CN107235853A - 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，该方法以4，4′‑二羟基吐昔酸或4，4′‑二羟基吐星酸为原料，经酚羟基保护反应，再与同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物进行酰胺化合成反应，合成产物进行羟基去保护，得到合成终产物鸡骨草甲素或其异构体。本发明所述的合成方法步骤简便，可操作性强，安全稳定，所用试剂低毒环保，副反应少，产物得率80％以上，所用原料价格便宜，来源丰富，生产成本低，可用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法。
背景技术
鸡骨草为我国特有南药品种，基源为豆科植物相思子属广州相思子(Aburscantoniensis Hance)和毛相思子(Abrus mollis Hance)，以全草入药，具有清热解毒、疏肝止痛作用，临床用于治疗急慢性肝炎、脂肪肝等疾病，肝炎防治疗效显著。前期我们从(毛)鸡骨草叶发现了新的鸡骨草甲素Abrusamide A等吐昔酸衍生物成分[Xujiang Yuan,Li Lin,Xuqian Zhang,Shaodong Deng.Abrusamide A and B,twohepatoprotectiveisomeric compounds from Abrus mollis Hance[J].PhytochemistryLetters,2014,7(1):137-142.]，获得了中国发明专利(专利号201210421480.X)。研究表明，吐昔酸(truxillic acid)和吐星酸(truxinic acid)及其衍生物均表现出较强的抗炎和镇痛活性，且毒性非常小，如4,4′-二羟基-α-吐昔酸(4,4′-Dihydroxy-α-truxillic Acid)具有良好的抗炎活性，作用强于洛索洛芬钠和双氯芬酸钠，其衍生物角蒿酯碱(incarvillateine)抗炎镇痛活性更强，且福尔马林试验中镇痛作用强于吗啡。有人预测α-吐昔酸衍生物将是一类极富潜力和希望的M2mAChR受体抑制剂。吐昔酸衍生物及其异构体还具有降压、抑制2型糖尿病3T3-L1前脂肪细胞分化、抑制脂多糖诱导的巨噬细胞释放NO等作用，可望成为一种新型的降脂保肝抗炎镇痛药物，用于脂肪肝、肝炎等疾病的防治。
公开号为CN 106588690A中国专利申请“毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法”以对羟基肉桂酸为原料，通过可见光催化下环合反应得到化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸，然后将化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusami de。但该发明未将各反应物中酚羟基进行保护，酪氨酸直接参与反应，其在有机溶剂溶解度极低，难以获得高纯度和高产率的反应产物，且该发明需要在隔氧条件下进行酰胺化反应，对反应的条件要求较高。
为解决从药材分离提取鸡骨草甲素等成分产量低及日后临床需求大等问题，本发明提供了一种更加优良的鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，产物得率高，副反应少，步骤简便，可操作性强，安全稳定，生产成本低，低毒环保，可用于工业化生产。
发明内容
为解决现有制备鸡骨草甲素技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，特别是合成过程中通过酚羟基的保护，促使合成反应得以顺利进行且产率较高，该方法产物得率高，副反应少，步骤简便，可操作性强，安全稳定，生产成本低，低毒环保，可用于工业化生产。
为实现以上的目的，本发明的技术方案为如下：
一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，包括以下步骤：以4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸为原料，进行酚羟基保护反应，得到酚羟基保护的合成产物，然后与同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物进行酰胺化合成反应，得到酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，再将合成产物进行羟基去保护，分别得到鸡骨草甲素或异鸡骨草甲素。
具体地，所述的酚羟基保护反应为：取4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸，加入乙酸酐、吡啶，室温反应8～80小时，得到酚羟基保护的合成产物；其中所述的4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸、乙酸酐、吡啶的摩尔比为1:2～2.5:25～100。
或，所述的酚羟基保护反应为：取4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸，加入氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，室温反应1～10小时，得到酚羟基保护的合成产物；其中所述的4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸、氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷的摩尔比为1:2～2.5:2～5:2～5:25～100。
或，所述的酚羟基保护反应为：取4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，室温反应36～96小时，在0.5～2mol/L的盐酸条件下继续搅拌10～30小时，得到酚羟基保护的合成产物；其中所述的4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸、三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷的摩尔比为1:2～2.5:1～5:25～100。
具体地，所述的酰胺化合成反应为：取酚羟基保护的合成产物，加入同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，室温反应5-72小时，得到酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素；其中所述的酚羟基保护的合成产物、酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2～3:2～3:1～5:25～100。
