CN102304090A - 一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-n-甲氧基羰基化合物的制备方法 - Google Patents

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林开朝
李兴民
陶友妮
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Abstract

本发明一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，本方法分别通过合成化合物
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE001
(I)、化合物
Figure DEST_PATH_997540DEST_PATH_IMAGE002
（II）、（III）最后合成化合物

Description

一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法。
背景技术
苯并咪唑羰基类化合物(结构式Ⅰ)是一类效果非常好的驱虫药，其中的一个代表性化合物就是芬苯达唑（化合物ⅠA）。芬苯达唑是一种人兽两用的光谱驱虫药，对动物胃肠道线虫具有高度驱虫活性，对网线虫、矛形双腔吸虫、片形吸虫和绦虫亦有较好的效果，而且毒性小，安全范围大。近年来该要在国内外兽药市场销售特别好。
                                                
Figure 874856DEST_PATH_IMAGE001
                       Ⅰ
 
                                  ⅠA
目前文献关于该类化合物报道的合成方法不多，主要有以下三类：
方法一：【邓晓林，中国医药工业杂志，1994,25(3),107-108】
Figure 858042DEST_PATH_IMAGE003
方法二：【Robert J.Gyurik etal, US 4025638】
Figure 268294DEST_PATH_IMAGE004
方法三 【Eduardo Cortes,etal.Journal of heterocyclic chemistry,2004,273-276】
方法一是目前普遍采用的方法，但是合成原料中使用大量的氢化钠，危险性比较大，而且使用的原料N-（甲氧羰基）氨基甲亚胺酸甲酯价格比较昂贵，而且易变；方法二采用的起始原料5-氯-2-硝基乙酰氨基苯和氰基酰胺价格都比较高，不具备市场竞争优势；方法三采用的原料s-甲基异硫脲硫酸盐价格也比较高。而且这三种方法在硝基的还原的时候都采用了催化加氢的方法，对于工厂的设备有一定的限制要求。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1) 将苯硫酚、无水碳酸钾和2-硝基-5-氯苯胺加入到DMF中，回流反应，反应结束后，减压蒸出部分DMF，残余物倾入到冰水中，搅拌结晶，过滤，水洗，得到化合物
Figure 493925DEST_PATH_IMAGE006
 (I)；
(2) 将化合物 (I)加入到甲醇中，搅拌下加入氯化铵，冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠，加料完毕，恢复到室温反应，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入水中，用二氯甲烷萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干即得到化合物
Figure 904364DEST_PATH_IMAGE007
（II）；
 (3) 将硫脲和氢氧化钠加入到反应瓶中中，100℃搅拌45分钟，降至室温，冰水浴冷却下，滴加氯甲酸甲酯，滴加完毕，恢复室温反应1小时，然后加入4N盐酸调节PH=2-3得到化合物
Figure 188715DEST_PATH_IMAGE008
（III）；
（4）化合物
Figure 538925DEST_PATH_IMAGE007
（II）的乙醇溶液中加入化合物
Figure 753874DEST_PATH_IMAGE008
（III）回流反应，反应结束后，冷却至0℃，过滤，滤饼水洗，干燥，即得到化合物
Figure 873140DEST_PATH_IMAGE009
（IV）；
在本发明中，所述的取代的苯硫酚和无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00∶1.20-1.00∶1.50；取代的苯硫酚和2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.10；化合物
Figure 249763DEST_PATH_IMAGE006
 (I)与氯化铵的摩尔比优选为1.00∶2.00-1.00∶3.00；化合物
Figure 149586DEST_PATH_IMAGE006
 (I)与硼氢化钠的摩尔比优选为1.00∶1.20-1.00∶1.50；硫脲与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00∶4.00-1.00∶5.00；硫脲与氯甲酸甲酯的摩尔比优选为1.10∶1.00-1.20∶1.00；氯甲酸甲酯与化合物
Figure 653380DEST_PATH_IMAGE007
（II）的摩尔比优选为1.05∶1.00-1.10∶1.00。
本发明制备方法用化学方程式表示为：
Figure 141999DEST_PATH_IMAGE010
 
