CN102002021A

CN102002021A - 一种瑞格列奈的新合成方法

Info

Publication number: CN102002021A
Application number: CN2010105758313A
Authority: CN
Inventors: 吴宗好; 何勇
Original assignee: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Current assignee: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Priority date: 2010-12-07
Filing date: 2010-12-07
Publication date: 2011-04-06

Abstract

本发明涉及一种制备瑞格列奈的新方法，以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯为原料，采用混酐法制备活性中间体与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺一锅法得到(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸酯，水解得到瑞格列奈。本发明与其它工艺相比，它具有反应条件温和，操作简单，高效，收率高、低毒、环境友好等特点，具有广阔的工业化生产前景。

Description

一种瑞格列奈的新合成方法

一、发明领域

本发明涉及一种高效节能、环境友好且在工业上有利制备瑞格列奈的方法。

二、发明背景

瑞格列奈(repaglinide)，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸属于甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药，能促进胰岛素分泌，它与β细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性，且与双胍药物有协同作用。既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，将为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。

美国专利NO 5312924最先报道了瑞格列奈及其合成方法，所述方法包括使用化合物-1与化合物-2缩合得到酰胺，在水解得到瑞格列奈，其工艺流程如下：

其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。

文献报道用CDI、DCC、三苯基磷在三乙胺、四氯化碳存在的条件下将化合物-1与化合物-2反应制得化合物-3，再水解得到瑞格列奈。在所提到的工艺中，使用的CDI价格相对较贵；使用DCC会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；而EDCI作为缩合剂最大的一个特点就是生成的脲是水溶性，很容易被洗掉，但需要和HOBt类化合物合用，否则产率太低，成本增大。Fig.2为用DCC作为缩合剂可能产生的杂质。

Fig.2.用DCC作缩合剂可能产生的杂质

使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳合成得到的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50～55％。不适合工业化生产。欧洲专利1432682B1报道一种制备瑞格列奈的新工艺，在三甲基乙酰氯和碱存在的条件下，反应制得瑞格列奈。虽然该工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。中国专利1865253A报道一种制备瑞格列奈的新工艺，它是将酸与酰氯化试剂反应制成酰氯，在碱性条件下制备目标化合物，在此工艺中，虽然反应时间短，收率较高87％左右，但是它用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、氯化过程中产生的废酸不利环保。另外，中国专利101772491A报道一种合成瑞格列奈的新方法，将化合物-1与化合物-2在硼酸类化合物存在的条件下缩合制备化合物-3，由于缩合时温度较高，从化合物-1的结构中可以看出，含有羧酸基团和苯甲酸酯类基团，容易发生副反应，产生二聚体其结构如下：

因此，为了解决上述技术中的相关问题，本发明并提供一种制备瑞格列奈的高效方法，避免使用试剂价格昂贵、操作以及后处理繁琐或重结晶技术冗长且麻烦、环境污染的方法。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种化合物瑞格列奈的合成方法

本发明的瑞格列奈合成路线如下：

Fig.3.对甲苯磺酰氯混酐法制备瑞格列奈

其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。

具体实施例方式

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。

实施例

2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基〕苯甲酸乙酯合成

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸(10.1g 0.04mol)，对甲苯磺酰氯(7.6g 0.04mol)，乙腈100ml，无水碳酸钾12g，三乙基苄基氯化铵1g，50℃搅拌反应，TLC检测反应程度[乙酸乙酯∶石油醚_60-90＝1∶4(v/v)]；无需分离直接将(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺(9.8g 0.04mol)，加入上述反应液中，搅拌3h后，TLC检测反应程度[乙酸乙酯∶石油醚_60-90＝1∶2(v/v))，反应结束后，过滤、滤液回收有机溶剂至干，在5％的碳酸钠溶液、二氯甲烷分配，分取有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用5％碳酸钠溶液、5％盐酸溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残留物重结晶得2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯16.3g，收率84.8％。mp117.6-118.3℃；¹H-NMR(CDCl₃400MHz)δ：7.76(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.08(s，2H，Ar-H)，6.85(m，2H，Ar-H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，5.40(m，1H，N-CH)，4.34～4.39(t，J＝7.2Hz，2H，COOCH₂)，3.99～4.09(m，2H，OCH₂)，3.55(s，2H，COCH₂)，2.95(s，2H，N-CH₂)，2.63(s，2H，N-CH₂)，1.72(s，2H，CH₂)，1.52～1.59(m，6H，3×CH₂)，1.37～1.45(m，7H，2×CH₃ and CH)，0.93(d，J＝6.4Hz，6H，CH(Me)₂)；¹³C-NMR(CDCl₃100MHz)δ：168.7，166.3，159.3，153.2，140.3，138.6，132.1，127.6，125.3，122.1，120.2，119.5，113.2，64.3，60.8，54.9，54.9，49.2，47.0，44.3，26.4，26.4，25.3，24.1，22.7，22.4，14.7，14.3；ESI-MS for C₂₉H₄₀N₂O₄：m/z(M⁺+H)481.34。