具体地，所述的同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物为：4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯及其盐酸盐或硫酸盐、4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯及其盐酸盐或硫酸盐。
具体地，所述的羟基去保护反应为：取酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，加入其5～50倍当量的1mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化锂的甲醇水溶液，甲醇-水的体积比为10:1～20，室温或加热反应1～48小时，得到鸡骨草甲素粗品，再进行柱分离和重结晶，得到高纯度的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素。
或，所述的羟基去保护反应为：取酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，加入其5～50倍当量的1mol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃乙酸溶液，四氢呋喃-乙酸的体积比为40:1～20，室温或加热反应1～200小时，得到鸡骨草甲素粗品，再进行柱分离和重结晶，得到高纯度的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素。
本发明中用于制备鸡骨草甲素的原料是4,4'-二羟基吐昔酸，其化学结构式为：
用于制备异鸡骨草甲素的原料是4,4'-二羟基吐星酸，其化学结构式为：
具体地，所述的鸡骨草甲素Abrusamide A的结构式为：
所述的异鸡骨草甲素Isoabrusamide A的结构式为：
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明利用酚羟基得到保护的环境下，促进合成反应顺利进行，酚羟基不受反应过程破坏，且副产物少，再通过酚羟基的解保护，最终实现鸡骨草甲素合成，且产率高。
(2)本发明方法步骤简便，反应条件温和，可操作性强，稳定性好。
(3)本发明提供的方法原料易得，来源丰富，成本低，效率高，低毒环保，可应用于工业化生产。
附图说明
图1为鸡骨草甲素及其异构体的合成路线图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1鸡骨草甲素合成
(1)取4,4'-二羟基吐昔酸、乙酸酐、吡啶，按摩尔比例1:2.2:50混合，室温反应16小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的合成产物，得率为90％。白色粉末，分子式C22H21O8，分子量：413.39，[M+H]+.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6):δ2.12(6H,s),3.64(2H,m),4.12(2H,m),6.69(4H,d),7.12(4H,d)，9.27(2H,s),11.97(2H,br,s)。(2)取步骤(1)得到的合成产物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.2:3:50混合，室温反应24小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的鸡骨草甲素，得率为85％。白色粉末，分子式C46H47N2O14，分子量：851.31，[M+H]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),3.48(2H,dd,J＝5.5,9Hz),3.30(6H,s),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),3.07(2H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz),2.12(6H,s)。
(3)取步骤(2)得到的酚羟基乙酰化保护的鸡骨草甲素，加入其7倍当量的1mol/L的氢氧化钠甲醇水溶液，甲醇-水的体积比为3:1，室温反应10小时，得到鸡骨草甲素粗品，经柱分离和重结晶，得到鸡骨草甲素，得率为88％。类白色粉末，分子式C36H35N2O10，Positive FAB-MS m/z:655.22[M+H]+,677.21[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),3.48(2H,dd,J＝5.5,9Hz),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),3.07(2H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz)；13C NMR(125MHz,MeOD):δ177.00(C-9″,9″′),174.41(C-9,9′),157.27(C-4,4′),157.02(C-4″,4″′),134.01(C-1,1′),131.37(C-2″,6″,2″′,6″′),129.89(C-1″,1″′),129.14(C-2,6,2′,6′),116.33(C-3,5,3′,5′),116.15(C-3″,5″,3″′,5″′),57.00(C-8″,8″′),48.19(C-8,8′),46.84(C-7,7′),37.61(C-7″,7″′)。
实施例2异鸡骨草甲素合成
(1)取4,4'-二羟基吐星酸，加入乙酸酐、吡啶，按摩尔比例1:2.2:50混合，室温反应18小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到高纯度产物酚羟基乙酰化保护的合成产物，得率90％。白色结晶，分子式C22H21O8，分子量：413.39，[M+H]+.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6):δ2.12(6H,s),3.59(2H,m),4.05(2H,m),6.69(4H,d),7.12(4H,d),9.27(2H,s),11.97(2H,br,s)。
(2)取步骤(1)得到的合成产物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯盐酸盐、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.2:2.2:60混合，室温反应24小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的异鸡骨草甲素，得率85％。白色粉末，分子式C46H47N2O14，分子量：851.31，[M+H]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.02(4H,d,J＝8.5Hz),6.97(4H,d,J＝8.5Hz),6.71(4H,d,J＝8.5Hz),6.62(4H,d,J＝8.5Hz),4.56(2H,dd,J＝4,9Hz),4.25(2H,dd,J＝9,10Hz),3.98(2H,dd,J＝9,10Hz),3.31(6H,s),3.11(2H,dd,J＝4,14Hz),2.85(2H,dd,J＝9,14Hz),2.11(6H,s)。
