CN102796022A - 制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法 - Google Patents

制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式（I）化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法，式（II）化合物先与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式（III）化合物，式（III）化合物再与三乙基硅烷和四氯化钛反应制得式（IV）化合物，然后继续与氢化锂铝和醋酸酐反应制备化合物（V），最后与氢氧化锂和浓盐酸反应得到式（I）化合物。本发明采用的方法，其制备的中间体（III）具有足够的纯度，收率可达95%以上，反应无需柱层析提纯，可直接进入下步反应。本发明选用易购原料，以较短的路线合成了最终的目标化合物，生产周期较短，收率较高，反应条件温和，简单易行，适合工业化生产。

Description

制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐及其中间体的制备方法。
背景技术
2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐（芬戈莫德，简称FTY-720），是新型的免疫抑制剂，可用于治疗多发性硬化症，是首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药物。它可以保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害。药理实验研究证明，该化合物在大鼠的皮肤移植、心脏移植和犬的肾移植实验中能够延长动物的生存期。而且该化合物的毒性显著低于在临床上使用的免疫抑制剂，将会有良好的前景，研究FTY-720及其中间体的制备方法具有重大意义。
2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐（Ⅰ’）的结构式如式一所示：
式一：
Figure BDA00002058578400011
化合物（Ⅰ’）最早在PCT/JP9301515中公开，但反应步骤较长，部分原料成本较高、而且包括Friedel-Crafts反应、还原、水解等步骤，总收率只有4%，不适合大量制备。
CN1266844A公开了一种以辛基苯为起始原料，在Lewis酸存在下，形成对烷基α-卤代苯乙酮，然后经缩合、还原、水解、氢解、成盐制备化合物（Ⅰ’）的方法。总收率有较大提高，但起始原料价格高，而且α-卤代苯乙酮结构中间体有催泪作用，存在劳动保护问题。
CN1483721A中用辛基苯与卤代乙酰卤或卤代乙酐反应制得4-（2-卤代乙基）辛苯，然后与丙二酸酯在碱性条件下缩合，经硝化后还原，裂解、中和、成盐制备得到化合物（Ⅰ）。CN1528738A制备了对辛酰基碘乙基苯，与乙酰氨基丙二酸二乙酯在钠氢或醇钠等强碱作用下缩合，经还原、水解、成盐制得化合物（Ⅰ）。两种方法的缩合过程中，均需投入过量的酯和强碱，副产物较多，反应的后处理必须除去过量的反应物，难以得到纯度较高的产品，不利于实现规模化的生产。
CN1765872A公开了一种新的制备方法。该方法以烷基苯为起始原料，制备了卤代对烷基苯丙酮，与亚硝酸钠反应，生成关键中间体产物β-硝基对烷基苯丙酮，经还原制得3-硝基-1-（4-烷基苯基）丙醇，然后羧甲基化制得2-硝基-2-羟甲基-4-（4-烷基苯基）-1，4丁二醇，再氢化还原硝基的同时脱卞醇羟基得目标产物。反应步骤较长，羧甲基化过程中使用大量具有致癌作用的甲醛，存在劳动保护问题。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上针对现有合成方法的各种不足，提供一种2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的新的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种2-乙酰氨基-2-[2-（4-烷基苯基）-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
本发明先提供了一种式（III）化合物2-乙酰氨基-2-[2-（4-烷基苯基）-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的制备方法，将式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式（III）化合物，
其中R1为C1-10的烷基；R2为卤素、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR3；R3为C1-10的烷基、C1-3的卤代烷基、C1-10的烷氧基、苄氧基、苯基、C1-3的烷基苯基、C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。
在式II和III的结构中，R1优选为C5-10的烷基，进一步优选为辛基。R2优选为-Cl、-Br、-I、-OTS（对甲苯磺酰氧基）、-TfO（三氟甲基磺酰氧基）、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR3。R3为优选为C110的烷基、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、烷氧基、苄氧基或苯基。
在上述反应中，式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比优选为1：1～1：1.5，式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应温度优选为50～150℃，进一步优选为90℃～110℃，反应在惰性气体（特别是氮气或氦气）的保护下进行。
催化剂优选为碘化物，尤其是碘化钾或碘化钠。催化剂的使用量以催化量为准，其优选用量为式（II）化合物摩尔量的1%～5%。
式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应溶剂可选自丙酮、丁酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应中还加入有机碱或无机碱以促进缩合反应进行。该有机碱或无机碱优选选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；有机碱或无机碱的用量一般为式（II）化合物摩尔量的1～2.5倍。
本发明还公开了一种式（I）化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法，
Figure BDA00002058578400031
其步骤为；式（II）化合物先与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式（III）化合物，式（III）化合物再与三乙基硅烷和四氯化钛反应制得式（IV）化合物，然后继续与氢化锂铝和醋酸酐反应制备化合物（V），最后与氢氧化锂和浓盐酸反应得到式（I）化合物，其反应路线如下：
其中R1为C1-10的烷基；R2为卤素、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR3；R3为C1-10的烷基、C1-3的卤代烷基、C1-10的烷氧基、苄氧基、苯基、C1-3的烷基苯基、C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。其中各取代基的优选基团如上所述。
在式（I）化合物的制备中，先进行上述的式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的缩合反应合成出式（III）化合物，再继续进行后续的反应。其中合成式（III）化合物的反应步骤及各优选条件如上所述。
在制备式（IV）化合物的反应中，反应温度可以为20～30℃；反应溶剂为丙酮、丁酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、三氯甲烷或二氯甲烷。
在制备方法式（V）化合物的反应中，式（IV）化合物先在四氢呋喃中与氢化锂铝在15℃以下反应，再在二氯甲烷和三乙胺中与醋酸酐在20～30℃下反应，制备式（V）化合物。
在制备方法式（I）化合物的反应中，式（V）化合物先在甲醇中与氢氧化锂溶液于60℃～120℃下反应，再加入盐酸酸化得到2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐。酸化中可直接采用浓盐酸。
