CN113880902A - 一种Molnupiravir药物中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种Molnupiravir药物中间体的制备方法是通过将胞苷、反应相和有机溶剂经一锅法处理，一步实现丙酮叉保护和酯化反应，反应完毕后，对有机相溶液进行水洗，然后浓缩得到淡黄色粘稠物。本发明利用一锅法跨过不稳定的硫酸盐中间体状态，直接进入下一步反应，生成莫匹拉韦中间体，提高原料和溶剂利用率，简便操作步骤，降低成本。
Description
技术领域
本发明属于抗病毒医药制备技术领域，特别涉及一种Molnupiravir药物中间体的制备方法。
背景技术
Molnupiravir(本发明中翻译为：莫匹拉韦)是由University of NorthCarolina，Vanderbilt University和Emory University联合研发的一种广谱口服抗病毒药物。该药物是一种SARS-CoV-2聚合酶抑制剂，对多种冠状病毒：SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2具有预防或治疗作用，并具有潜在抗COVID-19的作用。研究证实，在动物实验中，莫匹拉韦用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒并在24小时内阻止病毒的生长，从而抑制病毒传播。研究小组认为，如果莫匹拉韦在人体试验中也能取得类似效果，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性，应用市场广阔。其化学名为：((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(4-(羟胺基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)异丁酸甲酯，结构式(IV)为：
该Molnupiravir原研专利WO2019113462报道了其合成路线(路线一)，具体如下：
以尿苷为原料，经丙酮叉保护、酯化、取代、羟胺化、脱保护等反应得到目标物(IV)，该路线因使用了较昂贵原料尿苷，且三废多，总收率只有17％，收率低、工艺成本高，不适合放大生产。
另外，有机合成化学期刊：Synlett，32(3)，326-328；2021报道了另外一条合成路线(路线二)，具体如下：
以胞苷为原料，经丙叉保护、酯化、羟胺化、脱保护四步反应得到目标物(IV)，相比于原研路线(路线一)的起始物料更便宜、路线更短、收率更高(总收率44％)，从中可以看出合成路线二更具优势。
不过在合成路线二的实际合成胞苷丙又硫酸盐过程中，发现该硫酸盐中间体(III)极其不稳定，在室温下存在自行脱保护功能，不适合放大生产，该合成路线需要进行改进。为此，本发明提供一种Molnupiravir药物中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种更优化的制备Molnupiravir药物中间体的制备方法，利用一锅法跨过不稳定的硫酸盐中间体状态，直接进入下一步反应，生成莫匹拉韦中间体，提高原料和溶剂利用率，简便操作步骤，降低成本。
为了实现上述目的，本发明提供的一种Molnupiravir药物中间体的制备方法，所述药物中间体为(II)，具体包括以下步骤：
步骤S1：通过将胞苷(I)、反应相和有机溶剂经一锅法处理，一步实现丙酮叉保护和酯化反应，反应过程如下：
步骤S2：反应完毕后，对有机相溶液进行水洗，然后浓缩得到淡黄色粘稠物，所述淡黄色粘稠物为Molnupiravir药物中间体(II)。
进一步的，所述Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，步骤(1)：将化合物胞苷(I)加入到有机溶剂中，加入2，2-二甲氧基丙烷，控制温度为T1滴加酸，滴加完成的反应时长为n；
步骤(2)：再向步骤(1)的反应相中滴加入碱，加入羧合剂，控制温度为T2滴加异丁酸酐，滴加完成的反应时长为m。
进一步的，所述温度T1为-10℃～40℃，优选20℃～25℃。所述温度T2为-10℃～40℃，优选温度15～20℃；
进一步的，所述反应时长n为1～48小时，优选5～10小时，所述反应时长m为0.5～24小时，优选1～3小时；
进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，氯苯，苯，甲苯，乙腈，DMF，DMSO，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
进一步的，所述酸选自硫酸，HCl气，磷酸，乙酸，三氟醋酸，甲磺酸，对甲苯磺酸中的一种或多种，优选为硫酸；
进一步的，所述碱选自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，DBU，DABCO中的一种或多种，优选DBU；
进一步的，所述羧合剂选自DMAP，BOP，DCC，DIC，HATU，HOBt中的一种或多种，优选DMAP。
