CN110078644A - 一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种[2‑[1‑(Fmoc‑氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，包括：以邻苯二甲酸酐对二甘醇胺进行氨基保护，所得中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯反应后，进行脱保护或者脱保护和水解，与Fomc基氨基保护试剂反应后纯化，得到[2‑[1‑(Fmoc‑氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。本发明中，以邻苯二甲酸酐和二甘醇胺为起始原料，氨基保护反应所需时间短，且所得中间体化合物稳定性好、可长期保存，且与水不发生反应，可以通过萃取将水溶性杂质(原料二甘醇胺和副产物邻苯二甲酸等)分离，从而得到具有高纯度的氨基保护产物，而这也有利于目标产物纯度和得率的提高。

Description

一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及合成领域，具体而言，涉及一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法。
背景技术
[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸是合成抗艾滋病药物艾拉博特以及糖尿病治疗药物索玛鲁肽的关键中间体化合物，这种修饰性PEG以及其同系物同时还可以应用于药物研发中，例如可以将其通过偶联反应修饰蛋白质类药物、肽类化合物、脂质体，以及小分子药物等。经过修饰的化合物往往会具有如下优点：1、更长的半衰期；2、较低的最大血药浓度；3、血药浓度波动较小；4、较少的酶降解作用；5、较少的免疫原性及抗原性；6、较小的毒性；7、更好的溶解性；8、用药频率减少；9、提高病人的依从性，提高生活质量，降低治疗费用；10、脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用等。此外，修饰性PEG还能够用于生物大分子和细胞的纯化和分析，同时也能够在修饰糖类后作为新的药物材料或者药物载体等。
关于[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的合成，最早可参见2002年的文献报道，该路线是以二甘醇胺为原料，并以Boc和Cbz为氨基保护基，在氢化钠或叔丁醇钾的作用下与溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯等反应。然而，由于单保护的二甘醇胺的氮原子可进一步被氢化钠活化，进而会与溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯反应生产杂质，这大大降低了反应收率，且成品含量很难达到98％以上。
在2005年，报道了一种优化反应路线，该路线中，同样是以二甘醇胺为起始原料，经与溴化苄反应后，得到双苄基保护的二甘醇胺，再与溴乙酸进行氧烷基化，之后还原除去苄基，最后进行Fmoc保护。但该方法有两个明显的缺点：1、以溴化苄对氨基进行保护的反应难以控制，容易发生三取代而得到季铵盐，难以纯化，而且溴化苄具有强烈的刺激性，投料及后处理均不利于环保；2、还原反应中，需要用到大量的钯炭催化剂，且放大时反应时间较长，需要加压反应。
2006年，报道了一种以三甘醇为原料，首先合成中间体化合物8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，再制备[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的反应路线，然而，该路线收率较低，不适合批量生产。
2010年，现有技术中报道了一种以三甘醇胺为原料，并首先以Fmoc对氨基保护后，再氧化烃基得到目标产物的制备路线。然而，由于原料三甘醇胺的价格较高，所以该路线成本高，不适合工业化生产。
2013年，成都普康生物科技有限公司开发了一种以二甘醇胺为原料的反应路线，首先将二甘醇胺与苯甲醛反应生成亚胺，然后反应成醚后脱保护，再以Fmoc试剂保护得到目标产物。该方法虽然能够获得较高的产率，然而，使用二甘醇胺和苯甲醛脱水生产亚胺的时间长达50小时左右，这会增加工业化的能耗，且亚胺在不干燥或微酸或酸性条件下不稳定，这使得第一步中间体不易保存，苯甲醛部分脱落后，氨基在醚化步骤也会一烷基化，二烷基化，甚至三烷基化，会减低产率或引进杂质。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，本发明方法工艺步骤简便，且产品产率高、纯度高。
本发明的第二目的在于提供一种包含本发明[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸制备方法的艾拉博特和索玛鲁肽的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，所述制备方法包括：以邻苯二甲酸酐对二甘醇胺进行氨基保护，所得中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯反应后，进行脱保护或者脱保护和水解，与Fomc基氨基保护试剂反应后纯化，得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。
一种艾拉博特的制备方法，所述制备方法包括：按照本发明制备方法得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，然后以其为原料制备艾拉博特；
