CN102020633B - 一种1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种如通式(I)所示的1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物是一类具有高杀虫活性及杀菌活性的化合物。中国专利申请CN101333213A中首次公开了化合物3-溴-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物编号1.24)具有高的杀虫活性，结构如下：
CN101333213A同时公开了制备3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯及3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的方法：以3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯为原料经氧化制得3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯，再经水解、酰氯化制得3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯，三步总收率为38％。酰氯化物与取代苯胺在碱存在下反应制得1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物，收率为24％。
CN101333213A还公开了另一种制备方法：3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸与取代邻氨基苯甲酸，在甲基磺酰氯和缚酸剂吡啶的存在下生成噁嗪酮，收率为45％，再与烷基胺反应生成苯甲酰胺类化合物。以3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸计，两步总收率为19％。
一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理、更加环保的制备方法，以期获得质量更优、价格更低的高效、安全的杀虫剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更为简便、更加环保地制备1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的新方法。
本发明涉及的1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物是一类具有高杀虫活性及杀菌活性化合物，发明人对其传统的制备方法进行了全新的探索。
发明人在研究新的制备方法过程中，出人意料地发现3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯在碱性条件下水解可制得3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸。此类酸及其制备方法未见文献报道。
更加令人意想不到的结果是：发明人将3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸在一定的酰卤化试剂作用下，在酰卤化反应过程中可以同时将吡唑啉环氧化为吡唑环、即同时进行酰卤化和氧化反应，制得如通式(III)所示的3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤，成功地替代了传统的采用氧化剂进行的氧化反应，简化了反应步骤，减少了对环境的污染并增加反应的安全性。
本发明还提供了一种3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤与取代苯胺在无缚酸剂存在下高收率地制得1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法。由此，本发明提供了一种制备1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的新方法，从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下：
一种1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自卤素或甲基；R2选自卤素；R3选自H或C1-C3烷基；R4选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或C3-C6环烷基，所述的基团上还可以含有下列取代基：卤素或C1-C4烷基磺酰基；R5选自C1-C10烷基、苄基或C3-C6烯基；X、Y分别选自Cl或Br；
反应包括以下步骤：
1)水解反应：3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯(V)在碱性条件下水解制得3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(IV)；
2)酰卤化及氧化反应：3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(IV)在酰卤化试剂作用下，同时进行酰卤化和氧化反应，制得3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤(III)；
3)缩合反应：3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤(III)与取代苯胺(II)反应、无缚酸剂存在，制得1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物(I)。
本发明的优选方案为：
水解反应：将3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯(V)加入10-100倍摩尔的水、或水与醇混合物、或水与醚混合物中，加入1-1.5倍摩尔的碱，于0℃-50℃范围内进行水解反应0.5-3小时，生成羧酸盐，再酸化生成通式(IV)所示的3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸。当水解反应在水与醇混合物或水与醚混合物中进 行时，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇；所述的醚选自乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，水与醇或水与醚的体积比为1∶0.5-2。
上述水解反应所用的碱可以选自例如碱金属(如钠、钾或锂)的氢氧化物或碳酸化物，酸化所用的酸可以选自例如盐酸或硫酸，制备的通式(IV)所示的羧酸可以采用本领域技术人员公知的方法(包括过滤、萃取或蒸馏)分离得到该羧酸。
