CN108017522A - 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,6‑二溴苯甲磺酰氯的制备工艺。包含以下步骤：以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6‑二溴苯甲磺酰氯。此工艺所用原料廉价易得，用NCS替代氯气作为氯化试剂安全性好，有利于实际应用。

Description

一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种新的2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。
背景技术
磺酰氯类化合物是合成芳磺酸酯、磺酰胺类盐酸盐、磺胺类药物活性分子的重要中间体，被广泛应用于抗菌、抗病毒、抗原虫、抗肿瘤、抗高血压、抗惊厥、抗青光眼、HIV蛋白酶抑制剂等药物的合成过程。2,6-二溴苯甲磺酰氯中2-和6-位被Br取代，有利于衍生出更复杂的苯甲磺酰胺活性药物分子。
目前，2,6-二溴苯甲磺酰氯的合成方法有以下两种：
WO2006128142报道的以2,6-二溴甲苯为原料，在过氧化苯甲酰催化下与NBS反应生成1,3-二溴-2-(溴甲基)苯，然后与硫代乙酸钾反应生成硫代乙酸苄酯，最后在氯气和乙酸钠作用下得到目标产物。此路线需要使用运输、储存、使用均存在较大安全风险的氯气，生产的安全风险高。
WO2009063180报道的以2,6-二溴苯甲磺酸钠为原料与五氯化磷反应生成目标产物。此路线所用原料无市售，自制困难，生产成本高。
综上所述，现有的合成方法存在安全风险高，原料昂贵等问题，不利于生产应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种新的2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺。以解决现有技术中原料昂贵，安全风险高等问题。
本发明的技术方案：一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备方法，包括：以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6-二溴苯甲磺酰氯。
所述(1)步骤反应是将1.6eq的二异丙胺加入干燥THF中，N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加1.6eq的正丁基锂，保温搅拌30-45min，加入1eq的间二溴苯，保温反应1-1.5h，滴加1.6eq的DMF，继续保温反应1.5-2h。
所述(2)步骤反应所用溶剂为：甲醇；还原剂为：硼氢化钠；反应温度为：室温；反应时间为：0.5-1h；还原剂与2,6-二溴苯甲醛的投料摩尔比为：1.5:1。
所述(3)步骤反应是将1eq的2,6-二溴苯甲醇加入THF，降温至0℃，缓慢滴加3eq的SOCl2，保温反应1-1.5h，缓慢升至室温反应4-6h。
所述(4)步骤反应所用溶剂为：甲醇；取代试剂为：硫脲；反应温度为：25～70℃；反应时间为：0.5～2.5h；取代试剂与2-氯甲基-1,3-二溴苯的投料摩尔比为：1:1～1.3:1。
所述(5)步骤反应所用溶剂为：乙腈；试剂为：盐酸和NCS；反应温度为：室温；反应时间为：5.5～8.5h；盐酸与[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的投料摩尔比为：1:1～1.4:1；NCS与[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的投料摩尔比为：1:1～1.4:1。
本发明的有益效果：本发明以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6-二溴苯甲磺酰氯。此工艺所用原料廉价易得，用NCS替代氯气作为氯化试剂安全性好，有利于实际应用。
具体实施方式
实施例1
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
将二异丙胺(20.58g，0.201mol)加入干燥THF(150mL)中，降温至-78℃，在N2保护下，缓慢滴加n-BuLi(70.36mL，0.191mol)，保温搅拌30min，加入间二溴苯(30g，0.12mol)，保温反应1h，滴加DMF(14.8g，0.20mol)，保温反应2h。反应完毕，加水(50mL)淬灭反应，2mol/L稀盐酸调pH＝6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，正己烷(60mL)打浆，干燥，得2,6-二溴苯甲醛白色固体28.44g，产率为86％。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
将2,6-二溴苯甲醛(25g，0.094mol)加入甲醇(100mL)，冰浴下，加入硼氢化钠(5.37g，0.142mol)，室温反应30min。反应完毕，加入50mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，正己烷(50mL)打浆，干燥，得2,6-二溴苯甲醇黄色固体24.3g，产率97％。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
将2,6-二溴苯甲醇(20g，0.075mol)加入THF(100mL)中，降温至0℃，缓慢滴加SOCl2(26.84g，0.22mol)，保温搅拌1h，缓慢升至室温反应10h。反应完毕，加入50mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，得2-氯甲基-1,3-二溴苯白色固体18.8g，产率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,2H),7.48(s,1H),4.68(s,2H)；ESI-MS,m/z:284.38[M+H]+。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.052mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.4g，0.057mol)，65℃回流反应1h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体14.6g，产率77％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
将[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐加入(10g，0.028mol)乙腈(50mL)中，冰浴下加入2mol/L盐酸(17mL，0.033mol)，缓慢加入NCS(4.44g，0.033mol)，缓慢升至室温反应6h。反应完毕，加30mL水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，得2,6-二溴苯甲磺酰氯白色固体7.58g，产率78.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.18(s,1H),5.53(s,2H)；ESI-MS,m/z:348.44[M+H]+。
实施例2
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.4g，0.058mol)，25℃反应2.5h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体12.7g，产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
将[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐加入(10g，0.028mol)乙腈(50mL)中，冰浴下加入2mol/L盐酸(14mL，0.028mol)，缓慢加入NCS(3.7g，0.028mol)，缓慢升至室温反应8.5h。反应完毕，加30mL水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，得2,6-二溴苯甲磺酰氯白色固体6.5g，产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.18(s,1H),5.53(s,2H)；ESI-MS,m/z:348.44[M+H]+。
实施例3
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.4g，0.058mol)，55℃反应1.5h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体14.3g，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
同实施例1。
实施例4
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.4g，0.058mol)，70℃反应0.8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体13.7g，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
将[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐加入(10g，0.028mol)乙腈(50mL)中，冰浴下加入2mol/L盐酸(14mL，0.028mol)，缓慢加入NCS(3.7g，0.028mol)，缓慢升至室温反应5.8h。反应完毕，加30mL水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，得2,6-二溴苯甲磺酰氯白色固体7.6g，产率78.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.18(s,1H),5.53(s,2H)；ESI-MS,m/z:348.44[M+H]+。
实施例5
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.0g，0.053mol)，65℃反应1.5h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体14.1g，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
将[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐加入(10g，0.028mol)乙腈(50mL)中，冰浴下加入2mol/L盐酸(19mL，0.028mol)，缓慢加入NCS(5.2g，0.039mol)，缓慢升至室温反应5.5h。反应完毕，加30mL水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，得2,6-二溴苯甲磺酰氯白色固体7.4g，产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.18(s,1H),5.53(s,2H)；ESI-MS,m/z:348.44[M+H]+。
实施例6
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(5.2g，0.069mol)，65℃反应0.5h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体13.7g，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
将[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐加入(10g，0.028mol)乙腈(50mL)中，冰浴下加入2mol/L盐酸(15mL，0.031mol)，缓慢加入NCS(4.1g，0.031mol)，缓慢升至室温反应7.5h。反应完毕，加30mL水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，滤除固体，减压蒸除溶剂，得2,6-二溴苯甲磺酰氯白色固体7.2g，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.18(s,1H),5.53(s,2H)；ESI-MS,m/z:348.44[M+H]+。
实施例7
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.4g，0.058mol)，45℃反应2h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体13.9g，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
同实施例1。
实施例8
A.2,6-二溴苯甲醛的制备
同实施例1。
B.2,6-二溴苯甲醇的制备
同实施例1。
C.2-氯甲基-1,3-二溴苯的制备
同实施例1。
D.[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的制备
将2-氯甲基-1,3-二溴苯(15g，0.053mol)加入甲醇(50mL)中，室温下缓慢加入硫脲(4.8g，0.063mol)，65℃反应0.8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得粗品，异丙醚(30mL)打浆，抽滤，得[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐白色固体14.5g，产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(s,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS,m/z:348.5[M+H]+。
E.2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备
同实施例1。

