CN101945861A

CN101945861A - 一种苯甲酰胺类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN101945861A
Application number: CN2009801051169A
Authority: CN
Inventors: 李斌; 吴鸿飞; 于海波; 杨辉斌
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Current assignee: Shenyang Sinochem Agrochemicals R&D Co Ltd
Priority date: 2008-04-01
Filing date: 2009-03-30
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2029-03-30
Also published as: CN101945861B; WO2009121288A1; US20100317864A1; CN101550130A; CN101550130B; US8217179B2

Abstract

一种制备如通式(I)所示的苯甲酰胺类化合物的方法，反应式如下：

Description

种苯甲酰胺类化合物的制备方法技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种苯甲酰胺类化合物的制备方法。背景技术

苯甲酰胺类化合物是一类高效、安全的新型杀虫剂。其中 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰胺具有高的杀虫活性，杜邦公司已开发为杀虫剂，通用名为 Chlorantraniliprole; 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基) 苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺也具有高的杀虫活性，正在开发中，其通用名为 Cyantraniliprole <,

基苯甲酸，在甲基磺酰氯和缚酸剂吡啶的存在下生成噁嗉酮，收率为 86%-92%，再与烷基胺反应生成苯甲酰胺类化合物。以 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸计，两步总收率为 58%-65%。 Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 6274-6279中公开了 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰氯与靛红酸酐反应生成噁嗉酮的方法，收率为 23%。

WO2006/062978 A1中公开了 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸与取代邻氨基苯甲酰胺，在甲基磺酰氯和缚酸剂 3-氨基吡啶的存在下，制得苯甲酰胺类化合物及其脱水环化副产物，在盐酸的作用下可将该副产物转化为目标化合物。以 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸计，最佳反应条件的粗收率为 99.5%，未注明产品纯度。重结晶提纯后的总收率为 88.4%。

Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 6274—6279、 WO03/015519 Al和 CN101298451 A中公开了制备 3-卤代氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯及 3-卤代小 (3- 氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰氯的方法。以 3-卤代氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯为原料经氧化制得 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸酯，再经水解、酰氯化制得 3-卤代 -l-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰氯，三步总收率为 70%。一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制备方法，以便以更优的质量、更低的价格获得高效、安全的苯甲酰胺类杀虫剂。发明内容

本发明的目的在于提供一种更为简便、更加环保地制备苯甲酰胺类化合物的新方法。

本发明涉及的苯甲酰胺类化合物是一类高效、安全的新型杀虫剂，发明人对其传统的制备工艺进行了全新的探索。

发明人在研究新的制备方法过程中，出人意料地发现 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基)—4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯在碱性条件下水解可制得 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸。此前，这类酸只有在酸性条件下由其相应的酯水解制得的报道，但并未真正获得本发明中如通式（IV) 所示的酸。

更加令人意想不到的结果是：发明人将 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸在一定的酰卤化试剂作用下，在酰卤化反应过程中可以同时将吡唑啉环氧化为吡唑环、即同时进行酰卤化和氧化反应，制得如通式（ΠΙ) 所示的 3-卤代 -1-(3- 氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰卤，成功地替代了传统的采用氧化剂进行的氧化反应，简化了反应步骤，减少了对环境的污染并增加反应的安全性。

本发明还提供了一种 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰卤与取代苯胺在无缚酸剂存在下高收率地制得苯甲酰胺类化合物的制备方法。由此，本发明提供了一种制备苯甲酰胺类化合物的新方法，技术方案如下：

一种制备如通式（I) 所示的苯甲酰胺类化合物的方法，反应式如下：

(V) (IV) (III) (I)

式中：选自卤素、 CN或甲基， R₂选自卤素或 CN， R₃选自 H或 d-C₃烷基，

R4选自 H、 d-C₆烷基或 C₃-C₆环烷基， R₅选自 d-do烷基、苄基或 C₃-C₅烯基， X、 Y分别选自 C1或 Br。

反应包括以下三个步骤：

1 )水解反应：将 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯（V)加入 10-500倍摩尔作为溶剂的水、水与醇混合物或水与醚混合物中，加入 0.8-2倍摩尔的碱，于 -10°C到沸点温度范围内进行水解反应 0.5-48小时，生成羧酸盐，再酸化生成通式（IV)所示的 3-卤代氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸；其中水与醇混合物或水与醚混合物作为溶剂时，水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.1-10。

