CN102264694B - 用于制备伏立诺他的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备活性药物组分伏立诺他的改进方法。尤其是，本发明涉及一种用于制备基本上没有杂质的伏立诺他的方法，其中涉及使用辛二酸、苯胺以及羟胺作为起始材料。

Description

用于制备伏立诺他的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备活性药物成分伏立诺他的改进方法。尤其是，本发明涉及用于制备基本上没有杂质的伏立诺他的方法。
背景技术
伏立诺他由结构式(I)表示，并且其化学命名为N-羟基-N′-苯基-辛二酰胺或辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)(SAHA)，是抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的一大类化合物中的成员。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)具有广谱后成活性(表观遗传活性，epigeneticactivity)而伏立诺他在市场上以为商标名出售，用于治疗一种被称作皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。当在用其他药物治疗期间或之后疾病仍然存在、变得更糟、或反复时，批准使用伏立诺他。伏立诺他也已用来治疗塞泽里病，另外，相对于复发性多形性成胶质母细胞瘤具有一定的活性。
在美国专利5369108中首次描述了伏立诺他，其中披露了用于制备伏立诺他的4种不同的合成路线(方案1至方案4)。
方案1中示出的单步法涉及辛二酸的二酰氯(diacidchloride)与苯胺和盐酸羟胺的偶联。然而，这种反应的产率仅为15-30％。
方案1
方案2中示出的多步法开始于辛二酸的单甲酯，其会转化成相应的酰基氯。与苯胺进一步偶联得到辛酰苯胺酸(suberanilicacid)的甲酯。酯的水解以及与苄基受保护的羟胺的进一步偶联得到苄基受保护的伏立诺他，其在脱保护后得到伏立诺他。
方案2
除了其是五步法以及所报道的总产率为35-65％的缺点以外，这种方法还具有其他的缺点，如使用昂贵的辛二酸的单甲酯。
方案3
方案3中示出的两步法涉及辛二酸的二甲酰氯与苯胺和O-苄基羟胺的偶联，然后脱保护。然而，这种反应的总产率仅为20-35％。
方案4
方案4中示出的方法类似于在方案3中示出的方法，不同之处在于，用O-三甲基硅烷基羟胺代替O-苄基羟胺。报道称这种反应的总产率为20-33％。
在J.Med.Chem.，1995，vol.38(8)，第1411-1413页报道了用于制备伏立诺他的另一种方法。所报道的方法在方案5中示出，其开始于通过高温熔融反应使辛二酸转化成辛酰苯胺酸。利用Dowex树脂使辛酰苯胺酸进一步转化成相应的甲酯，然后通过用羟胺盐酸盐进行处理使得所形成的辛酰苯胺酸的甲酯转化为伏立诺他。然而，这种方法在制备伏立诺他时采用了高温(190℃)，这在工业规模上使效率降低并提高了处理成本。高温还增加了在制备期间形成杂质的可能性以及安全问题。报道的总产率为较低的35％。
方案5
在OPPIBriefs，2001，vol.33(4)，第391-394页报道了用于制备伏立诺他的另一种方法。所报道的方法在方案6中示出，其涉及辛二酸转化成辛二酸酐，用苯胺处理后得到辛酰苯胺酸。这种辛酰苯胺酸与氯甲酸乙酯的偶联得到混合酸酐，再用羟胺处理得到伏立诺他，总产率为58％。在第一步中，在辛二酸酐和线性酸酐的形成之间存在竞争，因此从反应混合物中分离纯的辛二酸酐是非常困难的。此工艺步骤还受阻于过程杂质的形成和竞争性反应。在第二步中，通过使两摩尔的苯胺与线性酸酐的反应形成二酰苯胺。在第三步中，辛酰苯胺酸是一种不方便的副产物，因为辛酰苯胺酸被转化为混合有氯甲酸乙酯的混合酸酐，其是高度不稳定的并且又被转化成辛酰苯胺酸。因此，从该反应混合物获得纯的伏立诺他是非常困难的。虽然所报道的产率声称为58％，但当重复该方法时仅获得了38％的产率。
方案6
在J.Med.Chem.，2005，vol.48(15)，第5047-5051页报道了用于制备伏立诺他的另一种方法。所报道的方法在方案7中示出，其涉及使辛二酸单甲酯转化为单甲基辛酰苯胺酸，接着与羟胺盐酸盐偶联以获得伏立诺他，总产率为79％。然而，此方法使用昂贵的辛二酸的单甲酯作为起始材料。
方案7
综上所述，现有技术中披露的用于制备伏立诺他的方法的主要缺点可以总结如下：
·反应图解涉及漫长的工艺步骤以获得伏立诺他和/或具有低产率。
·在上述方法中所使用的试剂非常昂贵并且对于工业化生产而言不是成本有效的。
·仅在柱层析或充分纯化步骤后才能获得产物，因而这会降低总产率并严重限制上述方法用于扩大到工业化生产的可行性。
·所有方法通常需要反应中间体的分离和/或纯化。
鉴于伏立诺他用于治疗癌症的重要性，非常需要开发一种可替换的、相对简单、经济和商业上可行的用于合成具有商业上可接受的产率和高纯度的伏立诺他的方法。
本发明的发明人已出人意料地发现，能够采用开始于可容易获得的前体辛二酸的简单、有效的方法来制备具有非常高纯度的伏立诺他。
发明目的
因此，本发明的一个目的是提供一种用于合成具有商业上可接受的产率的高纯度伏立诺他的简单、经济和商业上可行的方法。