所述DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DBU为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，DABCO为三乙烯二胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶，BOP为卡特缩合剂，DCC为二环己基碳二亚胺，DIC为N，N′-二异丙基碳二亚胺，HATU为N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲，HOBt为1-羟基苯并三唑。
进一步的，所述2，2-二甲氧基丙烷摩尔数用量为所述胞苷摩尔数的1～20倍，优选为1～3倍，1.5倍，2倍，2.5倍。
进一步的，所述酸摩尔数用量为所述胞苷摩尔数的1～20倍，优选为1～3倍，1.5倍，2倍，2.5倍。
进一步的，所述有机溶剂重量用量为所述胞苷重量的3～50倍，优选为5～20倍，7.5倍，9.5倍，10倍，12.5倍，15倍，17.5倍，20倍。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明的制备方法采用胞苷丙酮叉保护和酯化两步反应合并成一锅法进行，减少处理工艺，提高溶剂利用率，降低工艺成本，解决了其硫酸盐不稳定的问题，方便放大生产，降低三废量。
2、本发明得到的Molnupiravir药物中间体(II)，通过一锅法反应跳过了已公开报道的硫酸盐(III)，硫酸盐(III)经稳定性测试数据为：硫酸盐(式III)在湿料状态，放置在空气中2小时，降解55％；放置在氮气氛围15小时，降解70％。硫酸盐(式II)在干料状态，放置空气2小时，降解20％，加热至45℃，放置15小时，完全降解；本发明的制备方法避免了不稳定性硫酸盐(III)的产生，增加了生产的可控制性，降低生产复杂度。
附图说明
图1是本发明一种Molnupiravir药物中间体的质谱仪MS曲线图；
图2是本发明一种Molnupiravir药物中间体的HPLC曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明的一种Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，步骤(1)：将化合物胞苷(I)加入到有机溶剂中，加入2，2-二甲氧基丙烷，控制温度为T1滴加酸，滴加完成的反应时长为n；温度T1为-10℃～40℃；反应时长n为1～48小时；
步骤(2)：再向步骤(1)的反应相中滴加入碱，加入羧合剂，控制温度为T2滴加异丁酸酐，滴加完成的反应时长为m；温度T2为-10℃～40℃，反应时长m为0.5～24小时。利用一锅法跨过不稳定的硫酸盐(III)状态，直接进入下一步反应，生成莫匹拉韦关键中间体(II)，其反应过程如下：
本发明相对原有工艺，提高溶剂利用率，简便操作步骤，降低成本。
实施例1：
本发明的Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，即化合物(II)的制备方法为：在氮气保护下，于1000ml干燥的三颈烧瓶中加入500ml二氯甲烷、50g胞苷、25.7g 2，2-二甲氧基丙烷，搅拌。然后将24.2g硫酸缓慢滴入烧瓶中，20℃～25℃反应5～10小时。滴加79.4g DBU，然后加入4.9g DMAP。控温15～20℃滴加38.0g异丁酸酐，滴完反应1小时。反应结束，使用200ml*3水洗三次有机相，然后浓缩得68.5g淡黄色粘稠物，收率97％，纯度95.2％。1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝6.9Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，2.55(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H)，1.13(ddd，J＝3.2，1.8，1.3Hz，6H).LCMS：354.1(M+H)。
实施例2：
本发明的Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，即化合物(II)的制备方法为：在氮气保护下，于1000ml干燥的三颈烧瓶中加入500ml二氯甲烷、50g胞苷、25.7g 2，2-二甲氧基丙烷，搅拌。然后将23.7g甲磺酸缓慢滴入烧瓶中，20℃～25℃反应5～10小时。滴加79.4gDBU，然后加入4.9g DMAP。控温15～20℃滴加38.0g异丁酸酐，滴完反应1小时。反应结束，使用200ml*3水洗三次有机相，然后浓缩得70.6g淡黄色粘稠物，收率100％，纯度96.5％。1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝6.9Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，2.55(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H)，1.13(ddd，J＝3.2，1.8，1.3Hz，6H).LCMS：354.1(M+H)。
实施例3：