酰卤化及氧化反应：将通式(IV)所示的羧酸与2-10倍摩尔的酰卤化试剂在适宜的溶剂中、25℃至回流温度进行酰卤化及氧化反应0.5-10小时，制得通式(III)所示的3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤；所述的酰卤化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或五溴化磷，所述的溶剂选自苯、甲苯、乙腈、二氧六环、己烷或液态的酰卤化试剂，溶剂的用量摩尔计为通式(IV)所示的羧酸的5-500倍。
缩合反应：通式(III)所示的酰卤与取代苯胺(II)加料摩尔比为1∶0.8-1.2，无缚酸剂存在、于适宜的溶剂中、20℃至回流温度进行缩合反应1-8小时，制备通式(I)所示的苯甲酰胺类化合物；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜，溶剂的用量以摩尔计为通式(III)所示的酰卤的5-500倍。
上述制备方法中进一步优选的技术方案为：
水解反应中，所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，酯与碱的加料摩尔比为1∶1-1.2；反应温度为10℃-35℃；反应时间为0.5-2小时；水与醇或水与醚的体积比为1∶0.5-1.5。
酰卤化及氧化反应中，通式(IV)所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为1∶2-6，反应温度为50℃至回流温度，反应时间1-6小时，所述的溶剂选自苯、甲苯或己烷。
缩合反应中，通式(III)所示的酰卤与取代苯胺(II)加料摩尔比为1∶0.9-1，反应温度为30℃至回流温度，反应时间为1-3小时，所述的溶剂选自甲苯或乙腈。
取代苯胺类化合物(II)的制备参见WO03/015519A1中描述的方法。
通式(V)所示酯类化合物的制备参见CN101333213A。
上面给出的合成方法及各通式化合物中基团的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。环烷基包括环丙基、环丁基、环丙基甲基、甲基环丙基等。烯基是指直链或支链烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。炔基是指直链或支链炔基，如1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括含有多个三键的基团，如2，5-己二炔基。烷基磺酰基指的是烷基末端为(SO2-)的基团，如甲基磺酰基。卤素是指氟、氯、溴、碘。
同现有技术相比，本发明所提供的制备1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的新方法以及制备3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸和3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤的方法，不但具有意想不到的高收率，而且更加简便。同时，副产盐酸可循环套用，避免了甲基磺酰氯、有机叔胺等缚酸剂的使用，不但降低了合成成本，并且更加环保。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施方式
下列实施例用于详细说明通式(I)所示的1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，但不意味着限制本发明。
实例1
3-溴-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(表1化合物8)的合成
(1)1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-吡唑烷酮-3-甲酸乙酯的合成
向1000毫升反应瓶中加入300毫升无水乙醇和乙醇钠(4.1克，61毫摩尔)，3，5-二氯-2-肼基吡啶(10克，56毫摩尔)，混合物加热回流5分钟，滴加马来酸二乙酯(10克，61毫摩尔)。继续加热回流10分钟。待冷却到65℃后将反应混合物用冰乙酸(13克，224毫摩尔)中和。混合物用300毫升水稀释，冷至室温，有固体析出。过滤收集固体，用3×50毫升40％的乙醇水溶液洗涤。干燥后得到橙色固体8.4克，HPLC归一含量95％(分析条件：色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6×150mm 5μm，流动相为乙腈∶水＝70∶30)，熔点：105-108℃，收率47％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.146(d，1H)，7.658(d，1H)，5.073(dd，1H)，4.241(q，2H)，3.029(dd，1H)，2.721(dd，1H)，1.258(t，3H)。
(2)3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向250毫升反应瓶中加入65毫升乙腈、1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-吡唑烷酮-3-甲酸乙酯(3.2克，含量95％，9.8毫摩尔)和三溴氧磷(2.8克，9.8毫摩尔)。加热回流2小时，蒸馏除去30毫升溶剂。将上述浓缩反应物加到碳酸氢钠(10克，120毫摩尔)和40毫升水形成的混合物中，搅拌20分钟至不再有气体逸出。混合物用100毫升二氯甲烷稀释，然后搅拌50分钟。再用二氯甲烷3×100毫升萃取。有机相水洗、硫酸镁干燥后减压浓缩得2.5克深琥珀色油状物，HPLC归一含量96％，收率：67％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.027(d，1H)，7.673(d，1H)，5.201(dd，1H)，4.202(q，2H)，3.464(dd，1H)，3.248(dd，1H)，1.223(t，3H)。
(3)3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的合成
在150毫升的反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.0克，96％，13.1毫摩尔)、30毫升乙醇，滴加氢氧化钠水溶液(0.6克，14.4毫摩尔，溶于30毫升水中)，室温搅拌1小时后，减压下蒸出反应液中的乙醇。将30毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液，保留水相，用盐酸调至pH为3，再用3×100毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸干溶剂，得3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸白色固体4.2克，HPLC归一含量95％，收率90％。