上述水解反应所用的碱可以选自例如碱金属（如锂、钠或钾）的氢氧化物或碳酸化物，酸化所用的酸可以选自例如盐酸或硫酸，制备的通式（IV)所示的羧酸可以采用本领域技术人员公知的方法（包括过滤、萃取或蒸熘）分离得到该羧酸。

2 )酰卤化及氧化反应：将通式（IV)所示的羧酸与 1-20倍摩尔的酰卤化试剂在适宜的溶剂中、温度为 -10°C至沸点范围内、进行酰卤化及氧化反应 0.5-48小时，制得通式（III )所示的 3-卤代氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰卤；所述的酰卤化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或五溴化磷，所述的溶剂选自苯、甲苯、乙腈、二氧六环、己烷或液态的酰卤化试剂，溶剂的用量为通式（IV)所示的羧酸的 5-500倍摩尔。

3 )缩合反应：通式（III )所示的酰卤与取代苯胺（Π)加料摩尔比为 1 : 0.8-1.2, 在无缚酸剂存在下、于适宜的溶剂中、温度为 -10°C至沸点范围内，进行缩合反应 1-10 个小时，制备通式（I )所示的苯甲酰胺类化合物；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜，溶剂的用量为通式（III ) 所示的酰卤的 5-500倍摩尔。

上述制备方法中较优选的技术方案为：

水解反应中，酯与碱的加料摩尔比为 1 : 1-1.2，反应温度为 10°C到 50°C之间，反应时间为 0.5-2小时；所述的溶剂选自水与醇混合物或水与醚混合物，水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.5-1.5；所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。

酰卤化及氧化反应中，通式（IV) 所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为 1 : 2-5 , 反应温度为 50°C到沸点之间，反应时间 1-10小时，所述的溶剂选自苯、甲苯或己焼。

缩合反应中，通式（III )所示的酰卤与取代苯胺（Π ) 加料摩尔比为 1 : 0.9-1.1 , 反应温度为 20°C到沸点之间，反应时间为 1-5小时，所述的溶剂选自甲苯或乙腈。

取代苯胺类化合物（Π) 的制备参见 WO03/015519A1中描述的方法。

通式（V) 所示酯类化合物的制备参见 WO03/015519Al、 WO2008/072745A1及 WO 2009/010260 A2 c

上面给出的合成方法及各通式化合物中基团的定义中，汇集所用术语一般定义如下: 烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等基团。环烷基是指包括环状链形式，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基环丙基等基团。烯基是指直链或支链烯基，如 1-丙烯基、 2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和已烯基异构体。烯基还包括多烯，如 1 ,2-丙二烯基和 2,4-己二烯基。卤素是指氟、氯、溴、碘。

同现有技术相比，本发明所提供的制备苯甲酰胺类化合物的新方法以及制备 3- 卤代氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸和 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑

-5-甲酰卤的方法，不但具有意想不到的高收率，而且更加简便。同时，副产盐酸可循环套用，避免了甲基磺酰氯、有机叔胺等缚酸剂的使用，降低了合成成本，并且更加环保。

应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。具体实施方式

下列实施例用于详细说明本发明所示的通式（I) 的制备方法，但不意味着限制本发明。

实例 1

3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6-(甲氨酰基)苯基)- 1 -(3-氯 -2-吡啶基)- 1H-吡唑 -5-甲酰胺（表 1化合物 13 ) 的合成

( 1 ) 1 氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸乙酯的合成

在 1000毫升反应瓶内加入 300 升无水乙醇和乙醇钠 ( 16.97克， 0.249摩尔），

3-氯 -2-肼基吡啶（30.47克， 98%， 0.21摩尔），混合物加热回流 5分钟，滴加马来酸二乙酯（36.0克， 0.31摩尔）。继续加热回流 10分钟。待冷却到 65°C后将反应混合物用冰乙酸（45.36克， 0.42摩尔）中和。混合物用 300毫升水稀释，冷至室温，有固体析出。过滤收集固体，用 3x50毫升 40%的乙醇水溶液洗涤。干燥后得 1-(3-氯 -2- 吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸乙酯橙色固体 31.03克， HPLC归一含量 94% (分析条件：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μιη，流动相为乙腈：水 =70: 30), 收率 52%。

1H NMR(300MHz, DMSO): 8.289-8.269 (q, 1H), 7.956-7.190 (q, 1H), 7.231-7.190 (q_: 1H), 4.862-4.816 (q, 1H), 4.236-4.165 (q, 2H), 2.967-2.879 (q, 1H), 2.396-2.336 (q, 1H), 1.250-1.202 (t, 3H)。

