CN104529734A - 一种盐酸芬戈莫德的制备方法及其制备中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种盐酸芬戈莫德的制备方法及其制备中间体。该方法提供了一种全新的合成路线,以正辛苯与氯乙酰氯为起始原料,经傅克酰基化、偶联、酮羰基还原、酯基还原、酰胺水解及成盐酸盐等步骤制备盐酸芬戈莫德。该制备方法全新,制备工艺先进,产率较高,稳定且有效降低成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种盐酸芬戈莫德的制备方法及其中间体。
背景技术
盐酸芬戈莫德简称FTY-720,化学名称为2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐,FTY-720是一种免疫抑制剂,主要用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS),于2010年9月21日获得美国FDA批准上市,成为首个经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)的新型免疫抑制剂。
目前文献中合成FTY-720的方法大概有以下几种:最早的FTY-720化合物专利US5604229以乙酸苯乙酯为原料,先通过傅克酰化反应构建辛基取代基,再将苯环另侧的酯基转化为活性较强的碘基取代基,通过和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。由于上述反应步骤长(共10步),反应收率只有约4%,人们在此基础上对其进行了一系列的改进。例如CN1266844A及王迷娟等人[芬戈莫德(fingolimod)的新合成方法,中国新药杂志,2006,第15卷第10期,802-804]直接使用辛基苯为原料,和乙酰氯经傅克酰化反应制备4-辛基-苯乙酮,再将苯乙酮α位进行溴化,之后同乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。该方法将合成步骤缩短为7步,总收率达到了20%左右,但其反应步骤任然较长,且其中间体a-溴苯乙酮有催泪作用,不适合工业生产。CN1528738A则使用氯乙基苯为原料,通过傅克酰化反应构建辛基取代基,之后将氯转化为碘, 再和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。CN1814583A使用苯乙烯为原料,通过傅克酰化反应构建辛基取代基,再和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。该方法将反应缩短至5步,总收率大幅提高(约35%),但所用原料苯乙烯在室温下即能缓慢聚合,稳定性差,且易燃易爆,增加了工业化大生产的难度。
从以上文献可以看出,上述各种路线虽然存在差别,但均是在US5604229的基础上进行调整或改进,都需要和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。
CN1483721A则在这种思路基础上采用了一种新构建氨基丙二醇结构的方法,它在制备得到4-(2-卤代乙基)辛苯后,将其和丙二酸酯在碱性条件下缩合,后经亚硝化、还原等步骤得到FTY-720,其总收率较高(约28%),但总体反应步骤仍然过长,并且中间体需要过柱纯化。
与以上合成路线不同的是,CN1765872A公开了一种以辛基苯为起始原料,与3-溴丙酰氯经傅克酰化反应得到对-辛基-3-溴苯丙酮,再通过硝化反应,还原反应,以及同甲醛缩合等步骤得到氨基丙二醇结构。该方法虽然反应步骤较短(6-7步),操作较为简便,但所需反应时间较长(过夜反应等),并且总收率偏低(约14%)。
另外,专利CN 103804123提供了一种通过中间体辛基卤代丙基苯经过3步反应得到终产品盐酸芬戈莫德的方法。
以上文献虽然已经提供了不同制备FTY-720的方法,但都存在一定的问题,例如反应路线较长,收率不高或操作复杂,需要过柱纯化等问题;此外,对于原料药的一个非常关键的参数,即产品纯度如何也没有明确说明。鉴于此,提供一种新的路线短、收率高、产品纯度高,且操作简便,适合于工业化大生产的FTY-720合成方法,对于该药物的进一步生产研发就具有非常重要的意义。
发明内容
为解决现有技术的不足,本发明提供了一种新的盐酸芬戈莫德的制备方法及该方法涉及的制备中间体。
一种盐酸芬戈莫德的制备中间体,其结构通式如下:
其中,X为Cl、Br或I,X优选为Cl。
一种盐酸芬戈莫德的制备方法,包括如下步骤:
1)由正辛苯与氯乙酰氯经傅克酰基化反应制备得到所述的X为Cl时的制备中间体化合物A,反应如下
2)由步骤1)得到的化合物A与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得到化合物B,反应如下
3)由步骤2)得到的化合物B经酮羰基还原得到化合物C,反应如下
4)由步骤3)得到的化合物C经酯基还原得到化合物D,反应如下
5)由步骤4)得到的化合物D经酰胺水解得到化合物E,反应如下
6)由步骤5)得到的化合物E成盐酸盐得到盐酸芬戈莫德,反应如下
优选的,所述步骤1)中,滴加氯乙酰氯的温度应在-10~0℃。
优选的,所述步骤2)中,在金属钠全部溶解后再加入乙酰氨基丙二酸二乙酯,之后在55~60℃之间保温,保温时间为30~40分钟。
优选的,所述步骤3)中,反应在在氮气保护下进行。
优选的,所述步骤4)中,滴加化化合物C溶液的温度控制在-10~5℃。
