CN104557512B - 一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法 - Google Patents

一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法。具体为以溴代苯加醛为原料，与溴二氟乙酸乙酯加成反应得到3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯；3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯经溴取代反应得到3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯；3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯经羟基还原和水解脱酯反应得到3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸。本发明所采用的合成路线简单，易操作，原料便宜易得，反应条件温和，中间体及产品易分离，产率较高，适合于工业化生产。制备得到的3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸，在病虫害防治和信息素生物合成中β-氧化过程抑制剂方面具有广阔的应用价值。

Description

一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及氟代羰基衍生物，具体涉及一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法。
背景技术
向生物有机分子的特定位置上引入氟原子将导致其稳定性、亲油性以及生物活性发生明显的变化。这些明显的变化来源于氟原子高的电负性、强的碳-氟键以及卤素和氢类似的尺寸。在过去的十年中，氟化合物在医药、农业化学及生物领域得到了广泛的应用。由于CF2/O的替换具有等电子和等排的特性，许多的具生物活性的天然产物的替代品已经制备得到，如氟代抗菌试剂和酶抑制剂。另外，有机氟化合物的使用可以作为新的工具为病虫害防治和信息素生物合成中β-氧化过程潜在的抑制剂研究提供新的研究策略。在这些氟化合物中，β,β-二氟-α-羰基芳基衍生物作为昆虫信息素分解代谢的抑制剂得到了广泛的关注。目前类似本发明专利保护的化合物的制备在J.Org.Chem.,1995,60(16),5174-5179上已经报道，具体的合成路线为：
该制备过程路线较长(共六步)，且部分步骤对操作条件要求较高，所用试剂中有毒性和危险性较大的试剂，反应产率较低。之后，其他研究人员对该类化合物的制备设计了新的路线(Synthesis,2000,13,1917-1924)。如图1所示，再得到羟基取代的氟化合物后，采取不同的方式脱掉羟基。采用中间化合物(I)和(II)，但用三丁基氢化锡/偶氮二异丁腈体系得不到目标化合物，虽然利用二苯基氧磷/二叔丁基过氧化物体系能够得到目标化合物，但反应后处理需要柱色谱分离，产率较低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有β,β-二氟-α-羰基芳基衍生物的制备方法存在步骤多、反应条件苛刻、产率较低、操作复杂、难于用于工业化生产等不足，提供一种工艺简单、成本低，易于实现工业化的3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法。
本发明为实现上述目的而采取的技术方案为：
一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，包括如下步骤：
1)、氮气保护下，将活化锌粉加入无水四氢呋喃中，加热混合液体到45～70℃温度后，依次将溴二氟乙酸乙酯和溴代苯甲醛加入上述混合液中，维持体系温度反应2～8h，停止反应，冷却到室温，用稀盐酸调节溶液的pH值为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯；反应方程式如下：
2)、氮气保护下，将3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯和四溴化碳依次加入甲苯中，加热反应体系到50～90℃，缓慢将溶有三苯基膦的甲苯溶液加入上述体系；继续反应2～8h，停止反应，冷却到室温，过滤除去固体，旋除溶剂，硅胶柱色谱分离得3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯；反应方程式如下：
3)、以甲苯为溶剂，偶氮二异丁腈为催化剂，3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯和三丁基氢化锡混合，在50～90℃搅拌反应6～15h，停止反应，用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯；反应方程式如下：
4)、将3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯和氢氧化钠，加入四氢呋喃和水的混合溶剂中，室温至60℃下反应3～15h，停止反应，旋除溶剂，用乙醚溶剂洗涤，水相用浓盐酸调节pH为酸性，过滤固体，固体经水和正己烷洗涤后得3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸。反应方程式如下：
其中：步骤(1)中所述的活化锌粉、溴二氟乙酸乙酯和溴代苯甲醛的摩尔比为1.2～2∶1.2～1.5∶1；反应温度为55～70℃，反应时间为2～5h。
步骤(2)中所述的三苯基膦、四溴化碳和3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯的摩尔比为1～2∶1～2∶1；反应温度为60～70℃；反应时间为2～4h。
步骤(3)中所述的三丁基氢化锡、3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯和偶氮二异丁腈的摩尔比为：1.2～2∶1∶0.2～0.5；反应温度为50～70℃；反应时间为8～12h。
