L 의 농도로 사용된다.
본 발명에 따른 반응은 바람직하게 70 내지 80℃ 의 온도에서 일어난다.
이제, 본 발명을 하기 실시예를 통해 더 상세히 설명할 것이다.
비교예: 트리클로로아세트산 중 팔미토일-L-카르니틴 히드로클로라이드
120 g L-카르니틴 및 368 g 트리클로로아세트산을 장치에 충전시키고 73 ℃ 까지 가열한다. 용융 완료 후, 용액을 30 ℃ 로 냉각시킨다. 27.5g HCl 기체를 반응기에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반한다.
320.4 g 팔미토일 클로라이드를 1 시간에 걸쳐 서서히 투여하고, 용액을 50　℃ 까지 가열하고 1.5 시간 동안 교반한다.
195.3 g 이소프로판올 및 498 g 에틸 아세테이트를 실온에서 반응물에 첨가한 다음, 0 ℃ 로 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 65.1 g 이소프로판올 및 191.8 g 에틸 아세테이트 (0℃ 에서 사전 냉각) 로 세정하고 하룻밤 건조한다.
고체를 1050 ml 이소프로판올 중에서 재결정화한다. 혼합물을 70℃ 로 가열한다. 이소프로판올 및 에틸 아세테이트를 시스템에 첨가하고, 0℃ 로 냉각한다. 202.9 g 팔미토일-L-카르니틴 히드로클로라이드를 수득한다 (62.5% 수율). 이의 용융점은 164-184 ℃ 에서 결정된다.
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H); 1.25 (m, 24 H), 1.55 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.12 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)
실시예 1: 모노클로로아세트산 중 팔미토일-L-카르니틴 히드로클로라이드
100 g L-카르니틴 및 180 g 모노클로로아세트산을 장치에 충전시키고, 70 ℃ 까지 가열한다. 용융 완료 후, 용액을 30 ℃ 로 냉각시킨다. 24g HCl 기체를 반응기에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 50℃ 에서 교반한다.
213 g 팔미토일 클로라이드를 서서히 1 시간에 걸쳐 투여하고, 용액을 70　℃ 까지 가열시키고, 2 시간 동안 교반한다.
1000 g 아세톤을 실온에서 첨가한다. 고체를 여과해내고, 500 g 아세톤으로 세정하고 60 ℃ 및 14 mbar 에서 하룻밤 건조한다.
고체를 450g 아세톤으로 재결정화한다. 202.9 g 팔미토일-L-카르니틴 히드로클로라이드를 수득한다 (75.0% 수율). 이의 용융점은 164-184 ℃ 에서 결정된다.
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H); 1.22 (m, 24 H), 1.5 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)
실시예 2: 라우릴-L-카르니틴 히드로클로라이드
20.0 g L-카르니틴 히드로클로라이드 및 25.3 g 모노클로로아세트산을 장치에 충전하고, 70 ℃ 까지 가열한다. 용융 완료 후, 용액을 50 ℃ 로 냉각시킨다.
29.6 g 라우릴 클로라이드를 1 시간에 걸쳐 서서히 투여하고, 용액을 70 ℃ 까지 가열하고, 3 시간 동안 교반한다.
실온에서, 30.7 g 이소프로판올을 투여하고, 발열 반응 종료 후, 135.2 g 에틸 아세테이트를 첨가하고, 현탁액을 3 ℃ 로 하룻밤 냉각시킨다.
고체를 여과해내고, 147.8 g 이소프로판올/에틸 아세테이트 (1:2.7) 로 세정하고, 50 ℃ 및 24 mbar 에서 하룻밤 건조한다.
34.2 g 라우릴-L-카르니틴 히드로클로라이드를 수득한다.
99.4% 의 수율을 달성한다. 최종 생성물의 용융점은 177 ℃ 에서 결정된다.
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.86 (t, 3 H), 1.24 (m, 16 H), 1.52 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 2.68 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.61 (d, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)
실시예 3: 옥타노일-L-카르니틴 히드로클로라이드
20.0 g L-카르니틴 히드로클로라이드 및 25.3 g 모노클로로아세트산을 장치에 충전하고, 70 ℃ 까지 가열한다. 용융 완료 후, 용액을 50 ℃ 로 냉각시킨다.
22.0 g 옥타노일 클로라이드를 30 분에 걸쳐 서서히 투여하고, 용액을 70 ℃ 까지 가열하고, 3 시간 동안 교반한다.
실온에서 30.8 g 이소프로판올을 서서히 투여하고, 발열 반응 종료 후, 104.5 g 에틸 아세테이트를 첨가하고, 현탁액을 3 ℃ 로 하룻밤 냉각시킨다.
고체를 여과해내고, 147.8 g 이소프로판올/에틸 아세테이트 (1:2.7) 로 세정하고, 50 ℃ 및 24 mbar 에서 하룻밤 건조한다.
25.4 g 옥타노일-L-카르니틴 히드로클로라이드를 수득한다.
81.1% 의 수율을 달성한다. 최종 생성물의 용융점은 178-181 ℃ 에서 결정된다.
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H), 1.25 (m, 8 H), 1.5 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1 H)

Claims (10)

  1. 유리체를 모노클로로아세트산의 존재하에서 반응시키고, 상기 유리체가 지방산의 클로라이드 및 L-카르니틴인, 지방산/L-카르니틴 히드로클로라이드 유도체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 지방산이 팔미트산, 라우르산 및 옥탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 모노클로로아세트산이 3.3 내지 4.4 mol/L 의 농도로 사용되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 지방산의 클로라이드가 1.25 내지 1.85 mol/L 의 농도로 사용되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, L-카르니틴이 1.2 내지 1.5　mol/L 의 농도로 사용되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 반응이 70 내지 80 ℃ 의 온도에서 일어나는 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 모노클로로아세트산이 3.5 내지 4.3 mol/L 의 농도로 사용되는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 지방산의 클로라이드가 1.6 내지 1.85 mol/L 의 농도로 사용되는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, L-카르니틴이 1.2 내지 1.4　mol/L 의 농도로 사용되는 방법.
  10. 삭제
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