本发明提供了一种全新的盐酸芬戈莫德的制备方法,制备工艺先进,产率较高,易于工业化生产,稳定且有效降低成本。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例一
步骤1
250mL三口烧瓶中,加入19g(0.1mol)正辛苯、13.3g(0.1mol)三氯化铝、35mL二氯甲烷,冷却至-10℃,滴加11.3g(0.1mol)氯乙酰氯溶于30mL二氯甲烷的溶液,滴加温度为0℃之间,滴加完毕后,在室温下搅拌2小时。搅拌下将反应液倒入至200mL冰水中,分出有机相,水相用50mL二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,残余物中加入30mL石油醚,冰箱中放置过夜,将析出的固体抽滤出,得17g白色固体(化合物A)。
步骤2
500mL三口烧瓶中,加入200mL无水乙醇,将4.6(0.2mol)g金属钠切成小块慢慢分批加到无水乙醇中,待金属钠全部消失后,将反应液加温至60℃,分批加入69.2g(0.319mol)乙酰氨基丙二酸二乙酯,加完后,搅拌40分钟,然后于60℃下滴加A溶于100mL无水乙醇的溶液,滴加完毕后,继续在60℃下搅拌40分钟(TLC跟踪,化合物A消失),将反应液冷至室温,倒入至200mL冰水中,加入500mL乙酸乙酯,搅拌充分,分出有机相,水相用100mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,残余物中加入50mL乙酸乙酯,冰箱中放置过夜,滤去固体(过 量的乙酰氨基丙二酸二乙酯),滤液浓缩,得浅棕色液体13.9g(化合物B)
步骤3
500mL三口烧瓶中,加入13.86g(0.12mol)三乙基硅烷和140mL二氯甲烷,室温搅拌下滴加13.9g(0.0311mol)化合物B溶于50mL二氯甲烷的溶液,然后在氮气保护下滴加22.68g(0.2mol)四氯化钛,滴加完毕后,继续在氮气保护下室温搅拌16小时,将反应液倒入至500mL冰水中,搅拌30分钟,分出有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,残余物经柱层析分离提纯(乙酸乙酯:石油醚=1:3),得9.6g白色固体(化合物C)。
步骤4
500mL三口烧瓶中,加入100mL干燥的THF,冰盐浴冷却至-10℃,加入11.4g(0.3mol)LiAlH4,然后滴加43.3g(0.1mol)化合物C溶于100mL干燥的THF的溶液,温度控制在-2℃,滴加时间约1小时。滴加完毕后,反应液在室温下搅拌4小时。反应完毕后,将反应液倾入至500g冰中,搅拌下加入500mL乙酸乙酯,再滴加浓盐酸至pH=3,分出有机层,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,用水洗至中性,无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂,残余物中加入250mL石油醚并搅拌,有固体析出,然后冰箱中放置过夜。抽滤,固体用石油醚淋洗,干燥,得白色固体17g(化合物D)。
步骤5
将17g(0.0434mol)化合物D、120mL甲醇加到500mL三口瓶中,室温下滴加2.4g(0.0974mol)LiOH溶于90mL水的溶液,然后室温下搅拌16小时,将析出的固体滤出,并用水洗涤,干燥,得10g白色固体(化合物E)。
步骤6
将10g化合物E加到100mL乙醇中,室温下通入氯化氢气体至固体全部溶解,然后减压蒸去乙醇,残余物中加入100mL乙醚并搅拌1小时左右,将固体滤出,干燥,得10g产品F。总收率5.64%。
MS(ESI)m/z 308.3(M+1+);
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.97(brs,3H,-NH3+),7.11(s,4H,ArH),5.39-5.36(t,2H,2-OH),3.57-3.49(m,4H,2CH2-O)2.60-2.48(m,4H,CH2-C-N,Ar-CH2),1.81-1.77(m,2H,Ar-CH2),1.54-1.51(m,2H,Ar-C-CH2),1.26-1.23[m,10H,(CH2)5],0.86-0.85(t,3H,J=6.3Hz,CH3);
13C-NMR(DMSO,400MHz):δ14.36,22.52,28.42,29.10,29.12,28.27,31.48,31.72,33.73,35.22,60.80,61.48,128.50,128.65,139.35,140.21。
实施例二
步骤1
250mL三口烧瓶中,加入19g(0.1mol)正辛苯、13.3g(0.1mol)三氯化铝、35mL二氯甲烷,冷却至-10℃,滴加11.3g(0.1mol)氯乙酰氯溶于30mL二氯甲烷的溶液,滴加温度为-5-0℃之间,滴加完毕后,在室温下搅拌2小时。搅拌下将反应液倒入至200mL冰水中,分出有机相,水相用50mL二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,残余物中加入30mL石油醚,冰箱中放置过夜,将析出的固体抽滤出,得17.2g白色固体(化合物A)。
步骤2
500mL三口烧瓶中,加入200mL无水乙醇,将4.6(0.2mol)g金属钠切成小块慢慢分批加到无水乙醇中,待金属钠全部消失后,将反应液加温至60℃,分批加入69.2g(0.319mol)乙酰氨基丙二酸二乙酯,加完后,搅拌40分钟,然后于60℃下滴加A溶于100mL无水乙醇的溶液,滴加完毕后,继续在56℃下搅拌40分钟(TLC跟踪,化合物A消失),将反应液冷至室温,倒入至200mL冰水中,加入500mL乙酸乙酯,搅拌充分,分出有机相,水相用100mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,残余物中加入50mL乙酸乙酯,冰箱中放置过夜,滤去固体(过 量的乙酰氨基丙二酸二乙酯),滤液浓缩,得浅棕色液体13.8g(化合物B)