1H NMR(300MHz，DMSO)：12.995(br s，1H)，8.126(d，1H)，7.873(d，1H)，5.106(dd，1H)，3.566(dd，1H)，3.239(dd，1H)。
(4)3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
在100毫升的反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(2.0克，95％，5.6毫摩尔)、20毫升甲苯，二氯亚砜(2.7克，22.4毫摩尔)，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸(该盐酸可用于制备3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的中和步骤)。加热回流1小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油2.0克，归一含量98％(分析条件：岛津气相色谱仪，色谱柱为5％OV-101涂于Chromosorb WAW-DMCS.2M不锈钢柱，柱温：50℃，检测温度：200℃，汽化温度：200℃)，收率98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.451(d，1H)，7.967(d，1H)，7.294(s，1H)。
(5)3-溴-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(表1化合物8)的合成
在150毫升的反应瓶中，依次加入2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(1.2克，94％，5.5毫摩尔)、40毫升乙腈，室温下滴加3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯(2.0克，98％，5.5毫摩尔)的乙腈溶液20毫升，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸(该盐酸可用于制备3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的中和步骤)。加热回流1小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥，得2.7克，HPLC归一含量95％，熔点：135-138℃，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.208(br s，1H)，8.383(d，1H)，7.853(d，1H)，7.252(s，1H)，7.106-7.084(m，2H)，6.411(br s，1H)，2.903(d，3H)，2.085(s，3H)。
(以3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯计，三步制得3-溴-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的总收率为79％。)
实例2 3-溴-N-(2，4-二氯-6-(甲基甲酰胺)苯基)-1-(3，5-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(表1化合物10)的合成
(1)3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
在100毫升的反应瓶中，依次加入3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(10.5克，95％，29.4毫摩尔)、20毫升甲苯，二氯亚砜(14.0克，117.7毫摩尔)，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸(该盐酸可用于制备3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的中和步骤)。加热回流1小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油10.4克，归一含量98％(分析条件：岛津气相色谱仪，色谱柱为5％OV-101涂于Chromosorb WAW-DMCS.2M不锈钢柱，柱温：50℃，检测温度：200℃，汽化温度：200℃)，收率98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.451(d，1H)，7.967(d，1H)，7.294(s，1H)。
(5)3-溴-N-(2，-二氯-6-(甲基甲酰胺)苯基)-1-(3，5-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(表1化合物10)的合成
在150毫升的反应瓶中，依次加入2-氨基-3，5-二氯-N-甲基苯甲酰胺(6.5克，97％，28.7毫摩尔)、40毫升乙腈，室温下滴加3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯(10.4克，98％，28.7毫摩尔)的乙腈溶液20毫升，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，产 生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸(该盐酸可用于制备3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的中和步骤)。加热回流1小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥，得14.2克，HPLC归一含量96％，熔点：176-178℃，收率89％。
1HNMR(300MHz，DMSO)：10.001(br s，1H)，8.396(d，1H)，7.855(d，1H)，7.316(s，1H)，7.223-7.147(m，2H)，6.439(br s，1H)，2.882(d，3H)。
实例3 3-氯-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(表1化合物49)的合成