本发明采用的方法，其制备的中间体（Ⅲ）具有足够的纯度，收率可达95%以上，反应无需柱层析提纯，可直接进入下步反应，尚未见国内外文献报道。本发明选用易购原料，以较短的路线合成了最终的目标化合物，生产周期较短，收率较高，反应条件温和，简单易行，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1、2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ）的制备
氮气保护下，将0.2kg 2-氯-1-（4-辛基苯基）乙酮、0.2kg乙酰氨基丙二酸二乙酯、0.21kg碳酸钾和2.5g碘化钾溶于2L 4-甲基-2-戊酮，100℃反应。
反应24h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=3：2），2-氯-1-（4-辛基苯基）乙酮消失，停止加热，将反应液冷至室温，倒入2L水中，搅拌，分液，水层用0.5L 4-甲基-2-戊酮萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩干，得红棕色油状物0.3kg，即中间体Ⅲ2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯，收率：>93%。
H1NMR（AV-500，CDCl3），0.96（3H，m），1.29（16H，m），1.56（2H，m），1.96（2H，m），2.44（2H，m，J=7.50Hz），2.52（2H，t，J=9.80Hz），2.68（2H，m），4.20（4H，m，），7.07（4H，m）。质谱:[M]+=447.3,M=447.3。
实施例2、2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ）的制备
氮气保护下，将2kg 2-氯-1-（4-辛基苯基）乙酮、1.95kg乙酰氨基丙二酸二乙酯、2.07kg碳酸钾和25g碘化钾溶于20L 4-甲基-2-戊酮，100℃反应。
反应25h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=3：2），2-氯-1-（4-辛基苯基）乙酮消失，停止加热，将反应液冷至室温，倒入20L水中，搅拌，分液，水层用5L 4-甲基-2-戊酮萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩干，得红棕色油状物3.22kg，即2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ），收率：>95%。质谱:[M]+=447.3,M=447.3。
实施例3、2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ）的制备
氮气保护下，将0.4kg 2-溴-1-（4-辛基苯基）乙酮、0.39kg乙酰氨基丙二酸二乙酯、0.42kg碳酸钾和10g碘化钾溶于4L2-甲基四氢呋喃，86℃回流反应。
反应20h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=3：2），2-溴-1-（4-辛基苯基）乙酮消失，停止加热，将反应液冷至室温，倒入4L水中，搅拌，分液，水层用1L2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩干，得红棕色油状物0.52kg，即2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ），收率：>76%。
H1NMR（AV-500，CDCl3），0.97（3H，m），1.29（16H，m），1.55（2H，m），1.96（2H，m），2.45（2H，m，J=7.50Hz），2.52（2H，t，J=9.80Hz），2.68（2H，m），4.20（4H，m，），7.08（4H，m）。质谱:[M]+=447.4,M=447.4。
实施例4、2-乙酰氨基-2-（4-辛基苯乙基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）的制备
将3.2kg2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ）溶于25L二氯甲烷，加入2.9kg三乙基硅烷，搅拌，室温下滴入4.75kg的四氯化钛，滴加过程中，反应液颜色逐渐加深，滴完搅拌过夜。
取样，水洗，有机层TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=3：2），2-乙酰氨基-2-【2-（4-辛基苯基）-2-氧代乙基】丙二酸二乙酯（Ⅲ）消失，将反应液倒入25L冰水中，搅拌，分液，有机层多次水洗，直至澄清，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物继续用高真空减压浓缩干，残余物中加入石油醚，搅拌过夜，抽滤，得淡黄色固体2.43kg，收率：80%。质谱:[M]+=433.2,M=433.2。
实施例5、2-乙酰氨基-2-（4-辛基苯乙基）-1,3-丙二醇二乙酯（Ⅴ）的制备
氮气保护，将0.4kg氢化锂铝缓慢溶于7.2L干燥的四氢呋喃，配成悬浮液，保持t<0℃，配置结束，将悬浮液冷却至t<-15℃。
将1.2kg2-乙酰氨基-2-（4-辛基苯乙基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）溶于7.2L干燥四氢呋喃，滴入上述悬浮液，保持反应t<-15℃，滴加结束，保持t<-15℃继续搅拌1h，10℃搅拌过夜。取样，乙酸乙酯卒灭反应，水洗，有机层TLC（石油醚：乙酸乙酯=1：1）观察，原料Ⅳ消失，将反应液冷却至t<-10℃，缓慢滴入4.5L乙酸乙酯，保持t<10℃,滴加结束，继续搅拌1h，将反应液缓慢倒入4L 1M的稀盐酸中，搅拌，分液，有机层用4L 1M的稀盐酸洗涤，水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩干，得淡黄色油状物。
将淡黄色油状物溶于10.8L二氯甲烷，加入1.8L三乙胺，搅拌，室温下滴入0.9L醋酸酐，滴完继续搅拌2h，取样，水洗，有机层TLC（石油醚：乙酸乙酯=1：1）观察，2-乙酰氨基-2-（4-辛基苯乙基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）消失，将反应液倒入15L水中，搅拌，有机层水洗三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩干，得淡黄色固体。
将淡黄色固体投入0.36L石油醚和0.43L乙酸乙酯的混合溶剂中，加热回流，固体完全溶解，回流半小时，自然冷却，搅拌过夜。
抽滤，固体于40℃下鼓风干燥，得类白色固体1.13kg，收率：75%。
H1NMR（AV-300，CDCl3），0.88（3H，t，J=6.6Hz），1.40-1.20（16H，m），1.56（2H，m），1.94（3H，s），2.51（2H，t，J=8.1Hz），2.45（2H，m），2.45（2H，m），2.56（2H，t，J=8.1Hz），2.67（2H，m），4.25（4H，m），7.07（4H，d，J=8.5Hz）。
实施例6、2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐（Ⅰ）即盐酸芬戈莫德的制备
将0.75kg2-乙酰氨基-2-（4-辛基苯乙基）-1,3-丙二醇二乙酯（Ⅴ）溶于7.5L甲醇，搅拌溶解，将0.75kg氢氧化锂溶于6L水中，加入上述溶液，90℃反应，TLC（石油醚：乙酸乙酯=1：1）跟踪反应，2-乙酰氨基-2-（4-辛基苯乙基）-1,3-丙二醇二乙酯（Ⅴ）消失，反应结束，停止加热，冷至室温，0-5℃放置2h，抽滤，固体水洗，于50℃下真空干燥，得淡黄色固体。
将淡黄色固体溶于5L乙醇，搅拌溶解，室温下滴入0.22L浓盐酸，搅拌过夜。反应结束，减压浓缩反应液，除去大部分溶剂，残余物冷却至室温，搅拌下滴入7.5L乙酸乙酯，0-5℃放置过夜。抽滤，干燥，得白色固体0.5kg，收率80%。
H1NMR（AV-500，DMSO），0.85（3H，t，J=7.1Hz），1.25（10H，m），1.54（2H，m），1.81（2H，m），2.51（2H，t，J=7.55Hz），2.61（2H，m），3.54（4H，m），5.39（2H，t，J=5.31Hz），7.07（2H，d，J=7.95Hz），7.12（2H，d，J=7.95Hz），8.00（3H，s）。质谱:[M－HCl+H]+=308.3,M=343.8。DSC熔点:106.5℃。