             
Figure 440256DEST_PATH_IMAGE011
     
                                                     III                                                                     
Figure 827375DEST_PATH_IMAGE012
在本发明中，R可以是H,F,Cl,Br,C1-C3的烷氧基等，取代基的位置可以是邻位，间位和对位。
有益效果：
本发明采用的原料价格低廉、毒性小、容易采购和保存，合成工艺操作简单；还原硝基采用的氯化铵和硼氢化钠方法，收率高，污染小。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，包括以下步骤：
实施例1:：
化合物IA的合成（R=H）：
    220克苯硫酚（2.0mol）、358.8克无水碳酸钾（2.6mol）和345克5-氯-2-硝基苯胺（2.0mol）加入到2500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，回流反应3小时，减压浓缩蒸出1800毫升溶剂，残余物倾入到3000毫升冰水中，搅拌45分钟，过滤，滤饼用1000毫升水洗涤，干燥，得到468.3克类白色粉末。
收率：95.18%（以苯硫酚计算）。
化合物IIA的合成(R=H)：
246克化合物I(1.0mol)、146.3克氯化铵（2.5mol）加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌，冰盐浴冷却下，分批加入43.8克硼氢化钠(1.15mol)，加料完毕，慢慢恢复至室温，搅拌反应2小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入到500毫升冰水中，然后用二氯甲烷600毫升、400毫升萃取，合并有机层，用300毫升水洗，最后有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到198.7克无色油状物，可直接进行下一步反应。
收率：92.0%（以化合物I计算）。
化合物III的合成：
152克硫脲（2.0mol）和360克氢氧化钠(9.0mol)升温到100℃，搅拌反应45分钟，然后降至室温，接着冰水浴冷却下，慢慢滴加170.1克氯甲酸甲酯（1.8mol）,滴加完毕，恢复至室温反应1小时，加入4N盐酸，调节PH=2-3，得到的溶液均分为两份，投入下步反应。
化合物IVA的合成（R=H）：
制备的化合物III的一份溶液中，加入溶有194.4克化合物II（0.90mol）的乙醇溶液500毫升，回流反应1.5小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，滤饼用水300毫升洗涤，干燥，得到白色固体240.2克，熔点： 232℃，含量：99.0%。
收率：89.3%（以化合物II计算）
总收率：78.20%（以苯硫酚计算）。
实施例2:：
化合物ＩB的合成（R=p-Cl）：
144.5克4-氯苯硫酚（1.0mol）、165.6克无水碳酸钾和172.5克5-氯-2-硝苯胺加入到1500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，回流反应5小时，反应结束后，浓缩蒸出1000毫升溶剂，残余物加入到1600毫升冰水中，搅拌45分钟，过滤，滤饼用800毫升水洗，干燥，得到236.8克浅黄色固体粉末。
收率：84.42%（以4-氯苯硫酚计算）。
化合物IIB的合成（R=p-Cl）：
280.5克化合物ＩB、163.8克氯化铵(2.8mol)加入到1200毫升甲醇中，搅拌，冷却至-5℃，分批加入47.5克硼氢化钠（1.25mol）,加料完毕，恢复至室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入到600毫升冰水中，用二氯甲烷萃取，每次用量500毫升，合并有机层，用饱和食盐水400毫升洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到221.3克油状物，可直接进行下一步反应。
收率：88.3%（以化合物ＩB计算）。
化合物IVB的合成：（R=p-Cl）
制备的化合物III的一份溶液中，加入溶有225.5克化合物IIB（0.90mol）的乙醇溶液800毫升，回流反应3.5小时，反应结束后，冷却至0℃，静置2小时，过滤，滤饼用350毫升水洗涤，干燥，得到棕色针状晶体234.2克，熔点：223-225℃,含量：98.6%。
收率：78.03%。
总收率：58.16%（以4-氯苯硫酚计算）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
Figure 212406DEST_PATH_IMAGE013
Figure 202271DEST_PATH_IMAGE013
Figure 748790DEST_PATH_IMAGE013
。

Claims (3)

1.一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 将苯硫酚、无水碳酸钾和2-硝基-5-氯苯胺加入到DMF中，回流反应，反应结束后，减压蒸出部分DMF，残余物倾入到冰水中，搅拌结晶，过滤，水洗，得到化合物                                                
Figure 643046DEST_PATH_IMAGE001
(I)；
(2) 将化合物
Figure 653728DEST_PATH_IMAGE001
 (I)加入到甲醇中，搅拌下加入氯化铵，冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠，加料完毕，恢复到室温反应，反应结束后，浓缩反应液，残余物加入水中，用二氯甲烷萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干即得到化合物
Figure 559367DEST_PATH_IMAGE002
（II）；
 (3) 将硫脲和氢氧化钠加入到反应瓶中中，100℃搅拌45分钟，降至室温，冰水浴冷却下，滴加氯甲酸甲酯，滴加完毕，恢复室温反应1小时，然后加入4N盐酸调节PH=2-3得到化合物
Figure 842449DEST_PATH_IMAGE003
（III）；
（4）将化合物
Figure 491737DEST_PATH_IMAGE002
（II）的乙醇溶液中加入到化合物（III）回流反应，反应结束后，冷却至0℃，过滤，滤饼水洗，干燥，即得到化合物
Figure 682732DEST_PATH_IMAGE004
（IV）。
2.根据权利要求1所述的一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，其特征在于，所述的取代的苯硫酚和无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00∶1.20-1.00∶1.50；取代的苯硫酚和2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.10；化合物
Figure 203844DEST_PATH_IMAGE001
 (I)与氯化铵的摩尔比优选为1.00∶2.00-1.00∶3.00；化合物
Figure 640510DEST_PATH_IMAGE001
 (I)与硼氢化钠的摩尔比优选为1.00∶1.20-1.00: ∶1.50；硫脲与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00∶4.00-1.00∶5.00；硫脲与氯甲酸甲酯的摩尔比优选为1.10∶1.00-1.20∶1.00；氯甲酸甲酯与化合物
Figure 563467DEST_PATH_IMAGE002
（II）的摩尔比优选为1.05∶1.00-1.10∶1.00。
3.根据权利要求1所述的一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-N-甲氧基羰基化合物的制备方法，其特征在于，R可以是氢、氟、氯、溴、C1-C3的烷氧基，取代基位置可以是邻位、间位和对位。
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