(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯的合成

在 500毫升反应瓶内加入 200毫升乙腈、 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸乙酉旨（21.28克， 94%， 74.17毫摩尔)和三溴氧磷（14.88克， 51.92毫摩尔）。加热回流 2小时，蒸熘除去 150毫升溶剂。将上述浓缩反应混合物加到碳酸氢钠（10.56克， 155.7毫摩尔）和 40毫升水形成的混合物中，搅拌 20分钟至不再有气体逸出。混合物用 100毫升二氯甲烷稀释，然后搅拌 50分钟。再用二氯甲烷 3x200毫升萃取。有机相水洗、无水硫酸镁干燥后利用旋转蒸发仪浓缩，得 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5- 二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯琥珀色油状物 25.73克， HPLC归一含量 93% (分析条件：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μιη，流动相为乙腈：水 =70: 30), 收率： 97%。

1H NMR: 8.093-8.073 (q, 1H), 7.681-7.650 (q, IH), 6.892-6.851 (q, IH), 5.293-5.224

(q, IH), 4.220-4.150 (q, 2H), 3.502-3.404 (q, IH), 3.291-3.202 (q, IH), 1.226-1.179 (t,

3H)。

(3 ) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -IH-吡唑 -5-甲酸的合成

在 500 毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸乙酯（20克， 93%， 55.92毫摩尔）、 100毫升乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（2.34 克， 58.50毫摩尔溶于 100毫升水中），室温搅拌 2小时后，减压下蒸出反应液中的乙醇。将 30毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液，保留水相，用盐酸调至 pH为 3，再用 3x100毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸淡黄色固体 16.67 克， HPLC 归一含量 94% (分析条件：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι, 流动相为乙腈：水 =70: 30), 收率 92%。

1H NMR (300MHz, CDC1₃) δ (ppm) 9.376 (br s, IH), 8.106 (dd, IH), 7.750 (dd, IH), 6.957 (dd, IH), 5.186 (dd, IH), 3.798 (dd, IH), 3.423 (dd, 1H)。

(4) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -IH-吡唑 -5-甲酰氯的合成

在 500 毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 羧酸（12克， 94%, 37.04毫摩尔）、 150毫升甲苯，二氯亚砜（22.04克， 185.20毫摩尔），室温搅拌 10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的中和步骤中）。加热回流 1小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油 11.88克，归一含量 98% (分析条件：岛津气相色谱仪，色谱柱为 5%OV-101涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M 不锈钢柱，柱温： 50°C，检测温度： 200°C，汽化温度： 200°C )，收率 98%。

1H NMR (300MHz, CDC1₃) δ (ppm) 8.510 (dd, 1H), 7.948 (d, 1H), 7.489 (dd, 1H), 7.301 (s, 1H)。 MS: (m/z) 319 (M⁺), 284 (M⁺-C1)。

( 5 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6-(甲氨酰基)苯基)- 1 -(3-氯 -2-吡啶基)- 1H-吡唑 -5-甲酰胺（下表 1中化合物 13 ) 的合成

在 250毫升的反应瓶中，依次加入 2-氨基 -3-甲基 -5-氯苯甲酰甲胺（8.13克， 94%， 38.47毫摩尔）、 70毫升乙腈、 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰氯（12.60克， 98%, 38.47毫摩尔），室温搅拌 10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸的中和步骤中）。加热回流 1小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥，得 17.81克， HPLC归一含量 96%，收率 92%。

(以 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯计，经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率为 83%。）

实施例 2

3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基)小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺 (表 1化合物 23 ) 的合成

( 1 ) 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸戊酯的合成

向三口瓶中加入戊醇（150毫升），分批加入金属钠（3.0克， 0.13摩尔），加热回流至 100 °C反应 30分钟，钠反应完全，降温至 60°C，加入 3-氯 -2-肼基吡啶 ( 12.75 克， 98%， 0.09摩尔），反应 30分钟，滴加马来酸二甲酯（12.50克， 0.11摩尔），继续加热回流 10分钟。待冷却到 65°C后将反应混合物用冰乙酸（13.04克， 0.23摩尔）中和。混合物用 300毫升水稀释，冷至室温，有固体析出。过滤收集固体，用 3x50 毫升 40 %的乙醇水溶液洗涤。干燥后得 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸戊酯 12.00 克橙色固体， HPLC 归一含量 95% (分析条件：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι, 流动相为乙腈：水 =70: 30), 收率 42%。