以及/或者，一种索玛鲁肽的制备方法，所述制备方法包括：按照本发明所述的制备方法得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，然后以其为原料制备索玛鲁肽。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明中，以邻苯二甲酸酐和二甘醇胺为起始原料，氨基保护反应所需时间短，且所得中间体化合物稳定性好、与水不发生反应，可长期保存，可以通过萃取将水溶性杂质(原料二甘醇胺和副产物邻苯二甲酸等)分离，从而得到具有高纯度的氨基保护中间体化合物，而这也有利于目标产物纯度和得率的提高。
同时，本发明中，各原料均简便易得，且反应操作简便，收率高，且产物纯度高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于现有[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸制备方法所存在的不足，本发明特提供了一种合成该化合物的新路线，以解决现有制备方法在反应时间以及中间体产物稳定性等方面所存在的不足。
本发明所提供的[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，包括如下步骤：
(a)以邻苯二甲酸酐对二甘醇胺进行氨基保护。
此步骤中，是以邻苯二甲酸酐为氨基保护试剂，对二甘醇胺进行氨基保护，并通过脱水反应，得到氨基保护的中间体化合物，反应流程参考如下：
在本发明的一些实施方式中，步骤(a)的反应在溶液条件下进行，即将原料二甘醇胺和邻苯二甲酸酐加入溶剂中，然后进行反应。
在本发明优选的一些实施方式中，步骤(a)是在带有分水器的反应装置中进行的。
在本发明优选的一些实施方式中，二甘醇胺与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1-3:1。
在本发明优选的一些实施方式中，步骤(a)反应所用溶剂包括：甲苯、二甲苯、氯仿、苯。
在本发明优选的一些实施方式中，步骤(a)是在回流条件下进行的反应，以反应溶剂为甲苯为例，步骤(a)的反应温度控制在100-120℃。
在本发明优选的一些实施方式中，步骤(a)的反应时间为1-10h。
在本发明优选的一些实施方式中，步骤(a)产物可以通过萃取得到，具体包括：向反应液中加入水，萃取分液，将有机层干燥后浓缩，得到氨基保护的中间体(待醚化中间体化合物)，将其以甲苯结晶后，所得产品晶体的纯度可以达到99.5％以上，而且可以长期保存。
此步骤中，通过以邻苯二甲酸酐为保护试剂对二甘醇胺进行氨基保护，不仅反应所需时间短，且所得氨基保护产物稳定性好(但有其他的一些副反应)，产率高(几乎可以达到100％)，而这也很好的解决了现有[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸制备中所存在的反应时间长、中间体稳定性差等问题。
(b)中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯。
此步骤中，是将步骤(a)中所得待醚化中间体与卤代乙酸/卤代乙酸酯加入溶剂反应，得到醚化中间体。
此步骤反应流程参考如下：
式(ii)中，X为氯、溴或碘；R为H，甲基，乙基，叔丁基，或者苄基。
在本发明优选的一些实施方式中，待醚化中间体与卤代乙酸/卤代乙酸酯的摩尔比为1:1-1:3。
在本发明优选的一些实施方式中，所述卤代乙酸(即R＝H)包括：氯乙酸，溴乙酸，以及碘乙酸中的至少一种；
以及/或者，所述卤代乙酸酯(即R不为氢的情况)包括：氯乙酸甲酯，氯乙酸乙酯，氯乙酸叔丁酯，氯乙酸苄酯，溴乙酸甲酯，溴乙酸乙酯，溴乙酸叔丁酯，溴乙酸苄酯，碘乙酸甲酯，碘乙酸乙酯，碘乙酸叔丁酯，以及碘乙酸苄酯中的至少一种。
在本发明优选的一些实施方式中，此步骤中所用溶剂包括：四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，以及乙二醇乙二醚中的至少一种；
优选的，此步骤中，所用溶剂为经无水处理后的溶剂，或者也可以对溶剂进行取样测试水分含量后，折算过量的碱性试剂将过量的水分消耗掉。
在本发明优选的一些实施方式中，此步骤在碱性试剂存在的条件下进行；
优选的，所述碱性试剂包括：甲醇钠，甲醇钾，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，二异丙基氨基锂，以及六甲基二硅氮烷锂中的至少一种；
优选的，此步骤中，碱性试剂的摩尔用量为原料待醚化中间体摩尔用量的1-1.5倍(例如可以为，但不限于1.1、1.2、1.3、1.4倍等)。
在本发明优选的一些实施方式中，此步骤在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂包括碘盐；
优选的，所述碘盐包括：碘化钾以及碘化钠中的至少一种。
(c)醚化后中间体化合物进行脱保护或者脱保护和水解。
此步骤反应，将醚化后中间体加入溶剂中，然后在酸性/碱性条件下，进行脱保护，或者脱保护和水解反应，反应流程参考如下：
此步骤中，对于不同醚化后产物，所进行的反应不同。具体而言，对于R＝H的醚化后产物，此步骤则只进行脱保护，反应优选在酸性(例如加入酸性溶液)条件下进行；
对于R不为H的醚化后产物，此步骤则需要进行脱保护和水解反应，反应可以在酸性(例如加入盐酸溶液)或碱性(例如加入浓度30％或以上的氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液)条件下进行。
在本发明优选的一些实施方式中，步骤(c)反应中所用溶剂包括乙醇。