步骤(4)中所述的氢氧化钠和3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯的摩尔比为1.5～2.5∶1；四氢呋喃和水的体积比为2～4∶1；反应温度为室温至50℃；反应时间为4～12h。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：(1)原料便宜易得；(2)共四步反应其中有三步反应产物不需要柱色谱分离，降低成本，易于操作；(3)产率较高；(4)反应条件适宜于工业化大量生产。制备得到的3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸医药中间体，在医药化工和生物酶抑制剂等方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1β,β-二氟-α-羰基芳基衍生物的合成路线图
具体实施方式
实施例以3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法为例，其它溴单取代和多取代的苯甲醛为原料对应的产物同样采用该方法也可以得到，在这里不再赘述。
实施例1
一种3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，包括如下步骤：
1)在氮气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中加入50mL无水THF，0.78g活化锌粉(12.0mmol),加毕，加热混合体系升温到55℃,将2.44g溴二氟乙酸乙酯(12.0mmol)缓慢滴入混合溶液中，保持反应体系温度55℃。滴加完毕，继续搅拌反应5-10min，然后将1.85g对溴苯甲醛(10.0mmol)加入上述混合液中,加热回流反应2h。反应结束，将反应液冷却到室温，用稀盐酸调节溶液的pH值到4-6，用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压旋除溶剂得黄色的油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯1.85g，该步骤产率为：60.1％；不需要纯化直接投入下一步；
2)在氮气保护下，向装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中依次加入60mL甲苯，1.54g上一步的产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯(5.0mmol),1.65g四溴化碳(5.0mmol)。加热混合液升温到60℃,将溶有1.31g三苯基膦(5.0mmol)50mL甲苯溶液滴入上述混合液中，维持反应体系温度60℃并搅拌反应3h。反应结束，将反应液冷却到室温，过滤除去析出的固体，旋除溶剂得粗产品，粗产品经硅胶柱色谱分离，展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50-10(v/v)，得黄色油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯1.48g,该步骤产率80.3％。所得产品经核磁氢谱1HNMR(CDCl3/400MHz)检测所得表征数据为δ7.55-7.48(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.54(m,1H),4.26(m,2H),1.25(t,3H)，经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)371.7[M]+，表明所得物质为3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯；
3)氮气保护下，向装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中依次加入100mL甲苯，1.48g3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯(4.0mmol),0.13g偶氮二异丁腈(0.8mmol)，1.39g三丁基氢化锡(4.8mmol)。加热混合液升温到50℃反应8h。反应结束，冷却到室温，反应液用100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得浅黄色油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯1.07g,该步骤产率为产率91.2％；不需要纯化直接投入下一步反应；
4)向装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中依次加入40mLTHF,10mL水，1.03g3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯(3.5mmol),0.21g氢氧化钠(5.25mmol)，室温反应12h。反应完毕，减压旋除溶剂后得到粘稠油状物。加适量的溶解上述粗产品，用少量乙醚萃取除去不成盐的杂质，水相用浓盐酸调节到pH为4-5，析出大量的白色固体，抽滤得到的固体并经水和正己烷依次洗涤后，得纯产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸0.66g,该步骤产率70.3％。所得产品经核磁氢谱1HNMR(CDCl3/400MHz)检测所得表征数据为δ7.49-7.46(m,2H),7.24-7.21(m,2H),3.42(m,2H)；经核磁氢谱13CNMR(CDCl3/100MHz)δ162.7,134.9,133.2,124.9,122.8,122.1,120.2,114.6,40.8；经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)264.4[M+]；表明所得物质为3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸。
实施例2
1)在氮气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中加入50mL无水THF，0.98g活化锌粉(15.0mmol)。加毕，加热混合体系升温到65℃,将3.05g溴二氟乙酸乙酯(15.0mmol)缓慢滴入混合溶液中，保持反应体系温度65℃。滴加完毕，继续搅拌反应5-10min，然后将1.85g对溴苯甲醛(10.0mmol),加热回流反应3h。反应结束，将反应液冷却到室温，用稀盐酸调节溶液的pH值到4-6，用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得黄色的油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯2.24g，该步骤产率72.4％；不需要纯化直接投入下一步；
