CN109456251A - 一种2-苯二（甲）酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法 - Google Patents

一种2-苯二（甲）酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑苯二（甲）酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，具体的反应步骤如下：(1)以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为原料，在适当的温度和溶剂中，制备得到N‑(2‑羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺；(2)将步骤(1)中合成的N‑(2‑羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺，在适当的温度和溶剂条件下，和硫脲反应得到异硫脲化合物；(3)将步骤(1)中合成的异硫脲化合物，在适当的氯化试剂、温度和溶剂条件下，反应得到2‑苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。本发明采用一条新颖的合成路线来制备2‑苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯，使用本工艺所获得目标产物的纯度高，反应条件温和，收率高，操作简便方便，生产成本低，适合放大生产。

Description

一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别是涉及一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法。
背景技术
牛磺酸具有多种生理功能，是人体健康必不可少的一种营养素，现在也被用于多种药物的合成之中。
把牛磺酸结构片段引入到药物分子中，需对牛磺酸的氨基及其磺酸基团进行保护和活化，其中较为重要的是保护氨基，而活化磺酸基团，这样就能够方便地在药物分子中引入牛磺酸结构片段。目前活化磺酸基团所采用的方法是把氨基保护牛磺酸反应成无机盐，再和二氯亚砜、五氯化磷等试剂反应制备成磺酰氯。在该领域研究中，涉及的一个重要的产品就是2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯，这是牛磺酸结构片段嵌入药物分子必不可少的重要中间体；唯一的一种合成方法是邻苯二甲酸酐和牛磺酸在乙酸盐催化下合成2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酸盐，后者和和二氯亚砜、五氯化磷等试剂反应制备成磺酰氯。
该方法反应活性低，产品收率差，提纯困难，并且污染大，使得产品根本无法满足人们的需求。因此寻找一种理想的合成方法，实现产品产业化，满足市场的需求是非常迫切和有意义的。
为了克服原有合成工艺的不足之处，寻找一种新颖的合成工艺来生产2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于研究、解决目前现有2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，能够实现2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯绿色环保、规模化的放大生产方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其合成路线如下：
具体的反应步骤如下：
(1)以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为原料，在适当的温度和溶剂中，制备得到N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺；
(2)将步骤(1)中合成的N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺，在适当的温度和溶剂条件下，和硫脲反应得到异硫脲化合物；
(3)将步骤(1)中合成的异硫脲化合物，在适当的氯化试剂、温度和溶剂条件下，反应得到2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
在本发明一个较佳实施例中，在步骤(1)中，邻苯二甲酸酐与乙醇胺的摩尔质量比为1：1～1.2。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的温度范围在80～150℃。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四氢萘、硝基苯、1,4-二氧六环、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，在步骤(2)中，N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺与硫脲的摩尔质量比为1：1.1～1.5。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中的反应温度范围为80～120℃。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中的溶剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、氢溴酸中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中的反应温度为0～50。℃
在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中所采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中的氯化试剂为氯气、次氯酸钠、N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种的混合物。
本发明的有益效果是：本发明革除了原有的生产工艺，采用一条新颖的合成路线来制备2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯；使用本工艺所获得目标产物的纯度高，反应条件温和，收率高，操作简便方便，生产成本低，适合放大生产。
附图说明
图1是采用本发明所制备的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯核磁图谱。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其合成路线如下：
具体的反应步骤如下：
(1)以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为原料，在适当的温度和溶剂中，制备得到N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺其中，邻苯二甲酸酐与乙醇胺的摩尔质量比为1：1～1.2；温度范围在80～150℃，优选反应温度为100～120℃；所采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四氢萘、硝基苯、1,4-二氧六环、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物，优选采用的溶剂为甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物；
(2)将步骤(1)中合成的N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺，在适当的温度和溶剂条件下，和硫脲反应得到异硫脲化合物其中，N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺与硫脲的摩尔质量比为1：1.1～1.5；反应温度范围为80～120℃，优选采用反应温度80-100℃；溶剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、氢溴酸中的一种或多种的混合物，优选采用的溶剂为盐酸、乙酸、氢溴酸；