(d)将步骤(c)产物与Fomc基氨基保护试剂反应后纯化，得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。
此步骤中，是将步骤(c)产物加入溶剂中，然后加入Fomc基(芴甲基羰基)氨基保护试剂，从而对步骤(c)产物中的游离氨基进行保护。
在本发明优选的一些实施方式中，此步骤在弱碱性条件下进行；
优选的，所述弱碱性条件包括：在pH＝8-10的条件下进行氨基保护反应；
更优选的，可以通过在反应溶液中加入酸(例如盐酸等)和/或碱(例如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾等)的方式，进行反应溶液pH的调整。
在本发明优选的一些实施方式中，所述Fomc基氨基保护试剂包括：Fmoc-OSu(FmocN-hydroxysuccinimide este，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺)以及Fmoc-Cl(9-FluorenylmethylChloroformate，芴甲氧羰酰氯)中的至少一种。
在本发明优选的一些实施方式中，所述纯化包括重结晶；
优选的，重结晶所用溶剂包括：正己烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，叔丁基甲醚以及石油醚中的至少一种。
重结晶后，所得产物[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的纯度能够达到99％以上，产率能够达到50％以上。
进一步的，基于本发明如上的[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，本发明中还能够提供一种艾拉博特以及/或者索玛鲁肽的制备方法。
本发明进一步所提供的制备方法中，可以首先按照如上步骤(a)-(d)的反应得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，然后再以其为中间体，制备艾拉博特以及/或者索玛鲁肽。
实施例1
在配备磁力搅拌，温度计以及Dean-stark分水器的2000L三口烧瓶中，称取105.14克(1mol)二甘醇胺和148.12克(1mol)邻苯二甲酸酐溶于1000ml甲苯中，加热至110℃回流反应，在分水器中观察直到冷凝的溶液不会再有水珠产生，同时用TLC监测反应的结果只产生一个明显的新产品点。冷却室温，加入100ml水，萃取分液，保留甲苯层，甲苯层干燥后浓缩，得到白色固体234.48克中间体2，产率近乎100％。
在配备机械搅拌，温度计、恒压滴液漏斗以及氮气保护的5000L三口瓶中，将234.48克中间体2溶于2000ml干燥的THF溶液中，降温至-10℃，分批加入氢化钠30克(1.25mol)，保持内温度不操过10℃，停止氮气保护，如果发现鼓泡管继续有气泡，继续氮气保护继续搅拌反应，直到发现停止氮气保护，几乎没有气泡产生。滴入以300mlTHF稀释的167克(1mol)溴乙酸乙酯，粘稠的溶液会随反应逐步变稀，粘度变小，保持内温不超10℃，滴加完毕后，自然升温至室温，TLC监测直至中间体2消失，将内温降到0℃以下，缓慢滴加200ml饱和氯化铵溶液和1000ml的水，以1000ml*2的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，浓缩有机相得粗品(中间体3)330克(含溶剂)。
在配备机械搅拌，冷凝器和恒压滴液漏斗3000L三口瓶中，将330克粗品(中间体3)溶于1000ml的乙醇中，滴加350克30％NaOH溶液，滴加完毕后，加热回流，TLC监测，中间体3完全消失，降温，以盐酸将pH调节至9，滴加溶有337克Fmoc-Osu的1000ml乙醇溶液，若pH有所下降，添加碳酸氢钠，保持在8左右。TLC监测，直至中间体4消失。以盐酸将pH调节至1-2，将乙醇蒸馏除去，加入1000ml水，以乙酸乙酯500*3萃取三次，饱和食盐水洗两次，将乙酸乙酯浓缩得粗品285克，以1000ml乙酸乙酯重结晶得到200克产物[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，产率51.9％。
实施例1反应流程可参考如下：
实施例2
按照实施例1方法，得到中间体2。
在配备机械搅拌，温度计、恒压滴液漏斗以及氮气保护的5000L三口瓶中，将234.48克中间体2溶于2500ml干燥的THF溶液中，降温至-10℃，分批加入叔丁醇钠105.6克(1.1mol)，保持内温度不操过10℃，停止氮气保护，如果发现鼓泡管继续有气泡，继续氮气保护继续搅拌反应，直到发现停止氮气保护，几乎没有气泡产生。滴入以300mlTHF稀释的139克(1mol)溴乙酸，保持内温不超10℃，滴加完毕后，自然升温至室温，TLC监测直至中间体2消失，将内温降到0℃以下，缓慢滴加200ml饱和氯化铵溶液和1000ml的水，以1000ml*2的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，浓缩有机相得粗品320克(含溶剂)。
在配备机械搅拌，冷凝器和恒压滴液漏斗3000L三口瓶中，将330克粗品溶于1000ml的乙醇中，滴加350克30％NaOH溶液，滴加完毕后，加热回流，TLC监测，至醚化中间体完全消失，降温，以盐酸将pH调节至9，滴加溶有337克Fmoc-Osu的1000ml乙醇溶液，若pH有所下降，添加碳酸氢钠，保持在8左右。TLC监测，直至游离氨基中间体消失。以盐酸将pH调节至1-2，将乙醇蒸馏除去，加入1000ml水，以乙酸乙酯500*3萃取三次，饱和食盐水洗两次，将乙酸乙酯浓缩得粗品280克，以1000ml乙酸乙酯重结晶得到198克产物[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，产率51.38％。
