CN102307849B - 制备脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法 - Google Patents

制备脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102307849B
CN102307849B CN201080006619.3A CN201080006619A CN102307849B CN 102307849 B CN102307849 B CN 102307849B CN 201080006619 A CN201080006619 A CN 201080006619A CN 102307849 B CN102307849 B CN 102307849B
Authority
CN
China
Prior art keywords
carnitine
acid
concentration
fatty acid
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080006619.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102307849A (zh
Inventor
多尼亚·什米道
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza AG filed Critical Lonza AG
Publication of CN102307849A publication Critical patent/CN102307849A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102307849B publication Critical patent/CN102307849B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开制备脂肪酸/L-卡尼汀衍生物的方法，其中使离析物在单氯乙酸存在下反应。

Description

制备脂肪酸/L-卡尼汀衍生物的方法
技术领域
本发明公开使用单氯乙酸制备脂肪酸/L-卡尼汀(carnitine)衍生物的方法。
背景技术
3-羟基-4-三甲铵基-丁酸酯(下文称为“L-卡尼汀”)为从氨基酸赖氨酸与蛋氨酸生物合成的季铵化合物。在活体细胞中，脂质(或脂肪)分解产生代谢能量期间需要将脂肪酸从细胞液输送至线粒体中。
脂肪酸/L-卡尼汀衍生物(如棕榈酰基-L-卡尼汀)是根据现有技术通过使离析物(educt)L-卡尼汀与脂肪酸氯化物在气态及三卤乙酸存在下反应而合成。
US 5,741,816公开正十五酸与亚硫酰氯的反应及在三氯乙酸中与L-卡尼汀的后续反应。
然而，仍需要改良这些现有技术方法。在这方面，宜采用分子量较低且价格较低的酸替代三卤乙酸(三氯乙酸现为4338美元/公吨)。
上述问题可用本发明的方法解决，该方法在制备脂肪酸/L-卡尼汀衍生物中使用单氯乙酸。该试剂的优势在于分子量较低且价格降至1/5.4(现为800美元/公吨)。
发明内容
本发明的“衍生物”为L-卡尼汀与脂肪酸或脂肪酸氯化物的反应产物，亦即酯化L-卡尼汀，其中L-卡尼汀的第3个碳原子上的羟基部分已与脂肪酸或脂肪酸氯化物的酸或酰氯部分反应形成酯部分。
单氯乙酸优选以介于3.3mol/L与4.4mol/L之间的浓度、更优选以介于3.5mol/L与4.3mol/L之间的浓度使用。
脂肪酸氯化物优选以介于1.25mol/L与1.85mol/L之间的浓度、更优选以介于1.6mol/L与1.85mol/L之间的浓度使用，而L-卡尼汀盐酸盐优选以介于1.2mol/L与1.5mol/L之间的浓度、更优选以介于1.2mol/L与1.4mol/L之间的浓度使用。
气态HCl优选以介于3mol/L与4mol/L之间的浓度、更优选以介于3.25mol/L与3.75mol/L之间的浓度使用。
本发明的反应优选在介于70℃与80℃之间的温度下进行。
具体实施方式
现将通过以下实施例更详细地描述本发明。
比较实施例：三氯乙酸中的棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐
将120g L-卡尼汀与368g三氯乙酸装入设备中，并加热至73℃。完全熔化后，使溶液冷却至30℃。向所述反应器中加入27.5gHCl气体，并搅拌反应1小时。
经1小时缓慢投予320.4g棕榈酰氯，且将溶液加热至50℃，并搅拌1.5小时。
在室温下向反应物质中添加195.3g异丙醇及498g乙酸乙酯，接着冷却至0℃。过滤固体，且用65.1g异丙醇及191.8g乙酸乙酯(在0℃预先冷却)洗涤，并且干燥过夜。
固体在1050ml异丙醇中重结晶。混合物加热至70℃。向系统中添加异丙醇及乙酸乙酯，且冷却至0℃。获得202.9g棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐(74％产率)。经测定，其熔点为164℃至184℃。
H-NMR(500MHz，DMSO)δ0.85(t，3H)；1.25(m，24H)，1.55(m，2H)，2.35(m，2H)，2.7(d，2H)，3.12(s，9H)，3.65(d，1H)，3.85(dd，1H)，5.45(m，1H)。
实施例1：单氯乙酸中的棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐
将100g L-卡尼汀与180g单氯乙酸装入设备中，并加热至70℃。完全熔化后，使溶液冷却至30℃。向所述反应器中加入24gHCl气体，在50℃下搅拌反应1小时。
经1小时缓慢投予213g棕榈酰氯，且将溶液加热至70℃，并搅拌2小时。
在室温下添加1000g丙酮。滤出固体，用500g丙酮洗涤，且在60℃及14毫巴下干燥过夜。
固体用450g丙酮重结晶。获得202.9g棕榈酰基-L-卡尼汀盐酸盐(74％产率)。经测定，其熔点为164℃至184℃。
H-NMR(500MHz，DMSO)δ0.85(t，3H)；1.22(m，24H)，1.5(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(d，2H)，3.1(s，9H)，3.65(d，1H)，3.85(dd，1H)，5.45(m，1H)。
实施例2：月桂酰基-L-卡尼汀盐酸盐
将20.0g L-卡尼汀盐酸盐与25.3g单氯乙酸装入设备中，并加热至70℃。完全熔化后，使溶液冷却至50℃。
经1小时缓慢投予29.6g月桂酰氯，且将溶液加热至70℃，并搅拌3小时。
在室温下投予30.7g异丙醇且终止放热反应之后，添加135.2g乙酸乙酯，并且使悬浮液冷却至3℃过夜。
滤出固体，并用147.8g异丙醇/乙酸乙酯(1∶2.7)洗涤，且在50℃及24毫巴下干燥过夜。
获得34.2g月桂酰基-L-卡尼汀盐酸盐。
得到99.4％的产率。经测定，最终产物的熔点为177℃。
H-NMR(500MHz，DMSO)δ0.86(t，3H)，1.24(m，16H)，1.52(m，2H)，2.31(m，2H)，2.68(d，2H)，3.1(s，9H)，3.61(d，1H)，3.8(dd，1H)，5.45(m，1H)。
实施例3：辛酰基-L-卡尼汀盐酸盐
将20.0g L-卡尼汀盐酸盐与25.3g单氯乙酸装入设备中，并加热至70℃。完全熔化后，使溶液冷却至50℃。
经30分钟缓慢投予22.0g辛酰氯，且将溶液加热至70℃，并搅拌3小时。
在室温下缓慢投予30.8g异丙醇且终止放热反应之后，添加104.5g乙酸乙酯，并且使悬浮液冷却至3℃过夜。
滤出固体，并用147.8g异丙醇/乙酸乙酯(1∶2.7)洗涤，且在50℃及24毫巴下干燥过夜。
获得25.4g辛酰基-L-卡尼汀盐酸盐。
得到81.1％的产率。经测定，最终产物的熔点为178℃至181℃。
H-NMR(500MHz，DMSO)δ0.85(t，3H)，1.25(m，8H)，1.5(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(d，2H)，3.1(s，9H)，3.65(d，1H)，3.8(dd，1H)，5.45(m，1H)。