发明内容
如在本文全文中描述和在权利要求书中所使用的，术语“伏立诺他”是指伏立诺他和/或其任何盐、溶剂化物或多晶型物。
对于本发明的目的而言，如果化合物包含少于1％的杂质(通过HPLC测定)、优选少于0.5％、优选少于0.3％、优选少于0.2％、优选少于0.1％，则该化合物就是“基本上纯的”。
本发明提供了伏立诺他的高效和经济的合成，其具有高产率并且能够以工业规模提供具有非常高纯度的产物，同时不需要最终产物或任何合成中间体的繁琐的纯化技术。
本发明的第一方面提供了一种用于制备伏立诺他的方法，包括：
(a)使辛二酸与苯胺、或其盐反应，以形成辛酰苯胺酸；以及
(b)使步骤(a)中形成的辛酰苯胺酸与羟胺、或其盐反应。
优选地，根据本发明第一方面的方法包括在步骤(a)中使用偶联剂。优选地，步骤(a)中的偶联剂不是卤代甲酸酯。优选地，步骤(a)中的偶联剂选自碳二亚胺、1，1′-羰基化合物、或它们的混合物。优选地，步骤(a)中的偶联剂选自l，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1，1′-羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺盐酸盐WSC.HCl)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物。
最优选地，步骤(a)中的偶联剂是l，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的混合物。优选地，步骤(a)中所使用的CDI和DCC的混合物的摩尔比范围为0.1∶10至10∶0.1(CDI∶DCC)，更优选的摩尔比范围为1∶5至5∶1(CDI∶DCC)，甚至更优选的摩尔比范围为1∶2至2∶1(CDI∶DCC)，并且最优选的摩尔比为约1∶1.6(CDI∶DCC)。
优选地，相对于辛二酸，在步骤(a)中使用的偶联剂的总量为1至5摩尔当量，更优选为1至3摩尔当量，甚至更优选为1至1.5摩尔当量，并且最优选为约1.3摩尔当量。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，在有机溶剂中实施步骤(a)，优选该有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1，2-二氯苯、乙醇或它们的混合物。最优选地，在步骤(a)中使用的有机溶剂是THF。
优选地，相对于辛二酸，在本发明第一方面的方法的步骤(a)中使用的苯胺、或其盐的总量为约1摩尔当量。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，步骤(a)在10-60℃的温度下进行，更优选在15-40℃的温度下，并且最优选在25-30℃的温度下进行。
优选地，根据本发明第一方面的方法包括在步骤(b)中使用偶联剂。优选地，步骤(b)中的偶联剂不是卤代甲酸酯。优选地，步骤(b)中的偶联剂选自碳二亚胺、1，1′-羰基化合物、或它们的混合物。优选地，步骤(b)中的偶联剂选自1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1，1′-羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺盐酸盐，WSC.HCl)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物。最优选地，步骤(b)中的偶联剂是1，1-羰基二咪唑(CDI)。
优选地，相对于辛酰苯胺酸，步骤(b)中使用的偶联剂的总量为1至5摩尔当量，更优选为1至3摩尔当量，并且最优选为约2摩尔当量。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，在有机溶剂中实施步骤(b)，优选该有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1，2-二氯苯、乙醇或它们的混合物。最优选地，步骤(b)中使用的有机溶剂是DMF。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，在步骤(b)中，以盐的形式使用羟胺，最优选盐酸盐。
优选地，相对于辛酰苯胺酸，在本发明第一方面的方法的步骤(b)中使用的羟胺、或其盐的总量为1至10摩尔当量，更优选为1至6摩尔当量，甚至更优选为2至5摩尔当量，并且最优选为约4摩尔当量。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，步骤(b)在10-60℃的温度下进行，更优选在15-40℃，并且最优选在25-30℃的温度下进行。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，在相同的有机溶剂中实施步骤(a)和步骤(b)；该有机溶剂优先选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1，2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物；更优先选自THF、DMF、或它们的混合物。