本发明的Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，即化合物(II)的制备方法为：在氮气保护下，于1000ml干燥的三颈烧瓶中加入500ml四氢呋喃、50g胞苷、25.7g 2，2-二甲氧基丙烷，搅拌。然后将24.2g硫酸缓慢滴入烧瓶中，20℃～25℃反应5～10小时。滴加52.3g三乙胺，然后加入15.2g HATU。控温15～20℃滴加38.0g异丁酸酐，滴完反应1小时。反应结束，使用200ml*3水洗三次有机相，然后浓缩得68.0g淡黄色粘稠物，收率96.3％，纯度94.6％。1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝6.9Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，2.55(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H)，1.13(ddd，J＝3.2，1.8，1.3Hz，6H).LCMS：354.1(M+H)。
实施例4：
本发明的Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，即化合物(II)的制备方法为：在氮气保护下，于1000ml干燥的三颈烧瓶中加入500ml甲苯、50g胞苷、25.7g 2，2-二甲氧基丙烷，搅拌。然后缓慢通入氯化氢气至反应体系中，20℃～25℃反应3小时。滴加52.3g三乙胺，然后加入15.2g HATU。控温15～20℃滴加38.0g异丁酸酐，滴完反应1小时。反应结束，使用200ml*3水洗三次有机相，然后浓缩得65.0g淡黄色粘稠物，收率92.0％，纯度97.6％。1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝6.9Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，2.55(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H)，1.13(ddd，J＝3.2，1.8，1.3Hz，6H).LCMS：354.1(M+H)。
实施例5：
本发明的Molnupiravir药物中间体的制备方法具体为，即化合物(II)的制备方法为：在氮气保护下，于1000ml干燥的三颈烧瓶中加入500ml乙腈、50g胞苷、25.7g 2，2-二甲氧基丙烷，搅拌。然后缓慢滴加42.5g对甲苯磺酸至反应体系中，20℃～25℃反应3小时。滴加79.4g DBU，然后加入4.9g DMAP。控温15～20℃滴加38.0g异丁酸酐，滴完反应1小时。反应结束，使用200ml*3水洗三次有机相，然后浓缩得69.0g淡黄色粘稠物，收率97.7％，纯度96.0％。1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，5.71(d，J＝6.9Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，2.55(sept，J＝7.0Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H)，1.13(ddd，J＝3.2，1.8，1.3Hz，6H).LCMS：354.1(M+H)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：通过将胞苷(I)、反应相和有机溶剂经一锅法处理，一步实现丙酮叉保护和酯化反应，反应过程如下：
步骤S2：反应完毕后，对有机相溶液进行水洗，然后浓缩得到淡黄色粘稠物，所述淡黄色粘稠物为Molnupiravir药物中间体(II)。
2.根据权利要求1所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)，将所述胞苷(I)加入到有机溶剂中，加入2，2-二甲氧基丙烷，控制温度为T1滴加酸，滴加完成的反应时长为n；
步骤(2)，再向步骤(1)的反应相中滴加入碱，加入羧合剂，控制温度为T2滴加异丁酸酐，滴加完成的反应时长为m；
所述温度T1为-10℃～40℃，所述反应时长n为1～48小时；
所述温度T2为-10℃～40℃，所述反应时长m为0.5～24小时。
3.根据权利要求2所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，氯苯，苯，甲苯，乙腈，DMF，DMSO，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述酸选自硫酸，HCl气，磷酸，乙酸，三氟醋酸，甲磺酸，对甲苯磺酸中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述碱选自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，DBU，DABCO中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述羧合剂选自DMAP，BOP，DCC，DIC，HATU，HOBt中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述2，2-二甲氧基丙烷摩尔数用量为所述胞苷摩尔数的1～20倍。
8.根据权利要求3所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂重量用量为所述胞苷重量的3～50倍。
9.根据权利要求4所述Molnupiravir药物中间体的制备方法，其特征在于：所述酸摩尔数用量为所述胞苷摩尔数的1～20倍。
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