(1)3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向1000毫升反应瓶中加入350毫升乙腈、1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-5-吡唑烷酮-3-甲酸乙酯(32.5克，含量95％，101.5毫摩尔，其制备参见实例1步骤(1))和三氯氧磷(15.6克，101.5亳摩尔)。加热回流2小时，蒸馏除去250毫升溶剂。将上述浓缩反应物加到碳酸氢钠(100.8克，1.2摩尔)和150毫升水形成的混合物中，搅拌20分钟至不再有气体逸出。混合物用200毫升二氯甲烷稀释，然后搅拌50分钟。再用二氯甲烷3×150毫升萃取。有机相水洗、硫酸镁干燥后减压浓缩得25.5克深琥珀色油状物，HPLC归一含量96％，收率：75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.025(d，1H)，7.669(d，1H)，5.248(dd，1H)，4.204(q，2H)，3.405(dd，1H)，3.187(dd，1H)，1.247(t，3H)。
(2)3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的合成
在500毫升的反应瓶中依次加入3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20.0克，96％，59.5毫摩尔)，乙醇(180毫升)，滴加氢氧化钠(2.4克，59.5毫摩尔)的水溶液(100毫升)，室温反应2小时，减压脱出乙醇，加入水(250毫升)和乙酸乙酯(80毫升)萃取，水相用盐酸酸化至pH为3，再用二氯甲烷(200毫升×3次)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，得3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸15.5克白色结晶粉末，HPLC归一含量为97％，收率为86％。
1H NMR(300MHz，DMSO)：12.895(br s，1H)，8.065(d，1H)，7.763(d，1H)，5.096(dd， 1H)，3.486(dd，1H)，3.193(dd，1H)。
(3)3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
在100毫升的反应瓶中，依次加入3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(6.5克，97％，21.4毫摩尔)、20毫升甲苯，二氯亚砜(10.2克，85.6毫摩尔)，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸(该盐酸可用于制备3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的中和步骤)。加热回流1小时后，减压下蒸干溶剂，得到红褐色油6.7克，归一含量97％(分析条件：岛津气相色谱仪，色谱柱为5％OV-101涂于Chromosorb WAW-DMCS.2M不锈钢柱，柱温：50℃，检测温度：200℃，汽化温度：200℃)，收率98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.493(d，1H)，7.986(d，1H)，7.257(s，1H)。
(4)3-氯-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(下表1中化合物49)的合成
在150毫升的反应瓶中，依次加入2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(3.6克，94％，17.1毫摩尔)、50毫升乙腈，室温下滴加3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯(5.5克，97％，17.1毫摩尔)的乙腈溶液30毫升，室温搅拌10分钟后，缓慢加热至回流，产生的氯化氢气体用水吸收得到副产盐酸(该盐酸可用于制备3-氯-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸的中和步骤)。加热回流1小时后，将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤析出的固体，干燥，得7.8克，HPLC归一含量96％，熔点：206-209℃，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.194(br s，1H)，8.382(d，1H)，7.852(d，1H)，7.159(s，1H)，7.121-7.102(m，2H)，6.351(br s，1H)，2.909(d，3H)，2.044(s，3H)。
对照实施例
按照CN101333213A提供的方法合成表1化合物8。
3-溴N-(4-氯-2-甲基-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(表1化合物8)的合成
(1)1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
向150毫升反应瓶中加入3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.2克，96％，10.9毫摩尔)、50毫升乙腈和98％的硫酸(2.2克，21.8毫摩尔)。搅拌数分钟后，加入过硫酸钾(4.8克，17.4毫摩尔)。加热回流5小时。反应液趁热(50-65℃)过滤，滤饼用10毫升乙腈洗涤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩至大约20毫升，加入50毫升水，过滤收集固体产物，产物用3×15毫升25％的乙腈水溶液洗涤，干燥后得到橙色固体3.4克，HPLC归一含量94％，收率：82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.461(d，1H)，7.933(d，1H)，7.035(s，1H)，4.263(q，2H)，1.262(t，3H)。
(2)1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸的合成
向100毫升反应瓶中加入1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.1克，94％，5.4毫摩尔)、甲醇10毫升、水10毫升和氢氧化钠(0.2克，5.4毫摩尔)。室温搅拌1小时后，反应完全。在旋转蒸发仪上浓缩形成的深棕橙色溶液到大约10毫升，然后加水40毫升。水溶液用50毫升乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化至pH为3。过滤收集生成的固体产物，用2×50毫升水洗涤，干燥后得到白色固体1.0克，HPLC归一含量96％，收率：53％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.641(d，1H)，8.529(d，1H)，7.186(s，1H)。