优选地，在根据本发明第一方面的方法中，在步骤(a)和/或步骤(b)中使用活化剂。优选地，活化剂选自氰尿酰氯、氰尿酰氟、邻苯二氧硼烷、或它们的混合物。优选活化剂连同偶联剂组合使用。
本发明的第二方面提供了一种用于制备伏立诺他的方法，包括：
(a′)使辛二酸与羟胺、或其盐反应，以形成N-羟基-7-羧基-庚酰胺；以及
(b′)使步骤(a′)中形成的N-羟基-7-羧基-庚酰胺与苯胺、或其盐反应。
优选地，根据本发明第二方面的方法包括在步骤(a′)中使用偶联剂。优选地，步骤(a′)中的偶联剂不是卤代甲酸酯。优选地，步骤(a′)中的偶联剂选自碳二亚胺、1，1′-羰基化合物、或它们的混合物。优选地，步骤(a′)中的偶联剂选自1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1，1′-羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺盐酸盐，WSC.HCl)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物。最优选地，步骤(a′)中的偶联剂是1，1′-羰基二咪唑(CDI)。
优选地，相对于辛二酸，步骤(a′)中使用的偶联剂的总量为1至5摩尔当量，更优选为1至3摩尔当量，甚至于更优选为1至1.5摩尔当量，并且最优选为约1.3摩尔当量。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，在有机溶剂中实施步骤(a′)，优选地其中该有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1，2-二氯苯、乙醇或它们的混合物。最优选地，步骤(a′)中使用的有机溶剂是DMF。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，在步骤(a′)中，以盐的形式使用羟胺，最优选盐酸盐。
优选地，相对于辛二酸，在本发明第二方面的方法的步骤(a′)中使用的羟胺或其盐的总量为约1摩尔当量。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，在10-60℃的温度下进行步骤(a′)，更优选15-40℃，以及最优选在25-30℃的温度下进行。
优选地，根据本发明第二方面的方法包括在步骤(b′)中使用偶联剂。优选地，步骤(b′)中的偶联剂不是卤代甲酸酯。优选地，步骤(b′)中的偶联剂选自碳二亚胺、1，1′-羰基化合物、或它们的混合物。优选地，步骤(b′)中的偶联剂选自l，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1，1′-羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺盐酸盐，WSC.HCl)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物。
最优选地，步骤(b′)中的偶联剂是1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的混合物。优选地，步骤(b′)中使用的CDI和DCC的混合物的摩尔比范围为0.1∶10至10∶0.1(CDI∶DCC)，更优选摩尔比范围为1∶5至5∶1(CDI∶DCC)，甚至更优选摩尔比范围为1∶2至2∶1(CDI∶DCC)，并且最优选摩尔比为约1∶1.6(CDI∶DCC)。
优选地，相对于N-羟基-7-羧基-庚酰胺，步骤(b′)中使用的偶联剂的总量为1至5摩尔当量，更优选为1至3摩尔当量，甚至更优选为1至1.5摩尔当量，并且最优选为约1.3摩尔当量。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，步骤(b′)在有机溶剂中进行，优选地其中该有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1，2-二氯苯、乙醇或它们的混合物。最优选地，步骤(b′)中使用的有机溶剂是THF。
优选地，相对于N-羟基-7-羧基-庚酰胺，本发明第二方面的方法的步骤(b′)中使用的苯胺或其盐的总量为1至10摩尔当量，更优选为1至6摩尔当量，并且最优选为1至2摩尔当量。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，步骤(b′)在10-60℃的温度下进行，更优选在15-40℃，并且最优选在25-30℃的温度下进行。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，在相同的有机溶剂中实施步骤(a′)和步骤(b′)；该有机溶剂优先选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1，2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物；更优先选自THF、DMF、或它们的混合物。
优选地，在根据本发明第二方面的方法中，在步骤(a′)和/或步骤(b′)中使用活化剂。优选地，活化剂选自氰尿酰氯、氰尿酰氟、邻苯二氧硼烷、或它们的混合物。优选活化剂连同偶联剂组合使用。
优选地，在低于170℃的温度下进行根据本发明第一方面或第二方面的方法，优选低于130℃，优选低于100℃，更优选低于70℃。