Claims (7)

1.一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6-二溴苯甲磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：所用原料为间二溴苯；中间体为2,6-二溴苯甲醛、2,6-二溴苯甲醇、2-氯甲基-1,3-二溴苯和[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：所述(1)步骤反应是将1.6eq的二异丙胺加入干燥THF中，N2保护下，降温至-78℃，缓慢滴加1.6eq的正丁基锂，保温搅拌30-45min，加入1eq的间二溴苯，保温反应1-1.5h，滴加1.6eq的DMF，继续保温反应1.5-2h。
4.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：所述(2)步骤反应所用溶剂为：甲醇；还原剂为：硼氢化钠；反应温度为：室温；反应时间为：0.5-1h；还原剂与2,6-二溴苯甲醛的投料摩尔比为：1.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：所述(3)步骤反应是将1eq的2,6-二溴苯甲醇加入THF，降温至0℃，缓慢滴加3eq的SOCl2，保温反应1-1.5h，缓慢升至室温反应4-6h。
6.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：(4)步骤反应所用溶剂为：甲醇；取代试剂为：硫脲；反应温度为：25～70℃；取代试剂与2-氯甲基-1,3-二溴苯的投料摩尔比为：1:1～1.3:1。
7.根据权利要求1所述的一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺，其特征在于：(5)步骤反应所用溶剂为：乙腈；试剂为：盐酸和NCS；反应温度为：室温；盐酸与[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的投料摩尔比为：1:1～1.4:1；NCS与[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的投料摩尔比为：1:1～1.4:1。
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