(3)取步骤(2)得到的酚羟基乙酰化保护的异鸡骨草甲素，加入其7倍当量的1mol/L的氢氧化钠甲醇水溶液，甲醇-水的体积比为3:1，室温反应10小时，得到粗品，经柱分离和重结晶，得到异鸡骨草甲素，得率85％。类白色粉末，分子式C36H35N2O10，Positive FAB-MSm/z:655.22[M+H]+,677.21[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.02(4H,d,J＝8.5Hz)，6.97(4H,d,J＝8.5Hz),6.71(4H,d,J＝8.5Hz),6.62(4H,d,J＝8.5Hz),4.56(2H,dd,J＝4,9Hz),4.25(2H,dd,J＝9,10Hz)，3.98(2H,dd,J＝9,10Hz),3.11(2H,dd,J＝4,14Hz),2.85(2H,dd,J＝9,14Hz)；13C NMR(125MHz,MeOD):δ177.05(C-9″,9″′),174.40(C-9,9′),157.28(C-4,4′),157.03(C-4″,4″′),134.02(C-1,1′),131.38(C-2″,6″,2″′,6″′),129.88(C-1″,1″′),129.15(C-2,6,2′,6′),116.35(C-3,5,3′,5′),116.16(C-3″,5″,3″′,5″′),57.05(C-8″,8″′),46.1(C-7,7′),44.8(C-8,8′),37.62(C-7″,7″′)。
实施例3鸡骨草甲素合成
(1)取4,4'-二羟基吐昔酸、氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.5:2.5:60混合，室温反应3小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的合成产物，得率为87％。白色结晶，分子式C22H21O8，分子量：413.39，[M+H]+.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6):δ2.12(6H,s),3.64(2H,m),4.12(2H,m),6.69(4H,d),7.12(4H,d),9.27(2H,s),11.97(2H,br,s)。
(2)取步骤(1)得到的合成产物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.2:2.2:50混合，室温反应24小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的鸡骨草甲素，得率为88％。白色粉末，分子式C46H47N2O14，分子量：851.31，[M+H]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),3.48(2H,dd,J＝5.5,9Hz),3.30(6H,s),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),3.07(2H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz),2.12(6H,s)。
(3)取步骤(2)得到的酚羟基乙酰化保护的鸡骨草甲素，加入其7倍当量的1mol/L的氢氧化钠甲醇水溶液，甲醇-水的体积比为3:1，室温反应10小时，得到鸡骨草甲素粗品，经柱分离和重结晶，得到鸡骨草甲素，得率为85％。类白色粉末，分子式C36H35N2O10，Positive FAB-MS m/z:655.22[M+H]+,677.21[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),3.48(2H,dd,J＝5.5,9Hz),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),3.07(2H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz)；13C NMR(125MHz,MeOD):δ177.00(C-9″,9″′),174.41(C-9,9′),157.27(C-4,4′),157.02(C-4″,4″′),134.01(C-1,1′),131.37(C-2″,6″,2″′,6″′),129.89(C-1″,1″′),129.14(C-2,6,2′,6′),116.33(C-3,5,3′,5′),116.15(C-3″,5″,3″′,5″′),57.00(C-8″,8″′),48.19(C-8,8′),46.84(C-7,7′),37.61(C-7″,7″′)。
实施例4异鸡骨草甲素合成
(1)取4,4'-二羟基吐星酸，加入氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.1:2.2:2.2:60混合，室温反应3小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的合成产物，得率93％。白色结晶，分子式C22H21O8，分子量：413.39，[M+H]+.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6):δ2.12(6H,s),3.59(2H,m),4.05(2H,m),6.69(4H,d),7.12(4H,d)，9.27(2H,s),11.97(2H,br,s)。
(2)取步骤(1)得到的合成产物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯盐酸盐、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.5:2.5:80混合，室温反应24小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基乙酰化保护的异鸡骨草甲素，得率82％。白色粉末，分子式C46H47N2O14，分子量：851.31，[M+H]+.1H NMR(500MHz,MeOD)δ：7.02(4H,d,J＝8.5Hz)，6.97(4H,d,J＝8.5Hz),6.71(4H,d,J＝8.5Hz),6.62(4H,d,J＝8.5Hz),4.56(2H,dd,J＝4,9Hz),4.25(2H,dd,J＝9,10Hz)，3.98(2H,dd,J＝9,10Hz),3.31(6H,s),3.11(2H,dd,J＝4,14Hz),2.85(2H,dd,J＝9,14Hz),2.11(6H,s)。