1H NMR(300MHz, DMSO): 8.214 (dd, 1H), 7.679 (dd, 1H), 7.016 (dd, 1H), 5.240 (dd, 1H), 4.205 (t, 2H), 3.109 (dd, 1H), 2.758 (dd, 1H), 1.694-1.602 (m, 2H), 1.358-1.288 (m, 4H), 0.896 (t, 3H)。

(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸戊酯的合成

在 250毫升反应瓶内加入 80毫升乙腈、氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸戊酉旨 ( 8.44克， 95%, 25.72毫摩尔)和三溴氧磷 (5.2克， 18.00毫摩尔）。加热回流 2 小时，蒸熘除去 60毫升溶剂。将上述浓缩反应混合物加到碳酸氢钠（8.40克， 96毫摩尔）和 50毫升水形成的混合物中，搅拌 20分钟至不再有气体逸出。混合物用 200 毫升二氯甲烷稀释，然后搅拌 50分钟。再用二氯甲烷 3x100毫升萃取。有机相水洗、无水硫酸镁干燥后利用旋转蒸发仪浓缩，得 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-溴 -2-吡唑啉 -5-甲酸戊酯 7.28克深琥珀色油状物， HPLC归一含量 97% (分析条件：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι, 流动相为乙腈：水 =70: 30), 收率： 73%。

1H NMR(300MHz, DC1₃): 8.083 (dd, 1H), 7.674 (dd, 1H), 6.877 (dd, 1H), 5.283 (dd, 1H), 4.109 (t, 2H), 3.461 (dd, 1H), 3.266 (dd, 1H), 1.577-1.499 (m, 2H), 1.291-1.150 (m, 4H), 0.845 (t, 3H)。

(3 ) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的合成

在 100毫升的反应瓶中依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸戊酯（5.00克， 97%, 12.94毫摩尔），乙醇（30毫升），水（30毫升），氢氧化钠 (0.52 克， 12.94毫摩尔），室温反应 6小时，减压脱出乙醇，加入水（250毫升）和乙酸乙酯（100毫升）萃取，无机相用盐酸酸化至 pH=2，再用二氯甲烷（200毫升 x3次）萃取，有机相用无水 MgS0₄干燥，减压脱溶，得 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H- 吡唑 -5-甲酸 3.60 克白色结晶粉末， HPLC 归一含量为 98% (分析条件：色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι,流动相为乙腈：水 =70: 30),收率为 90%。

1H NMR (300MHz, CDC1₃): 9.376 (br s, 1H), 8.106 (dd, 1H), 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.423 (dd, 1H)。

(4) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰氯的合成

在 500 毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸（12克， 94%， 37.04毫摩尔，实施例 1中（1 ) 的产物）、 100毫升甲苯，二氯亚砜（22.04克， 185.20毫摩尔），室温搅拌 10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的中和步骤中）。加热回流 1小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油 11.88克，归一含量 98% (分析条件：岛津气相色谱仪，色谱柱为 5%OV-101涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M不锈钢柱，柱温： 50°C，检测温度： 200°C，汽化温度： 200 °C ), 收率 98%。

( 5 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基) -l-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺（下表 1中化合物 23 ) 的合成

在 100毫升的反应瓶中，依次加入 2-氨基 -3-甲基 -5-氰基苯甲酰甲胺（2.30克， 95%, 11.66毫摩尔）、 50毫升乙腈、 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰氯（3.81 克， 98%， 11.66毫摩尔），室温搅拌 10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的中和步骤中）。加热回流 1小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥，得 5.58克， HPLC归一含量 92%，收率 93%。

(以 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸戊酯计，经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率为 82%。）

以下对照实施例按照文献 WO03/015519 A1和 WO2006/062978 A1提供的方法进行。

对照实施例 1

3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基)小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的合

3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯的合成

在 500 毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸乙酯（22.22克， 90%, 60毫摩尔）、过硫酸钾（25.92克， 96毫摩尔）、乙腈 180 毫升，室温搅拌，缓慢滴加浓硫酸（12克），滴加完毕后开始加热至回流。加热回流 2小时后，减压下蒸出大部分乙腈，加入 100毫升水，用 3x150毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经 100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗， 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得到淡黄色固体 21.50克， HPLC归一含量 83%，收率 90%。

1H NMR(300MHz, CDC1₃): 8.522-8.501 (q, 1H), 7.927-7.895 (q, 1H), 7.465-7.424 (q, 1H), 7.034 (s, 1H), 4.262-4.190 (q, 2H), 1.240-1.192 (t, 3H)。