Claims (9)

1.制备脂肪酸/L-卡尼汀盐酸盐衍生物的方法，其中使离析物在单氯乙酸存在下反应，其中所述离析物为脂肪酸氯化物及L-卡尼汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该脂肪酸是选自棕榈酸、月桂酸及辛酸。
3.根据权利要求1至2任一项所述的方法，其中该单氯乙酸是以介于3.3mol/L与4.4mol/L之间的浓度使用。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该单氯乙酸是以介于3.5mol/L与4.3mol/L之间的浓度使用。
5.根据权利要求1至2任一项所述的方法，其中该脂肪酸氯化物是以介于1.25mol/L与1.85mol/L之间的浓度使用。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该脂肪酸氯化物是以介于1.6mol/L与1.85mol/L之间的浓度使用。
7.根据权利要求1至2任一项所述的方法，其中L-卡尼汀是以介于1.2mol/L与1.5mol/L之间的浓度使用。
8.根据权利要求7所述的方法，其中L-卡尼汀是以介于1.2mol/L与1.4mol/L之间的浓度使用。
9.根据权利要求1至2任一项所述的方法，其中该反应在介于70℃与80℃之间的温度下进行。
CN201080006619.3A 2009-02-05 2010-02-03 制备脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法 Active CN102307849B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15009509P 2009-02-05 2009-02-05
EP09001609.8 2009-02-05
US61/150,095 2009-02-05
EP09001609A EP2216321A1 (en) 2009-02-05 2009-02-05 Process for the production of a fatty acid/carnitine derivative
PCT/EP2010/000654 WO2010089094A1 (en) 2009-02-05 2010-02-03 Process for the production of a fatty acid/l-carnitine derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102307849A CN102307849A (zh) 2012-01-04
CN102307849B true CN102307849B (zh) 2014-06-25