优选地，不对根据本发明第一方面或第二方面的方法的任何反应中间体进行纯化。优选地，进行根据本发明的第一或第二方面的方法而无需分离任何反应中间体。
优选地，在不使用层析法的情况下实施根据本发明第一方面或第二方面的方法。
优选地，以工业规模实施根据本发明第一方面或第二方面的方法，优选地以100g、500g、1kg、5kg、10kg、25kg或更大的批量获得伏立诺他。
优选地，以30％或更高，优选40％或更高，优选45％或更高，优选50％或更高的产率由辛二酸获得伏立诺他。
优选地，在根据本发明第一方面或第二方面的方法中，获得的伏立诺他的HPLC纯度大于99％，更优选获得的伏立诺他的HPLC纯度大于99.5％，甚至更优选获得的伏立诺他的HPLC纯度大于99.8％，并且最优选获得的伏立诺他的HPLC纯度大于99.9％。
在本发明的第三方面，提供了按照根据本发明第一方面或第二方面的方法制备的伏立诺他。
在本发明的第四方面，提供了按照根据本发明第一方面或第二方面的方法制备的基本上纯的伏立诺他。
在本发明的第五方面，提供了基本上纯的伏立诺他。
优选地，根据本发明第三、第四或第五方面的伏立诺他适合用于药品，优选用于治疗癌症，优选用于治疗皮肤癌，更优选用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的药品。
在本发明的第六方面，提供了包含根据本发明第三、第四或第五方面的伏立诺他的药物组合物。优选地，根据本发明第六方面的药物组合物适合用于治疗癌症，优选皮肤癌，更优选皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明的第七方面，提供根据本发明第三、第四或第五方面的伏立诺他以及根据本发明第六方面的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。优选地，该药物适合用于治疗皮肤癌，最优选用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明的第八方面，提供了用于治疗癌症的方法，包括向有需要的患者给予具治疗有效量的根据本发明第三、第四或第五方面的伏立诺他或具治疗有效量的根据本发明第六方面的药物组合物。优选地，该方法用于治疗皮肤癌，最优选用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。优选地，患者是哺乳动物，优选是人。
具体实施方式
本发明的发明人已出人意料地发现，能够采用极其便利的方法由辛二酸开始制备具有商业上可接受的产率和纯度的伏立诺他。
本发明的发明人探究了这样的构思，即，以任何一种顺序使辛二酸直接和顺序地与苯胺和羟胺反应。本发明的发明人发现，可利用偶联剂来实现这种直接反应，其中偶联剂用于选择性激活辛二酸中的羧基官能团。出人意料的是，该直接反应具有高产率并得到了具有非常高纯度的中间体和产物。
利用偶联剂并通过辛二酸和苯胺的直接反应，可以非常有效地制备具有良好产率和纯度的辛酰苯胺酸，其中该偶联剂例如是1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺盐酸盐，WSC.HCl)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、或它们的混合物。
出人意料的是，发现1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1，1′-羰基二咪唑(CDI)组合使用用于辛二酸和苯胺的偶联控制了杂质的形成，从而得到非常纯的产物并获得具有高产率(60-65％)和非常高纯度(通常大于99.5％，如通过HPLC测得的)的辛酰苯胺酸。
在第二阶段，通过利用现有技术方法，例如使辛酰苯胺酸与氯甲酸甲酯和羟胺反应，将辛酰苯胺酸转化为伏立诺他的初步尝试获得了较差的产率和高水平的杂质。因此，即使是通过重复纯化也不能获得伏立诺他的ICH受控杂质分布。
然而，本发明的发明人发现，在辛酰苯胺酸到伏立诺他的转化中，可通过利用偶联剂(例如CDI、DCC、WSC.HCl或DIC)来控制杂质形成，从而产生具有非常高纯度(通常大于99.5％，如通过HPLC测得的)的伏立诺他。
因此，在一种优选实施方式中，本发明的发明人已发现，在极性溶剂(如DMF或THF)中，利用偶联剂(如CDI)，辛酰苯胺酸可与市售的羟胺盐酸盐反应，以获得纯度大于99.5％的伏立诺他。
优选地，可以通过由适合的溶剂或溶剂混合物结晶而进一步纯化通过根据本发明的方法制备的伏立诺他。
方案8中示出了本发明第一方面的一种优选实施方式。
方案8
可选地，可在步骤(a)和/或步骤(b)中使用活化剂，以提供具有高产率和纯度的产物。优选地，活化剂选自氰尿酰氯、氰尿酰氟、邻苯二氧硼烷、或它们的混合物。优选活化剂连同偶联剂组合使用。
根据本发明第一方面的方法的一种优选实施方式包括以下步骤：
(i)获得THF、CDI以及DCC的混合物；
(ii)加入辛二酸；
(iii)将THF中的苯胺加入步骤(ii)的溶液中；
(iv)在25-30℃下搅拌；
(v)滤除在反应中形成的固体二环己基脲；
(vi)真空下浓缩滤液；
(vii)加入KOH水溶液；
(viii)滤除固体副产物；
(ix)加热滤液；
(x)加入HCl水溶液；