(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸的合成

在 500毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯 (22.00克， 83%, 55.23毫摩尔）、 100毫升乙醇，滴加氢氧化钠水溶液 (2.20克， 55.23 毫摩尔溶于 100毫升水中），室温搅拌 2小时后，减压下蒸出反应液的乙醇。将 30 毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液，保留水相，用盐酸调至 pH为 3，再用 3x 100 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得到淡黄色固体 15.51克， HPLC归一含量 98%，收率 91%。

1H NMR (300MHz, CDC1₃) δ (ppm) 9.376 (br s, 1H), 8.106 (dd, 1H), 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.423 (dd, 1H)。

( 3 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6-(甲氨酰基)苯基)- 1 -(3-氯 -2-吡啶基)- 1H-吡唑 -5-甲酰胺（表 1中化合物 13 ) 的合成

在 100毫升的反应瓶中加入 2-氨基 -3-甲基 -5-氯苯甲酰甲胺（8.58克， 94%， 40.62 毫摩尔）、 50毫升乙腈、 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-溴 -1H-吡唑 -5-羧酸（12.0克， 98%， 38.68 毫摩尔），加入吡啶（7.95克， 100.57毫摩尔），将反应体系冷却至一 5°C。滴加甲基磺酰氯（5.32克， 46.44毫摩尔）， 10分钟滴加完毕，维持在一 5°C至 0°C范围内反应 1小时，然后升至室温反应 3小时，向反应体系中滴加 18毫升水，室温下搅拌 1小时，过滤析出的固体，干燥，得 18.30克棕色固体， HPLC归一含量 95%，收率 93%。

(以 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯计，经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率为 76%。）

对照实施例 2

3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基)小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺 (下表 1中化合物 23 )

( 1 ) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酸乙酯的合成

在 500 毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸乙酯（20.0克， 90%， 54.12毫摩尔）、过硫酸钾（23.40克， 86.60毫摩尔）、乙腈 180毫升，室温搅拌，缓慢滴加浓硫酸（10.82克， 108.24毫摩尔），滴加完毕后开始加热至回流。加热回流 2小时后，减压下蒸出大部分乙腈，加入 100毫升水，用 3x150 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经 100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗， 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得到淡黄色固体 18.73克， HPLC 归一含量 85%，收率 89%。

1H NMR(300MHz, CDC1₃): 8.522-8.501 (q, 1H), 7.927-7.895 (q, 1H), 7.465-7.424 (q_: 1H), 7.034 (s, 1H), 4.262-4.190 (q, 2H), 1.240-1.192 (t, 3H)。

(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸的合成

在 500毫升的反应瓶中，依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯 ( 15.00克， 85%, 38.57毫摩尔）、 80毫升乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（ 1.54克， 38.57 毫摩尔溶于 80毫升水中），室温搅拌 2小时后，减压下蒸出反应液的乙醇。将 30毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液，保留水相，用盐酸调至 pH为 3，再用 3x 100 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得到淡黄色固体 10.83克， HPLC归一含量 98%，收率 91%。

( 3 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基) -l-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺（表 1中化合物 23 ) 的合成

在 100毫升的反应瓶中加入 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-溴 -1H-吡唑 -5-甲酸（10.00克， 98%, 32.40毫摩尔）、 2-氨基 -3-甲基 -5-氰基苯甲酰甲胺 (6.77克， 95%, 34.00毫摩尔）和 50毫升乙腈、，加入吡啶（9.21 克， 116.64毫摩尔），将反应体系冷却至一 5 °C。滴加甲基磺酰氯（5.19克， 45.36毫摩尔）， 10分钟滴加完毕，维持在一 5 °C至 0 °C范围内反应 1小时，然后升至室温反应 3小时，向反应体系中滴加 18毫升水，室温下搅拌 1小时，过滤析出的固体，干燥，得 15.34克棕色固体， HPLC归一含量 92%，收率 92%。

(以 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯计，经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基 )小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率为 75%。）