2)在氮气保护下，向装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中依次加入60mL甲苯，1.54g上一步的产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯(5.0mmol),2.48g四溴化碳(7.5mmol)。加热混合液升温到65℃,将溶有1.96g三苯基膦(7.5mmol)50mL甲苯溶液滴入上述混合液中，维持反应体系温度65℃并搅拌反应3h。反应结束，将反应液冷却到室温，过滤除去析出的固体，旋除溶剂得粗产品，粗产品经硅胶柱色谱分离，展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50-10(v/v)，得黄色油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯1.65g,该步骤产率88.2％。所得产品经核磁氢谱1HNMR(CDCl3/400MHz)检测所得表征数据为δ7.63-7.59(m,2H),7.45-7.42(m,2H),6.61(m,1H),4.22(m,2H),1.26(t,3H)；经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)371.9[M]+，表明所得物质为3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯；
3)氮气保护下，向装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中依次加入100mL甲苯，1.48g3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯(4.0mmol),0.195g偶氮二异丁腈(1.2mmol)，1.74g三丁基氢化锡(6.0mmol)。加热混合液升温到60℃反应10h。反应结束，冷却到室温，反应液用100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得浅黄色油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯1.12g,该步骤产率为产率96.8％；不需要纯化直接投入下一步反应；
4)向装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中依次加入40mLTHF,15mL水，1.03g3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯(3.5mmol),0.28g氢氧化钠(7.0mmol)，室温反应12h。反应完毕，减压旋除溶剂后得到粘稠油状物。加适量的溶解上述粗产品，用少量乙醚萃取除去不成盐的杂质，水相用浓盐酸调节到pH为4-5，析出大量的白色固体，抽滤得到的固体并经水和正己烷依次洗涤后，得纯产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸0.72g,该步骤产率78.2％。所得产品经核磁氢谱1HNMR(CDCl3/400MHz)检测所得表征数据为δ1HNMR(CDCl3/400MHz)δ7.53-7.50(m,2H),7.24-7.22(m,2H),3.39(m,2H)；经核磁氢谱13CNMR(CDCl3/100MHz)δ162.8,134.9,131.2,125.4,122.3,121.4,120.5,115.1,40.3；经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)264.2[M+]；表明所得物质为3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸。
实施例3
1)在氮气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中加入50mL无水THF，1.3g活化锌粉(20.0mmol)。加毕，加热混合体系升温到70℃，将3.05g溴二氟乙酸乙酯(15.0mmol)缓慢滴入混合溶液中，保持反应体系温度70℃。滴加完毕，继续搅拌反应5-10min，然后将1.85g对溴苯甲醛(10.0mmol),加热回流反应5h。反应结束，将反应液冷却到室温，用稀盐酸调节溶液的pH值到4-6，用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得黄色的油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯2.45g，该步骤产率79.9％；不需要纯化直接投入下一步；
2)在氮气保护下，向装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中依次加入60mL甲苯，1.54g上一步的产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯(5.0mmol),3.31g四溴化碳(10.0mmol)。加热混合液升温到70℃,将溶有2.62g三苯基膦(10.0mmol)50mL甲苯溶液滴入上述混合液中，维持反应体系温度70℃并搅拌反应4h。反应结束，将反应液冷却到室温，过滤除去析出的固体，旋除溶剂得粗产品，粗产品经硅胶柱色谱分离，展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50-10(v/v)，得黄色油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯1.77g,该步骤产率95.1％。所得产品经核磁氢谱1HNMR(CDCl3/400MHz)检测所得表征数据为δ7.61-7.59(m,2H),7.44-7.42(m,2H),6.53(m,1H),4.24(m,2H),1.25(t,3H)；经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)371.9[M]+，表明所得物质为3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯；