(xi)分离辛酰苯胺酸；
(xii)将辛酰苯胺酸和CDI在DMF中混合；
(xiii)将作为固体的羟胺盐酸盐加入来自步骤(xii)的混合物中；
(xiv)从步骤(xiii)中获得的混合物中分离伏立诺他；
(xv)将乙腈和氨水加入到来自步骤(xiv)的伏立诺他中；
(xvi)加热混合物；
(xvii)将混合物冷却至20-27℃；以及
(xviii)从步骤(xvii)中获得的混合物中分离纯伏立诺他。
优选地，通过在步骤(a)和(b)中使用相同的有机溶剂，能够获得纯的伏立诺他而无需分离任何合成中间体。
在方案9中示出了本发明第二方面的一种优选实施方式。
方案9
根据本发明第一或第二方面的方法是非常短的、且有效的用于生产基本上纯的伏立诺他的方法，而且不需要繁琐的纯化技术。因此，本发明的方法非常适合用于基本上纯的伏立诺他的商业化生产。
根据本发明第六方面的药物组合物可以是溶液或混悬液，但优选为固体口服剂型。根据本发明的优选口服剂型包括片剂、胶囊剂等，如果需要的话，其可以可选地具有包衣。可以通过常规技术，包括直接压制、湿法制粒以及干法制粒来制备片剂。胶囊剂通常由明胶材料形成并且可以包括常规制备的赋形剂的颗粒。
根据本发明的药物组合物通常包含一种或多种常规药用赋形剂，选自由填充剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂组成的组，并且可选地进一步包含选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的至少一种赋形剂。
如果固体药剂配方为包衣片剂的形式，则包衣可以由至少一种成膜剂，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯/盐聚合物，其可选地可以含有至少一种增塑剂，例如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯；以及常规用于薄膜包衣的其他药用辅助物质，如颜料、填充剂等来制备。
以下通过非限制性实施例来更详细地说明本发明的细节、目的和优点。
实施例1
第1阶段：辛二酸转化为辛酰苯胺酸
在25-30℃将THF(15vol)中的CDI(0.5eq)和DCC(0.8eq)的混合物搅拌1小时。加入THF(1vol)中的辛二酸(1eq)和苯胺(1eq)并再搅拌混合物16-20小时。过滤除去固体副产物并在50℃下真空浓缩滤液。用KOH(2eq)在水(10vol)中的溶液处理获得的固体残余物并在25-30℃下搅拌30分钟，然后过滤除去形成的任何固体副产物。在60℃加热获得的滤液3-4小时并在加入HCl水溶液(17.5％，3vol)之前将其冷却至20℃。搅拌混合物30分钟并过滤固体，用水(2×5vol)洗涤并在60-65℃下真空干燥。
摩尔产率＝60-65％
通过HPLC测得的纯度＝99.5％
第2阶段：辛酰苯胺酸转化成粗伏立诺他
在25-30℃下将在第1阶段中获得的辛酰苯胺酸(1eq)溶解于DMF(5vol)中并加入CDI(2eq)，然后在搅拌下保温30分钟。加入羟胺盐酸盐(4eq)并持续搅拌30分钟。然后加入水(25vol)并搅拌混合物2小时。过滤沉淀的固体，用水(2×5vol)洗涤，然后在50℃下真空干燥。
摩尔产率＝70-75％
通过HPLC测得的纯度＝99％
第3阶段：粗伏立诺他的纯化
在25-30℃下将氨水(2.5vol)加入在乙腈(15vol)中的粗伏立诺他(1eq)。然后在冷却至20-25℃和再搅拌1小时之前，将混合物在55-60℃下保温1小时。过滤获得的固体，用乙腈(2×0.5vol)洗涤，并在45-50℃下真空干燥5小时。
摩尔产率＝55-60％
通过HPLC测得的纯度≥99.8％
实施例2
第1阶段：辛二酸转化成粗伏立诺他
在25-30℃将CDI(0.5eq)和DCC(0.8eq)在THF(15vol)中的混合物搅拌1小时。加入THF(1vol)中的辛二酸(1eq)和羟胺(1eq)并再搅拌混合物1小时。然后向混合物中加入CDI(0.5eq)、DCC(0.8eq)以及苯胺(1eq)并再搅拌混合物16-20小时。过滤除去固体副产物并在50℃下真空浓缩滤液以获得粗伏立诺他。
摩尔产率＝55-60％
通过HPLC测得的纯度≥95.8％
第2阶段：粗伏立诺他的纯化
在25-30℃下将氨水(2.5vol)加入在乙腈(15vol)中的粗伏立诺他(1eq)。然后在冷却至20-25℃和再搅拌1小时之前，将混合物在55-60℃下保温1小时。过滤获得的固体，用乙腈(2×0.5vol)洗涤，然后在45-50℃下真空干燥5小时。
摩尔产率＝35-40％
通过HPLC测得的纯度≥99.8％
应当明了，上文只是通过举例的方式描述了本发明。实施例并不是意在限制本发明的范围。在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种修改和实施方式，本发明的范围由所附权利要求限定。

Claims (80)

1.一种用于制备伏立诺他的方法，包括：
(a)使辛二酸与苯胺、或其盐反应，以形成辛酰苯胺酸；以及
(b)使步骤(a)中形成的所述辛酰苯胺酸与羟胺、或其盐反应；
其中，步骤(a)涉及偶联剂，选自1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)；1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物；以及