实施例2反应步骤可参考如下：
实施例3
按照实施例1方法，得到中间体2。
在配备机械搅拌，温度计、恒压滴液漏斗以及氮气保护的5000L三口瓶中，将234.48克中间体2溶于3000ml干燥的THF溶液中，降温至-10℃，分批加入六甲基二硅氮烷锂184克(1.1mol)，保持内温度不操过10℃，停止氮气保护，如果发现鼓泡管继续有气泡，继续氮气保护继续搅拌反应，直到发现停止氮气保护，几乎没有气泡产生。滴入以300mlTHF稀释的224克(1.05mol)碘乙酸乙酯，保持内温不超10℃，滴加完毕后，自然升温至室温，TLC监测直至中间体2消失，将内温降到0℃以下，缓慢滴加200ml饱和氯化铵溶液和1000ml的水，以1000ml*2的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，浓缩有机相得粗品350克(含溶剂)。
在配备机械搅拌，冷凝器和恒压滴液漏斗3000L三口瓶中，将330克粗品溶于1000ml的乙醇中，滴加400克30％NaOH溶液，滴加完毕后，加热回流，TLC监测，醚化中间体完全消失，降温，以盐酸将pH调节至9，滴加259克Fmoc-Cl溶于1000ml的乙醇溶液，若pH有所下降，添加碳酸氢钠，保持在8左右。TLC监测，直到游离氨基中间体消失。以盐酸将pH调节至1-2，把乙醇蒸馏干净，加入1000ml水，以乙酸乙酯500*3萃取三次，饱和食盐水洗两次，将乙酸乙酯浓缩得粗品288克，以1000ml乙酸乙酯重结晶得到203克产物[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，产率52.68％。
实施例3反应流程如下所示：
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
以邻苯二甲酸酐对二甘醇胺进行氨基保护，所得中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯反应后，进行脱保护或者脱保护和水解，与Fomc基氨基保护试剂反应后纯化，得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以邻苯二甲酸酐对二甘醇胺进行氨基保护包括：将二甘醇胺和邻苯二甲酸酐加入第一溶剂中进行回流反应；
优选的，所述第一溶剂包括甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯反应包括：
在第二溶剂中加入中间体，卤代乙酸或卤代乙酸酯，以及碱性试剂进行反应；
优选的，所述第二溶剂包括：四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，以及乙二醇乙二醚中的至少一种；
优选的，所述碱性试剂包括：甲醇钠，甲醇钾，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，二异丙基氨基锂，以及六甲基二硅氮烷锂中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包括：在催化剂存在的条件下，进行中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯的反应；
优选的，所述催化剂包括碘盐；
更优选的，所述碘盐包括：碘化钾以及碘化钠中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代乙酸包括：氯乙酸，溴乙酸，以及碘乙酸中的至少一种；
以及/或者，所述卤代乙酸酯包括：氯乙酸甲酯，氯乙酸乙酯，氯乙酸叔丁酯，氯乙酸苄酯，溴乙酸甲酯，溴乙酸乙酯，溴乙酸叔丁酯，溴乙酸苄酯，碘乙酸甲酯，碘乙酸乙酯，碘乙酸叔丁酯，以及碘乙酸苄酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在弱碱性条件下进行与Fomc基氨基保护试剂的反应；
优选的，所述在弱碱性条件包括：在pH＝8-10的条件下进行反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Fomc基氨基保护试剂包括：Fmoc-OSu以及Fmoc-Cl中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括重结晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂包括：正己烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，叔丁基甲醚以及石油醚中的至少一种。
10.一种艾拉博特的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：按照权利要求1-9中任一项所述的制备方法得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，然后以其为原料制备艾拉博特；
以及/或者，一种索玛鲁肽的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：按照权利要求1-9中任一项所述的制备方法得到[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，然后以其为原料制备索玛鲁肽。
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