通过本发明所提供的方法可制备通式（I) 所示苯甲酰胺类化合物，表 1列出部分通式 )化合物的结构。

表 1. 部分通式（I) 化合物的结构

24 F CN H CH₃ Br

25 CI CN H CH₃ Br

26 CN CN H CH₃ Br

27 Br CN H CH₃ Br

28 CH₃ F H CH₃ CI

29 CI F H CH₃ CI

30 CH₃ CI H CH₃ CI

31 F CI H CH₃ CI

32 CI CI H CH₃ CI

33 Br CI H CH₃ CI

34 CN CI H CH₃ CI

35 CH₃ Br H CH₃ CI

36 F Br H CH₃ CI

37 CI Br H CH₃ CI

38 Br Br H CH₃ CI

39 CN Br H CH₃ CI

40 CH₃ CN H CH₃ CI

41 F CN H CH₃ CI

42 CI CN H CH₃ CI

43 Br CN H CH₃ CI

44 CN CN H CH₃ CI

45 CH₃ CI H -CH₂CH₃ Br

46 CI CI H -CH₂CH₃ Br

47 CH₃ CN H -CH₂CH₃ Br

48 CI CN H -CH₂CH₃ Br

49 CH₃ CI H -CH₂CH₃ CI

50 CI CI H -CH₂CH₃ CI

51 CH₃ CN H -CH₂CH₃ CI

52 CI CN H -CH₂CH₃ CI

53 CH₃ F H -CH(CH₃)₂ Br

54 CI F H -CH(CH₃)₂ Br

55 CH₃ CI H -CH(CH₃)₂ Br

56 CI CI H -CH(CH₃)₂ Br

57 Br CI H -CH(CH₃)₂ Br ///〇 i/-oo600si>l>d 88ίϊίϊ600ίM

Z.0l.0/600ZN3/X3d 88Zm/600Z OAV 9ΐ

Z.0l.0/600ZN3/X3d 88Zm/600Z OAV

Claims

权利要求书

1、一种制备如通式（I) 所示的苯甲酰胺类化合物的方法，反应式如下:

(V) (IV) (III) (I) 式中：选自卤素、 CN或甲基， R₂选自卤素或 CN， R₃选自 H或 d-C₃烷基，

R4选自 H、 d-C₆烷基或 C₃-C₆环烷基， R₅选自 d-do烷基、苄基或 C₃-C₅烯基， X、

Y分别选自 C1或 Br;

反应步骤如下：

1 )水解反应：将 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯（V)加入

10-500倍摩尔作为溶剂的水、水与醇混合物或水与醚混合物中，加入 0.8-2倍摩尔的碱，于 -10°C到沸点温度范围内进行水解反应 0.5-48小时，生成羧酸盐，再酸化生成通式（IV)所示的 3-卤代氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸；其中水与醇混合物或水与醚混合物作为溶剂时，水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.1-10；

2)酰卤化及氧化反应：将通式（IV)所示的羧酸与 1-20倍摩尔的酰卤化试剂在溶剂中、温度为 -10°C至沸点范围内、进行酰卤化及氧化反应 0.5-48小时，制得通式 (III)所示的 3-卤代氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰卤；所述的酰卤化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或五溴化磷，所述的溶剂选自苯、甲苯、乙腈、二氧六环、己烷或液态的酰卤化试剂，溶剂的用量为通式（IV) 所示的羧酸的 5-500倍摩尔；

3 )缩合反应：通式（III)所示的酰卤与取代苯胺（Π)加料摩尔比为 1 : 0.8-1.2, 在无缚酸剂存在下、于适宜的溶剂中、温度为 -10°C至沸点范围内，进行缩合反应 1-10 个小时，制备通式（I)所示的苯甲酰胺类化合物；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜，溶剂的用量为通式（III) 所示的酰卤的 5-500倍摩尔。

2、按照权利要求 1所述的制备方法，其特征在于：水解反应中，酯与碱的加料摩尔比为 1 : 1-1.2，反应温度为 10°C到 50°C之间，反应时间为 0.5-2小时；所述的碱选自碱金属的氢氧化物或碳酸化物。
3、按照权利要求 2所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。

4、按照权利要求 1所述的制备方法，其特征在于：所述水解反应中的溶剂选自水与醇混合物或水与醚混合物，水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.5-1.5。

5、按照权利要求 1所述的制备方法，其特征在于：酰卤化及氧化反应中，通式 (IV) 所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为 1 : 2-5 , 反应温度为 50°C到沸点之间，反应时间 1-10小时，所述的溶剂选自苯、甲苯或己烷。

6、按照权利要求 1所述的制备方法，其特征在于：缩合反应中，通式（III) 所示的酰卤与取代苯胺（Π) 加料摩尔比为 1 : 0.9-1.1 , 反应温度为 20°C到沸点之间，反应时间为 1-5小时，所述的溶剂选自甲苯或乙腈。