其中，步骤(b)涉及偶联剂，选自1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)；1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中所述偶联剂是1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1,1'-羰基二咪唑(CDI)的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，CDI和DCC的所述混合物是：CDI:DCC的摩尔比范围为0.1:10至10:0.1。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，CDI和DCC的所述混合物是：CDI:DCC的摩尔比范围为1:5至5:1。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，CDI和DCC的所述混合物是：CDI:DCC的摩尔比范围为1:2至2:1。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，CDI和DCC的所述混合物是：CDI:DCC的摩尔比为1:1.6。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，步骤(a)中所使用的偶联剂的总量是：
1至5摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，步骤(a)中所使用的偶联剂的总量是：
1至3摩尔当量。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，步骤(a)中所使用的偶联剂的总量是：
1至1.5摩尔当量。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，步骤(a)中所使用的偶联剂的总量是：
1.3摩尔当量。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a)：
在有机溶剂中。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a)：
在有机溶剂中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1,2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a)：
在THF中。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(a)：
10-60℃。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(a)：
15-40℃。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(a)：
25-30℃。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述偶联剂是1,1'-羰基二咪唑(CDI)。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的偶联剂的总量是：
1至5摩尔当量。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的偶联剂的总量是：
1至3摩尔当量。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的偶联剂的总量是：
2摩尔当量。
21.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(b)：
在有机溶剂中。
22.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(b)：
在有机溶剂中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1,2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(b)：
在DMF中。
24.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)中使用以下形式的羟基胺：
以盐的形式。
25.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)中使用以下形式的羟基胺：
以盐酸盐的形式。
26.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的羟胺、或其盐的总量是：
1至10摩尔当量。
27.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的羟胺、或其盐的总量是：
1至6摩尔当量。
28.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的羟胺、或其盐的总量是：