步骤3
500mL三口烧瓶中,加入13.86g(0.12mol)三乙基硅烷和140mL二氯甲烷,室温搅拌下滴加13.9g(0.0311mol)化合物B溶于50mL二氯甲烷的溶液,然后在氮气保护下滴加22.68g(0.2mol)四氯化钛,滴加完毕后,继续在氮气保护下室温搅拌15小时,将反应液倒入至500mL冰水中,搅拌30分钟,分出有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,残余物经柱层析分离提纯(乙酸乙酯:石油醚=1:3),得9.6g白色固体(化合物C)。
步骤4
500mL三口烧瓶中,加入100mL干燥的THF,冰盐浴冷却至-10℃,加入11.4g(0.3mol)LiAlH4,然后滴加43.3g(0.1mol)化合物C溶于100mL干燥的THF的溶液,温度控制在0℃,滴加时间约1小时。滴加完毕后,反应液在室温下搅拌4小时。反应完毕后,将反应液倾入至500g冰中,搅拌下加入500mL乙酸乙酯,再滴加浓盐酸至pH=3,分出有机层,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,用水洗至中性,无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂,残余物中加入250mL石油醚并搅拌,有固体析出,然后冰箱中放置过夜。抽滤,固体用石油醚淋洗,干燥,得白色固体17.1g(化合物D)。
步骤5
将17g(0.0434mol)化合物D、120mL甲醇加到500mL三口瓶中,室温下滴加2.4g(0.0974mol)LiOH溶于90mL水的溶液,然后室温下搅拌16小时,将析出的固体滤出,并用水洗涤,干燥,得10g白色固体(化合物E)。
步骤6
将10g化合物E加到100mL乙醇中,室温下通入氯化氢气体至固体全部溶解,然后减压蒸去乙醇,残余物中加入100mL乙醚并搅拌1小时左右,将固体滤出,干燥,得10.2g产品F。总收率5.62%。
MS(ESI)m/z 308.3(M+1+);
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.95(brs,3H,-NH3+),7.11(s,4H,ArH),5.39-5.34(t,2H,2-OH),3.57-3.49(m,4H,2CH2-O)2.60-2.46(m,4H,CH2-C-N,Ar-CH2),1.81-1.77(m,2H,Ar-CH2),1.54-1.51(m,2H,Ar-C-CH2),1.26-1.23[m,10H,(CH2)5],0.86-0.85(t,3H,J=6.3Hz,CH3);
13C-NMR(DMSO,400MHz):δ14.35,22.51,28.42,29.10,29.12,28.27,31.48,31.72,33.73,35.22,60.80,61.48,128.50,128.65,139.33,140.21。
实施例三
步骤1
250mL三口烧瓶中,加入19g(0.1mol)正辛苯、13.3g(0.1mol)三氯化铝、35mL二氯甲烷,冷却至-10℃,滴加11.3g(0.1mol)氯乙酰氯溶于30mL二氯甲烷的溶液,滴加温度为-10-5℃之间,滴加完毕后,在室温下搅拌2小时。搅拌下将反应液倒入至200mL冰水中,分出有机相,水相用50mL二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,残余物中加入30mL石油醚,冰箱中放置过夜,将析出的固体抽滤出,得17.3g白色固体(化合物A)。
步骤2
500mL三口烧瓶中,加入200mL无水乙醇,将4.6(0.2mol)g金属钠切成小块慢慢分批加到无水乙醇中,待金属钠全部消失后,将反应液加温至55℃,分批加入69.2g(0.319mol)乙酰氨基丙二酸二乙酯,加完后,搅拌40分钟,然后于55℃下滴加A溶于100mL无水乙醇的溶液,滴加完毕后,继续在55℃下搅拌35分钟(TLC跟踪,化合物A消失),将反应液冷至室温,倒入至200mL冰水中,加入500mL乙酸乙酯,搅拌充分,分出有机相,水相用100mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩,残余物中加入50mL乙酸乙酯,冰箱中放置过夜,滤去固体(过 量的乙酰氨基丙二酸二乙酯),滤液浓缩,得浅棕色液体13.9g(化合物B)
步骤3
500mL三口烧瓶中,加入13.86g(0.12mol)三乙基硅烷和140mL二氯甲烷,室温搅拌下滴加13.9g(0.0311mol)化合物B溶于50mL二氯甲烷的溶液,然后在氮气保护下滴加22.68g(0.2mol)四氯化钛,滴加完毕后,继续在氮气保护下室温搅拌16小时,将反应液倒入至500mL冰水中,搅拌30分钟,分出有机相,水洗二次,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,残余物经柱层析分离提纯(乙酸乙酯:石油醚=1:3),得9.7g白色固体(化合物C)。
步骤4