Family

ID=40775182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080006619.3A Active CN102307849B (zh) 2009-02-05 2010-02-03 制备脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8614343B2 (zh)
EP (2) EP2216321A1 (zh)
JP (1) JP5705745B2 (zh)
KR (1) KR101699990B1 (zh)
CN (1) CN102307849B (zh)
ES (1) ES2402998T3 (zh)
TW (1) TWI466850B (zh)
WO (1) WO2010089094A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3455229B1 (en) 2016-05-13 2021-03-24 Thar Pharma LLC Novel crystalline forms

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128139A (zh) * 1994-06-20 1996-08-07 田边制药株式会社 生发剂
CN1960698A (zh) * 2004-05-31 2007-05-09 昭和电工株式会社 含肉碱衍生物的局部减肥制剂和化妆品

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE661015A (zh) * 1965-03-12 1965-09-13
IT1116037B (it) * 1979-04-23 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico
CH648287A5 (de) * 1981-01-21 1985-03-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von carnitinamid.
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
JP3033087B2 (ja) * 1994-06-20 2000-04-17 田辺製薬株式会社 育毛剤
JPH10237031A (ja) * 1997-02-27 1998-09-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルニチン誘導体のメタンスルホネート
JP5047507B2 (ja) * 2005-09-30 2012-10-10 昭和電工株式会社 カルニチン誘導体及びその塩、皮膚外用剤ならびに化粧料
WO2007043339A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-19 Showa Denko K.K. Carnitine derivative, salt thereof, external skin preparation and cosmetic material
WO2007139238A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Enzytech, Ltd. Process for l-carnitine and acetyl l-carnitine hydrochloride

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128139A (zh) * 1994-06-20 1996-08-07 田边制药株式会社 生发剂
CN1960698A (zh) * 2004-05-31 2007-05-09 昭和电工株式会社 含肉碱衍生物的局部减肥制剂和化妆品

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110113762A (ko) 2011-10-18
WO2010089094A1 (en) 2010-08-12
US8614343B2 (en) 2013-12-24
TW201033160A (en) 2010-09-16
EP2216321A1 (en) 2010-08-11
EP2393774A1 (en) 2011-12-14
JP5705745B2 (ja) 2015-04-22
JP2012516861A (ja) 2012-07-26
KR101699990B1 (ko) 2017-01-26
EP2393774B1 (en) 2013-01-23
US20110295026A1 (en) 2011-12-01
ES2402998T3 (es) 2013-05-13
CN102307849A (zh) 2012-01-04
TWI466850B (zh) 2015-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102264694B (zh) 用于制备伏立诺他的方法
MX2011013037A (es) Proceso para preparar glicidil esteres de acidos monocarboxilicos ramificados.
EP2349973A2 (en) Methods of synthesizing a levodopa ester prodrug
CN102307849B (zh) 制备脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法
JP4729039B2 (ja) ガバペンチンの調製方法
JP2018203639A (ja) Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物の製造方法
CN105461691B (zh) 一种阿折地平的制备方法
CN111018775A (zh) 一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法
CN107698538A (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法
CN107586267B (zh) 一种牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法
CN106187818B (zh) 一种制备抗癌药物伏立诺他的方法
JP2008105970A (ja) ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体
CN101857575A (zh) 2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法
CN102838649A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
JP2004203822A (ja) テアニンを製造するための新規な中間体
CN106399412A (zh) 合成d-联苯基丙氨酸的方法
CN109897002A (zh) 1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-n-甲基磺酸镁六水合物的制备
JP5499572B2 (ja) ４−シアノテトラヒドロピランの製造方法
EP2721015B1 (en) Process for 4-methyloxazole-5-carboxamide
KR20110054670A (ko) 2-시아노-3-히드록시-엔-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부트-2-엔아미드의 제조방법
JPH11511439A (ja) Ｎ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸並びにそのジアルキルエステルの製造方法
CN108840832A (zh) 一种钆布醇中间体的制备方法
CN101107229A (zh) α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺的制备及其酸解的方法
CN109810018A (zh) 一种脂肪族二酰二苯甲酰肼成核剂的制备方法
KR20100079285A (ko) 크로토닉산 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1163652

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1163652

Country of ref document: HK