(3)将步骤(1)中合成的异硫脲化合物，在适当的氯化试剂、温度和溶剂条件下，反应得到2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯其中，反应温度为0～50℃，优选采用的反应温度为0～25℃；所采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物，优选采用的溶剂为乙腈、乙酸、乙二醇；氯化试剂为氯气、次氯酸钠、N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种的混合物，优选采用氯气或次氯酸钠作为氯化试剂。
实施例1：
步骤(1)：在74克邻苯二甲酸酐和37克乙醇胺中加入250毫升苯，加热回流5小时，冷却至0℃充分析晶，抽滤，干燥得78克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺。
步骤(2)：反应瓶中加入78克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺、40克硫脲和200毫升乙酸，搅拌均匀后加入200毫升浓盐酸，先于50℃反应2小时，再升温至100℃反应4小时，冷却至0℃充分析晶，抽滤，干燥得65克异硫脲化合物。
步骤(3)：将65克异硫脲化合物悬浮于250毫升四氢呋喃中，加入50毫升盐酸，控温0℃慢慢通入氯气至体系中黄绿色不褪去；继续搅拌1小时，加入300毫升冷水，抽滤，冷水洗涤，乙酸乙酯重结晶，干燥得30克2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
实施例2：
步骤(1)：在74克邻苯二甲酸酐和32克乙醇胺中加入250毫升甲苯，加热回流4小时，冷却至0℃充分析晶，抽滤，干燥得到92克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺。
步骤(2)：反应瓶中加入92克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺、40克硫脲和250毫升浓盐酸，搅拌均匀先于50℃反应2小时，再升温至100℃反应4小时，冷却至0℃充分析晶，抽滤，干燥得到108克异硫脲化合物。
步骤(3)：108克异硫脲化合物溶解于600毫升乙腈中，加入250毫升盐酸，控温0-10℃，2小时内滴加250毫升10％次氯酸钠液体；继续搅拌2小时，加入600毫升冷水，抽滤，冷水洗涤，乙酸乙酯重结晶，干燥得82克2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
实施例3：
步骤(1)：在74克邻苯二甲酸酐和35克乙醇胺中加入150毫升二乙二醇二甲醚，加热至120℃反应2小时，冷却，加入500毫升冷水析晶，抽滤，干燥得到94克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺。
步骤(2)：反应瓶中加入94克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺、45克硫脲和500毫升乙酸，搅拌下加入100毫升40％氢溴酸，先于50℃反应2小时，再升温至100℃反应4小时，冷却，加入500毫升冷水析晶，抽滤，干燥得到112克异硫脲化合物。
步骤(3)：在112克异硫脲化合物加入250毫升盐酸和500毫升乙酸，控温0-10℃，慢慢通入氯气至体系中黄绿色不褪去；继续搅拌1小时，加入600毫升冷水，抽滤，冷水洗涤，乙酸乙酯重结晶，干燥得109克2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
实施例4：
步骤(1)：在30克邻苯二甲酸酐和15克乙醇胺中加入100毫升二甲苯，加热至120℃反应2小时，冷却，抽滤，干燥得到38克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺。
步骤(2)：反应瓶中加入38克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺、20克硫脲和100毫升乙酸，搅拌下加入20毫升40％氢溴酸，先于50℃反应2小时，再升温至100℃反应4小时，冷却，加入200毫升冷水析晶，抽滤，干燥得到45克异硫脲化合物。
步骤(3)：反应瓶中加入96克N-氯代丁二酰亚胺和400毫升乙腈，控温10℃以下，滴加50毫升2N盐酸；然后在30℃以下，在2小时内分批加入45克异硫脲化合物，继续搅拌4小时，浓缩除去乙腈，加入500毫升水充分搅拌，抽滤，固体充分水洗，乙酸乙酯重结晶，干燥得16克2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
实施例5：
步骤(1)：在300克邻苯二甲酸酐和135克乙醇胺中加入800毫升甲苯，加热回流4小时，冷却至0℃充分析晶，抽滤，干燥得到380克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺。
步骤(2)：反应瓶中加入380克N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺、166克硫脲和1.5升浓盐酸，先于50℃反应2小时，再升温至100℃反应4小时，冷却至0℃析晶，抽滤，干燥得到456克异硫脲化合物。
步骤(3)：456克异硫脲化合物中加入350毫升盐酸和1升乙腈，控温0-10℃，慢慢通入氯气至体系中黄绿色不褪去；继续搅拌1小时，低温浓缩除去乙腈，加入600毫升冷水搅拌，抽滤，冷水洗涤，乙酸乙酯重结晶，干燥得460克2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
具体的反应步骤如下：
(1)以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为原料，在适当的温度和溶剂中，制备得到N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺；
(2)将步骤(1)中合成的N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺，在适当的温度和溶剂条件下，和硫脲反应得到异硫脲化合物；
(3)将步骤(1)中合成的异硫脲化合物，在适当的氯化试剂、温度和溶剂条件下，反应得到2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，邻苯二甲酸酐与乙醇胺的摩尔质量比为1：1～1.2。
3.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的温度范围在80～150℃。
4.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四氢萘、硝基苯、1,4-二氧六环、二乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺与硫脲的摩尔质量比为1：1.1～1.5。
6.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度范围为80～120℃。
7.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的溶剂为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、氢溴酸中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度为0～50℃。
9.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。
10.根据权利要求1所述的2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的氯化试剂为氯气、次氯酸钠、N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种的混合物。
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