500mL三口烧瓶中,加入100mL干燥的THF,冰盐浴冷却至-10℃,加入11.4g(0.3mol)LiAlH4,然后滴加43.3g(0.1mol)化合物C溶于100mL干燥的THF的溶液,温度控制在-10--5℃,滴加时间约1小时。滴加完毕后,反应液在室温下搅拌4小时。反应完毕后,将反应液倾入至500g冰中,搅拌下加入500mL乙酸乙酯,再滴加浓盐酸至pH=3,分出有机层,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,用水洗至中性,无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂,残余物中加入250mL石油醚并搅拌,有固体析出,然后冰箱中放置过夜。抽滤,固体用石油醚淋洗,干燥,得白色固体17.3g(化合物D)。
步骤5
将17g(0.0434mol)化合物D、120mL甲醇加到500mL三口瓶中,室温下滴加2.4g(0.0974mol)LiOH溶于90mL水的溶液,然后室温下搅拌16小时,将析出的固体滤出,并用水洗涤,干燥,得10.2g白色固体(化合物E)。
步骤6
将10g化合物E加到100mL乙醇中,室温下通入氯化氢气体至固体全部溶解,然后减压蒸去乙醇,残余物中加入100mL乙醚并搅拌1小时左右, 将固体滤出,干燥,得10.4g产品F。总收率5.65%。
MS(ESI)m/z 308.3(M+1+);
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.94(brs,3H,-NH3+),7.11(s,4H,ArH),5.39-5.34(t,2H,2-OH),3.57-3.48(m,4H,2CH2-O)2.60-2.46(m,4H,CH2-C-N,Ar-CH2),1.81-1.78(m,2H,Ar-CH2),1.54-1.52(m,2H,Ar-C-CH2),1.26-1.23[m,10H,(CH2)5],0.86-0.85(t,3H,J=6.3Hz,CH3);
13C-NMR(DMSO,400MHz):δ14.35,22.50,28.42,29.12,29.12,28.27,31.48,31.72,33.75,35.22,60.80,61.48,128.50,128.65,139.33,140.24。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种盐酸芬戈莫德的制备中间体,其结构通式如下:
其中,X为Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的制备中间体,X为Cl。
3.一种盐酸芬戈莫德的制备方法,包括如下步骤:
1)由正辛苯与氯乙酰氯经傅克酰基化反应制备得到权利要求2所述的制备中间体化合物A
2)由步骤1)得到的化合物A与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得到化合物B
3)由步骤2)得到的化合物B经酮羰基还原得到化合物C
4)由步骤3)得到的化合物C经酯基还原得到化合物D
5)由步骤4)得到的化合物D经酰胺水解得到化合物E
6)由步骤5)得到的化合物E成盐酸盐得到盐酸芬戈莫德。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中,滴加氯乙酰氯的温度应在-10~0℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中,在金属钠全部溶解后再加入乙酰氨基丙二酸二乙酯,之后在55~60℃之间保温,保温时间为30~40分钟。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中,反应在在氮气保护下进行。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述步骤4)中,滴加化合物C溶液的温度控制在-10~5℃。
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陈耀等: "新型免疫抑制剂2-氨基2-2[ 2-( 4-正辛基苯基)乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐( FTY720)的合成", 《中国药物化学杂志》, vol. 19, no. 4, 31 August 2009 (2009-08-31), pages 241 - 260 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN105330615A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-02-17 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种沃替西汀的制备方法 |
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CN111087359A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 艾托莫德的制备方法 |
CN111087358A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 普赛莫德的制备方法 |
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CN111087359B (zh) * | 2018-10-24 | 2022-06-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 艾托莫德的制备方法 |
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