瑞格列奈的合成

2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯(14.4g 0.03mol)，乙醇60ml，水30ml，氢氧化钠(1.8g 0.045mol)，反应4h后，TLC检测反应程度[乙酸乙酯∶石油醚_60-90＝1∶2(v/v)]，反应结束后，减压回收有机溶剂，冷却至室温，用5％盐酸溶液调节pH至6左右，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥得白色固体，重结晶得瑞格列奈精品11.9g，收率87.7％。纯度99.7％(HPLC)；(C＝1.06，甲醇)；mp 127.5-128.3℃(EtOH/H₂O)；¹H-NMR(CDCl₃400MHz)δ：10.92(s，1H，COOH)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.24(s，2H，Ar-H)，7.09～7.14(m，2H，Ar-H)，6.98～7.01(m，3H，Ar-H andCONH)，5.33～5.39(m，1H，N-CH)，4.19～4.26(m，2H，OCH₂)，3.57(s，2H，COCH₂)，2.94(s，2H，N-CH₂)，2.65(s，2H，N-CH₂)，1.74(s，2H，CH₂)，1.52～1.59(m，6H，3×CH₂)，1.52(t，J＝7.2Hz 3H，CH₃)，1.41～1.48(m，1H，CH(Me)₂)，0.93(d，J＝6.4Hz，6H，CH(Me)₂)；¹³C-NMR(CDCl₃ 100MHz)δ：168.7，165.3，157.2，152.6，141.4，138.4，132.9，127.9，125.6，123.4，122.9，119.2，118.5，113.5，64.9，54.9，54.9，49.8，47.0，44.3，26.4，26.4，25.3，24.1，22.7，22.4，14.5；ESI-MS for C₂₇H₃₆N₂O₄：m/z(M⁺+H)453.29；其它指标符合中国药典2010版。

综上所述仅为本发明的实施例而已，并非用来限定本发明的实施范围。即凡依本发明申请专利范围的内容所作的等效变化与修饰，都应为本发明的技术范畴。

Claims

1.一种制备瑞格列奈的新方法，该工艺步骤如下：

A、在一定的温度、有机溶剂中、碱、催化剂存在的条件下，将化合物-1采用羧酸-磺酸混合酸酐法、羧酸-磷酸混合酸酐法、羧酸-碳酸混合酸酐法制备成活性酯；

B、在A步骤中加入化合物-2，反应制得化合物-3；

C、将化合物-3水解，反应完全后，调节pH值得到瑞格列奈。

其中：

化合物-1为4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯，酯中R表示任何一个易于脱保护羧基的保护基；

化合物-2为(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺；

化合物-3为(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺得到(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸酯；酯中R表示任何一个易于脱保护的羧基保护基。

Fig.1.上述化合物的结构式

其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。

2.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中一定温度是指-20～100℃。

3.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中有机溶剂是指惰性有机溶剂，包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中羧酸-磺酸混合酸酐法是指，化合物-1与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等磺酰氯类试剂制备活性酯。

5.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中羧酸-磷酸混合酸酐法是指、化合物-1与氯(溴)代磷酸二乙酯、二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯等磷酸类试剂制备活性酯。

6.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中羧酸-碳酸混合酸酐法是指、化合物-1与氯(溴)甲酸酯、Boc酸酐、Cbz、Fmoc等碳酸酯类试剂制备活性酯。

7.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中的碱是指有机碱、无机碱，其中有机碱、无机碱包括三乙胺、三丁胺、N，N二甲基苯胺、吡啶、碳酸碱。

8.根据权利要求1所述的一种合成瑞格列奈的工艺，特征在于：步骤A中催化剂是指相转移催化剂，其中包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、三乙基苄基氯化铵。