3)氮气保护下，向装有磁力搅拌器的250mL的三口瓶中依次加入100mL甲苯，1.48g3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯(4.0mmol),0.325g偶氮二异丁腈(2.0mmol)，2.32g三丁基氢化锡(8.0mmol)。加热混合液升温到70℃反应12h。反应结束，冷却到室温，反应液用100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得浅黄色油状产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯1.16g,该步骤产率为产率99.0％；不需要纯化直接投入下一步反应；
4)向装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中依次加入40mLTHF,15mL水，1.03g3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯(3.5mmol),0.35g氢氧化钠(8.75mmol)，加热到50℃反应4h。反应完毕，减压旋除溶剂后得到粘稠油状物。加适量的溶解上述粗产品，用少量乙醚萃取除去不成盐的杂质，水相用浓盐酸调节到pH为4-5，析出大量的白色固体，抽滤得到的固体并经水和正己烷依次洗涤后，得纯产品3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸0.81g,该步骤产率85.9％。所得产品经核磁氢谱1HNMR(CDCl3/400MHz)检测所得表征数据为δ1HNMR(CDCl3/400MHz)δ7.53-7.49(m,2H),7.25-7.22(m,2H),3.45(m,2H)；经核磁氢谱13CNMR(CDCl3/100MHz)δ163.4,135.3,131.2,126.7,122.3,121.7,120.8,114.6,39.6；经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)264.2[M+]；表明所得物质为3-(4’-溴苯基)-2,2’-二氟丙酸。

Claims (9)

1.一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)、氮气保护下，将活化锌粉加入无水四氢呋喃中，加热混合液体到45～70℃温度后，依次将溴二氟乙酸乙酯和溴代苯甲醛加入上述混合液中，维持体系温度反应2～8h，停止反应，冷却到室温，用稀盐酸调节溶液的pH值为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯；
2)、氮气保护下，将3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯和四溴化碳依次加入甲苯中，加热反应体系到50～90℃，缓慢将溶有三苯基膦的甲苯溶液加入上述体系；继续反应2～8h，停止反应，冷却到室温，过滤除去固体，旋除溶剂，硅胶柱色谱分离得3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯；
3)、以甲苯为溶剂，偶氮二异丁腈为催化剂，3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯和三丁基氢化锡混合，在50～90℃搅拌反应6～15h，停止反应，用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯；
4)、将3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯和氢氧化钠，加入四氢呋喃和水的混合溶剂中，室温至60℃下反应3～15h，停止反应，旋除溶剂，用乙醚溶剂洗涤，水相用浓盐酸调节pH为酸性，过滤固体，固体经水和正己烷洗涤后得3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸。
2.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的活化锌粉、溴二氟乙酸乙酯和溴代苯甲醛的摩尔比为1.2～2∶1.2～1.5∶1。
3.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为55～70℃，反应时间为2～5h。
4.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的三苯基膦、四溴化碳和3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-羟基丙酸乙酯的摩尔比为1～2∶1～2∶1。
5.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应温度为60～70℃，反应时间为2～4h。
6.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的三丁基氢化锡、3-(溴代苯基)-2,2’-二氟-3-溴丙酸乙酯和偶氮二异丁腈的摩尔比为：1.2～2∶1∶0.2～0.5。
7.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的反应温度为50～70℃，反应时间为8～12h。
8.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的氢氧化钠和3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸乙酯的摩尔比为1.5～2.5∶1；四氢呋喃和水的体积比为2～4∶1。
9.如权利要求1所述的一种3-(溴代苯基)-2,2’-二氟丙酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的反应温度为室温至50℃，反应时间为4～12h。
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