(3)取步骤(2)得到的酚羟基乙酰化保护的异鸡骨草甲素，加入其8倍当量的1mol/L的氢氧化钠甲醇水溶液，甲醇-水的体积比为3:1，室温反应16小时，得到粗品，经柱分离和重结晶，得到异鸡骨草甲素，得率80％。类白色粉末，分子式C36H35N2O10，Positive FAB-MSm/z:655.22[M+H]+,677.21[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.02(4H,d,J＝8.5Hz)，6.97(4H,d,J＝8.5Hz),6.71(4H,d,J＝8.5Hz),6.62(4H,d,J＝8.5Hz),4.56(2H,dd,J＝4,9Hz),4.25(2H,dd,J＝9,10Hz)，3.98(2H,dd,J＝9,10Hz),3.11(2H,dd,J＝4,14Hz),2.85(2H,dd,J＝9,14Hz)；13C NMR(125MHz,MeOD):δ177.05(C-9″,9″′),174.40(C-9,9′),157.28(C-4,4′),157.03(C-4″,4″′),134.02(C-1,1′),131.38(C-2″,6″,2″′,6″′),129.88(C-1″,1″′),129.15(C-2,6,2′,6′),116.35(C-3,5,3′,5′),116.16(C-3″,5″,3″′,5″′),57.05(C-8″,8″′),46.1(C-7,7′),44.8(C-8,8′),37.62(C-7″,7″′)。
实施例5鸡骨草甲素合成
(1)取4,4'-二羟基吐昔酸、三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.5:70混合，室温反应48小时，反应完后，在1N HCl条件下继续搅拌12小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基硅醚化保护的合成产物，得率为86％。白色粉末，分子式C30H44NaO6Si2，分子量579.26，[M+Na]+.1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.18(12H,s),0.95(18H,s),3.69(2H,dd),4.17(2H,dd),6.78(4H,d),7.21(4H,d),12.03(2H,br,s)。
(2)取步骤(1)得到的合成产物，加入4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:2.1:2.5:80混合，室温反应24小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基硅醚化保护的鸡骨草甲素，得率为90％。类白色固体，分子式C62H94N2NaO10Si4，分子量:1161.56，[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),3.48(2H,dd,J＝5.5,9Hz),3.30(6H,s),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),3.07(2H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz),0.95(36H,s),0.18(24H,s)。
(3)取步骤(2)得到的酚羟基硅醚化保护的鸡骨草甲素，加入8倍当量的1mol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃乙酸溶液，四氢呋喃-乙酸的体积比为20:1，室温反应96小时，得到鸡骨草甲素粗品，再进行柱分离和重结晶，得到鸡骨草甲素。类白色粉末，分子式C36H35N2O10，Positive FAB-MS m/z:655.22[M+H]+,677.21[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),3.48(2H,dd,J＝5.5,9Hz),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),3.07(2H,dd,J＝5.5,9Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz)；13C NMR(125MHz,MeOD):δ177.00(C-9″,9″′),174.41(C-9,9′),157.27(C-4,4′),157.02(C-4″,4″′),134.01(C-1,1′),131.37(C-2″,6″,2″′,6″′),129.89(C-1″,1″′),129.14(C-2,6,2′,6′),116.33(C-3,5,3′,5′),116.15(C-3″,5″,3″′,5″′),57.00(C-8″,8″′),48.19(C-8,8′),46.84(C-7,7′),37.61(C-7″,7″′)。
实施例6异鸡骨草甲素合成
(1)取4,4'-二羟基吐星酸，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，按摩尔比例1:2.2:3:50混合，室温反应48小时，反应完后，在1N HCl条件下继续搅拌12小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基硅醚化保护的合成产物，得率为80％。白色粉末，分子式C30H44NaO6Si2，分子量579.26，[M+Na]+.1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.18(12H,s),0.95(18H,s),3.59(2H,m),4.05(2H,m),6.78(4H,d),7.21(4H,d),12.03(2H,br,s)。
(2)取步骤(1)得到的合成产物，加入4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯盐酸盐、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，按摩尔比例1:2.2:2.2:2.5:80混合，室温反应50小时，得到粗产物，经柱分离和重结晶，得到酚羟基硅醚化保护的异鸡骨草甲素，得率为83％。类白色固体，分子式C62H94N2NaO10Si4，分子量1161.56，[M+Na]+.1HNMR(500MHz,MeOD):δ7.00(4H,d,J＝8.5Hz)，6.96(4H,d,J＝8.5Hz),6.70(4H,d,J＝8.5Hz),6.61(4H,d,J＝8.5Hz),4.55(2H,dd,J＝4,9Hz),4.25(2H,dd,J＝9,10Hz)，3.98(2H,dd,J＝9,10Hz),3.30(6H,s),3.10(2H,dd,J＝4,14Hz),2.84(2H,dd,J＝9,14Hz),0.95(36H,s),0.18(24H,s)。