Claims (10)

1.一种式（III）化合物2-乙酰氨基-2-[2-（4-烷基苯基）-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于将式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式（III）化合物，
Figure FDA00002058578300011
其中R1为C1-10的烷基；R2为卤素、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR3；R3为C1-10的烷基、C1-3的卤代烷基、C1-10的烷氧基、苄氧基、苯基、C1-3的烷基苯基、C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1～1：1.5，式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应温度为50～150℃，反应在惰性气体保护下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为碘化物，尤其是碘化钾或碘化钠；所述催化剂的用量为式（II）化合物摩尔量的1%～5%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应溶剂选自丙酮、丁酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式（II）化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应中还加入有机碱或无机碱促进缩合反应进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种；所述有机碱或无机碱的用量为式（II）化合物摩尔量的1～2.5倍。
7.一种式（I）化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于式（II）化合物先与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式（III）化合物，式（III）化合物再与三乙基硅烷和四氯化钛反应制得式（IV）化合物，然后继续与氢化锂铝和醋酸酐反应制备化合物（V），最后与氢氧化锂和浓盐酸反应得到式（I）化合物，其反应路线如下：
Figure FDA00002058578300021
其中R1为C1-10的烷基；R2为卤素、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR3；R3为C1-10的烷基、C1-3的卤代烷基、C1-10的烷氧基、苄氧基、苯基、C1-3的烷基苯基、C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在制备式（IV）化合物的反应中，反应温度为20～30℃；反应溶剂为丙酮、丁酮、环己酮、4-甲基-2-戊酮、三氯甲烷或二氯甲烷。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在制备方法式（V）化合物的反应中，式（IV）化合物先在四氢呋喃中与氢化锂铝在15℃以下反应，再在二氯甲烷和三乙胺中与醋酸酐在20～30℃下反应，制备式（V）化合物。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在制备方法式（I）化合物的反应中，式（V）化合物先在甲醇中与氢氧化锂溶液于60℃～120℃下反应，再加入盐酸酸化得到2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐。
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