2至5摩尔当量。
29.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于所述辛酰苯胺酸，步骤(b)中所使用的羟胺、或其盐的总量是：
4摩尔当量。
30.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(b)：
10-60℃。
31.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(b)：
15-40℃。
32.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(b)：
25-30℃。
33.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a)和步骤(b)：
在相同的有机溶剂中。
34.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a)和步骤(b)：
在相同的有机溶剂中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1,2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物。
35.根据权利要求1所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a)和步骤(b)：
在相同的有机溶剂中，所述有机溶剂选自THF、DMF、或它们的混合物。
36.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(a)和/或步骤(b)中使用活化剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述活化剂选自氰尿酰氯、氰尿酰氟、邻苯二氧硼烷、或它们的混合物。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99％。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99.5％。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99.8％。
41.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99.9％。
42.一种用于制备伏立诺他的方法，包括：
(a')使辛二酸与羟胺、或其盐反应，以形成N-羟基-7-羧基-庚酰胺；以及
(b')使在步骤(a')中形成的N-羟基-7-羧基-庚酰胺与苯胺、或其盐反应；
其中，步骤(a')涉及偶联剂，选自1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)；1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物；以及
其中，步骤(b')涉及偶联剂，选自1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC.HCl)；1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，步骤(a')中所述偶联剂是1,1'-羰基二咪唑(CDI)。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，在步骤(a')中所使用的偶联剂的总量是：
1至5摩尔当量。
45.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，在步骤(a')中所使用的偶联剂的总量是：
1至3摩尔当量。
46.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，在步骤(a')中所使用的偶联剂的总量是：
1至1.5摩尔当量。
47.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，在步骤(a')中所使用的偶联剂的总量是：
1.3摩尔当量。
48.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a')：
在有机溶剂中。
49.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a')：
在有机溶剂中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1,2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物。
50.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a')：
在DMF中。
51.根据权利要求42所述的方法，其中，在步骤(a')中使用以下形式的羟胺：
以盐的形式。
52.根据权利要求42所述的方法，其中，在步骤(a')中使用以下形式的羟胺：
以盐酸盐的形式。
53.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述辛二酸，在步骤(a')中所使用的羟胺、或其盐的总量为1摩尔当量。