(3)取步骤(2)得到的酚羟基硅醚化保护的异鸡骨草甲素，加入8倍当量的1mol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃乙酸溶液，四氢呋喃-乙酸的体积比为20:1，室温反应96小时，得到鸡骨草甲素粗品，再进行柱分离和重结晶，得到异鸡骨草甲素，得率81％。类白色粉末，分子式C36H35N2O10，Positive FAB-MS m/z:655.22[M+H]+,677.21[M+Na]+.1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.02(4H,d,J＝8.5Hz)，6.97(4H,d,J＝8.5Hz),6.71(4H,d,J＝8.5Hz),6.62(4H,d,J＝8.5Hz),4.56(2H,dd,J＝4,9Hz),4.25(2H,dd,J＝9,10Hz)，3.98(2H,dd,J＝9,10Hz),3.11(2H,dd,J＝4,14Hz),2.85(2H,dd,J＝9,14Hz)；13C NMR(125MHz,MeOD):δ177.05(C-9″,9″′),174.40(C-9,9′),157.28(C-4,4′),157.03(C-4″,4″′),134.02(C-1,1′),131.38(C-2″,6″,2″′,6″′),129.88(C-1″,1″′),129.15(C-2,6,2′,6′),116.35(C-3,5,3′,5′),116.16(C-3″,5″,3″′,5″′),57.05(C-8″,8″′),46.1(C-7,7′),44.8(C-8,8′),37.62(C-7″,7″′)。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸为原料，进行酚羟基保护反应，得到酚羟基保护的合成产物，然后与同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物进行酰胺化合成反应，得到酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，再将合成产物进行羟基去保护，分别得到鸡骨草甲素或异鸡骨草甲素。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的鸡骨草甲素的结构式为：
所述的异鸡骨草甲素的结构式为：
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酚羟基保护反应为：取4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸，加入乙酸酐、吡啶，室温反应8～80小时，得到酚羟基保护的合成产物；其中所述的4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸、乙酸酐、吡啶的摩尔比为1:2～2.5:25～100。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酚羟基保护反应为：取4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸，加入氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，室温反应1～10小时，得到酚羟基保护的合成产物；其中所述的4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸、氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷的摩尔比为1:2～2.5:2～5:2～5:25～100。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酚羟基保护反应为：取4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，室温反应36～96小时，在0.5～2mol/L的盐酸条件下继续搅拌10～30小时，得到酚羟基保护的合成产物；其中所述的4,4'-二羟基吐昔酸或4,4'-二羟基吐星酸、三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷的摩尔比为1:2～2.5:1～5:25～100。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酰胺化合成反应为：取酚羟基保护的合成产物，加入同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，室温反应5-72小时，得到酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素；其中所述的酚羟基保护的合成产物、酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物、碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2～3:2～3:1～5:25～100。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述的同样酚羟基保护的酪氨酸甲酯衍生物为：4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯及其盐酸盐或硫酸盐、4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯及其盐酸盐或硫酸盐。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的羟基去保护反应为：取酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，加入其5～50倍当量的1mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化锂的甲醇水溶液，甲醇-水的体积比为10:1～20，室温或加热反应1～48小时，得到鸡骨草甲素粗品，再进行柱分离和重结晶，得到高纯度的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的羟基去保护反应为：取酚羟基保护的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素，加入其5～50倍当量的1mol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃乙酸溶液，四氢呋喃-乙酸的体积比为40:1～20，室温或加热反应1～200小时，得到鸡骨草甲素粗品，再进行柱分离和重结晶，得到高纯度的鸡骨草甲素及异鸡骨草甲素。
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