(3)1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰氯的合成
向反应瓶中加入1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸(0.8克，96％，2.3毫摩尔)、10毫升二氯甲烷和草酰氯(0.57克，4.6毫摩尔)，再滴入2滴二甲基甲酰胺，有大量气体生成。室温搅拌反应8小时后将反应液减压浓缩至干，再加入100毫升甲苯，减压浓缩后得0.8克绿色固体，HPLC归一含量98％，收率：97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.451(d，1H)，7.967(d，1H)，7.294(s，1H)。
(4)目标化合物的合成
向反应瓶中加入2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(0.4克，94％，1.7毫摩尔)、20毫升二氯甲烷、1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰氯(0.6克，98％，1.7毫摩尔)和三乙胺(0.17克，1.7毫摩尔)，室温搅拌3小时。将反应液倾入100毫升水中，用2×100毫升乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩，残余物柱色谱提纯(淋洗液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得0.3克白色固体，HPLC归一含量98％，收率：34％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.208(br s，1H)，8.383(d，1H)，7.853(d，1H)，7.252(s，1H)，7.106-7.084(m，2H)，6.411(br s，1H)，2.903(d，3H)，2.085(s，3H)。
(以3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯计，经四步制得3-溴-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的总收率为14％。)
按照本发明所提供的方法可制备通式(I)所示1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物，表1列出部分通式(I)化合物的结构。
表1
Claims (6)
1.一种1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法，反应式如下：
式中：R1选自卤素或甲基；R2选自卤素；R3选自H或C1-C3烷基；R4选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或C3-C6环烷基，所述的基团上还可以含有下列取代基：卤素或C1-C4烷基磺酰基；R5选自C1-C10烷基、苄基或C3-C6烯基；X、Y分别选自Cl或Br；
反应包括以下步骤：
1)水解反应：将3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯(V)加入10-100倍摩尔的水、或水与醇混合物、或水与醚混合物中，加入1-1.5倍摩尔的碱，于0℃-50℃范围内进行水解反应0.5-3小时，生成羧酸盐，再酸化生成通式(IV)所示的3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸；所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；
2)酰卤化及氧化反应：将通式(IV)所示的3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸与2-10倍摩尔的酰卤化试剂在适宜的溶剂中、25℃至回流温度进行酰卤化及氧化反应0.5-10小时，制得通式(III)所示的3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤；所述的酰卤化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或五溴化磷，所述的溶剂选自苯、甲苯、乙腈、二氧六环、己烷或液态的酰卤化试剂，溶剂的用量以摩尔计为通式(IV)所示羧酸的5-500倍；
3)缩合反应：3-卤代-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰卤(III)与取代苯胺(II)反应、无缚酸剂存在，制得1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物(I)。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当水解反应在水与醇混合物或水与醚混合物中进行时，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇，所述的醚选自乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚，水与醇或水与醚的体积比为1∶0.5-2。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：水解反应中，酯与碱的加料摩尔比为1∶1-1.2；反应温度为10℃-35℃；反应时间为0.5-2小时；水与醇或水与醚的体积比为1∶0.5-1.5。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酰卤化及氧化反应中，通式(IV)所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为1∶2-6，反应温度为50℃至回流温度，反应时间1-6小时，所述的溶剂选自苯、甲苯或己烷。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式(III)所示的酰卤与取代苯胺(II)加料摩尔比为1∶0.8-1.2，无缚酸剂存在、于适宜的溶剂中、20℃至回流温度进行缩合反应1-8小时，制备通式(I)所示的苯甲酰胺类化合物；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或二甲基亚砜，溶剂的用量摩尔计为通式(III)所示的酰卤的5-500倍。
6.按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于：缩合反应中，通式(III)所示的酰卤与取代苯胺(II)加料摩尔比为1∶0.9-1，反应温度为30℃至回流温度，反应时间为1-3小时，所述的溶剂选自甲苯或乙腈。
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