54.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(a')：
10-60℃。
55.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(a')：
15-40℃。
56.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(a')：
25-30℃。
57.根据权利要求42所述的方法，其中，步骤(b')中的所述偶联剂是1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1,1'-羰基二咪唑(CDI)的混合物。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，所述偶联剂是CDI和DCC的混合物，其中：
CDI:DCC的摩尔比范围为0.1:10至10:0.1。
59.根据权利要求57所述的方法，其中，所述偶联剂是CDI和DCC的混合物，其中：
CDI:DCC的摩尔比范围为1:5至5:1。
60.根据权利要求57所述的方法，其中，所述偶联剂是CDI和DCC的混合物，其中：
CDI:DCC的摩尔比范围为1:2至2:1。
61.根据权利要求57所述的方法，其中，所述偶联剂是CDI和DCC的混合物，其中：
CDI:DCC的摩尔比为1:1.6。
62.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述N-羟基-7-羧基-庚酰胺，在步骤(b′)中所使用的偶联剂的总量是：
1至5摩尔当量。
63.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述N-羟基-7-羧基-庚酰胺，在步骤(b′)中所使用的偶联剂的总量是：
1至3摩尔当量。
64.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述N-羟基-7-羧基-庚酰胺，在步骤(b′)中所使用的偶联剂的总量是：
1至1.5摩尔当量。
65.根据权利要求42所述的方法，其中，相对于所述N-羟基-7-羧基-庚酰胺，在步骤(b′)中所使用的偶联剂的总量是：
1.3摩尔当量。
66.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(b′)：
在有机溶剂中。
67.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(b′)：
在有机溶剂中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1,2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物。
68.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(b′)：
在THF中。
69.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(b′)：
10-60℃。
70.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(b′)：
15-40℃。
71.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下温度下进行步骤(b′)：
25-30℃。
72.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a')和步骤(b′)：
在相同的有机溶剂中。
73.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a')和步骤(b′)：
在相同的有机溶剂中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈、1,2-二氯苯、乙醇、或它们的混合物。
74.根据权利要求42所述的方法，其中，在以下溶剂中进行步骤(a')和步骤(b′)：
在相同的有机溶剂中，所述有机溶剂选自THF、DMF、或它们的混合物。
75.根据权利要求42所述的方法，其中，在步骤(a')和/或步骤(b′)中使用活化剂。
76.根据权利要求75所述的方法，其中，所述活化剂选自氰尿酰氯、氰尿酰氟、邻苯二氧硼烷、或它们的混合物。
77.根据权利要求42-76中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99％。
78.根据权利要求42-76中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99.5％。
79.根据权利要求42-76中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99.8％。
80.根据权利要求42-76中任一项所述的方法，其中，以以下的HPLC纯度获得伏立诺他：
大于99.9％。
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