CN102666496A - 2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-n,n-二甲基乙酰胺的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应。[式2]其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基。此外，本发明还提供一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：a)使2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与卤代甲酸酯化合物在碱的存在下反应，以及b)使步骤a)的产物与二甲胺反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。
背景技术
化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮的非马沙坦具有以下结构式，并且已知为血管紧张素II受体阻断剂(ARB)类的降血压剂。
[非马沙坦]
制备非马沙坦的方法描述于韩国专利第10-521980号，其中使制备为非马沙坦的中间体的式1的化合物在碱的存在下与4-[2'-(N-三苯基甲基四唑-5-基苯基]苄基溴反应，利用劳森试剂使所得的产物硫代酰胺化，并且在酸性条件下去除保护基团以制备非马沙坦(反应方案1)。
[反应方案1]
此外，韩国专利第10-521980号描述如以下反应方案2所示制备式1的化合物的方法，所述化合物是有用的非马沙坦的中间体。
[反应方案2]
然而，如反应方案2所示，当戊烷脒(pentanamidine)盐酸盐与乙酰琥珀酸二甲酯在诸如氢氧化钾的碱的存在下反应时，在通过碱反应期间，乙酰琥珀酸二甲酯的甲酯形式的末端官能团不可避免地水解，导致式b的末端官能团，其为具有羧酸形式的产物。因此，当利用N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉或二环己基碳二亚胺(carboimide)将末端官能团即羧基转化为亚胺基团时，存在与产生副产物脲有关的缺点，脲由于其高水分吸收特性而不易于通过通常的离心过滤。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法能够抑制副产物脲的形成并实现提高的生产收率。
为了实现该目的，本发明提供一种制备式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应(在下文中，称为“第一制备方法”)
[式1]
[式2]
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基。
在本发明中，戊烷脒或其盐可商购或者可以通过已知方法制备。在本文中，所述盐包括盐酸盐、溴酸盐等，并且盐酸盐是优选的。
在本发明的第一制备方法中，式2的化合物是可商购的化合物或者可以通过已知方法制备。并且式2的化合物通过使式3的化合物与式4的化合物在碱的存在下反应来制备。本发明包括制备式2的化合物的这种方法
[式3]
[式4]
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基，并且
X表示F、Cl、Br或I。
在制备式2的化合物的方法中，式3的化合物优选为其中R1表示甲基或乙基的化合物，并且式4的化合物优选为其中X表示Cl(氯)的化合物。此外，上述反应中的碱优选为乙醇钠或甲醇钠。
在本发明的第一制备方法中，式2的化合物：戊烷脒或其盐的摩尔比可以变化，但是优选在1:0.9-2的范围中，并且更优选1:1-1.5。
在本发明的第一制备方法中，所述碱优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，并且更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。所用的碱相对于戊烷脒或其盐的量优选在1:1-2的摩尔范围中。
在本发明的第一制备方法中，式2的化合物是这样的化合物，其中R1优选表示甲基或乙基，并且更优选甲基。
在本发明的第一制备方法中，反应温度优选在约5℃-45℃的范围中，更优选约20℃-30℃。反应时间在1小时-48小时的范围中，并且可以根据反应温度、反应溶剂或是否使用催化剂而变化。
在本发明的第一制备方法中，反应溶剂优选为极性溶剂，并且可以用于本发明的溶剂的实例包括乙醇、甲醇、乙腈以及它们的混合溶剂。乙醇是更优选的。虽然反应溶剂的量在普通有机制造商在常见反应中所用的范围之内，但是优选每重量的戊烷脒或其盐使用约5-40倍体积(g/mL)的反应溶剂，优选9-20倍体积，并且更优选9-12倍体积。
此外，本发明提供一种制备非马沙坦的方法，所述方法包括本发明的第一制备方法。例如，按照本发明制备非马沙坦的方法包括本发明的第一制备方法以及如韩国专利第10-0521980号所述利用2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺作为起始原料制备非马沙坦的方法。
此外，本发明提供一种制备式1的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式5的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与式6的化合物在碱的存在下反应，以及
b)使步骤a)的产物与二甲胺反应(在下文中，称为“第二制备方法”)
[式1]
[式5]
[式6]
其中R表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，并且
Y表示C1、Br或I。
在本发明的第二制备方法中，式5的化合物可商购或者可以通过已知方法制备，例如，韩国专利第10-0521980号所述的方法。
在本发明的第二制备方法中，式6的化合物可商购或者可以通过已知方法制备(Justus Liebigs Annalen der Chemie,1880,vol.205,p.231,或者Gazzetta Chimica Italiana,1920,vol.50 II,p.10)。式6的化合物优选为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸甲酯、溴甲酸异丙酯等，并且更优选氯甲酸乙酯。
在本发明的第二制备方法中，步骤a)中式5的化合物：式6的化合物的摩尔比优选在1:1-5的范围中，更优选1:2-3，并且更优选1:2.5。
在本发明的第二制备方法中，步骤a)中的式6的化合物和碱可以以不同摩尔比使用，但是为了降低杂质的出现，它们优选以等摩尔比使用。
在本发明的第二制备方法的步骤a)中，当将碱和式6的化合物加入含有式5的化合物的溶液时，加入碱，然后加入式6的化合物，随后反应。加入碱和加入式6的化合物之间可以有间隔。例如，将碱加入含有式5的化合物的溶液，然后搅拌30分钟，并且向其加入式6的化合物，随后反应。但是，本发明并不限于这样的添加顺序。
在本发明的第二制备方法中，步骤a)的碱优选为三乙胺、三甲胺、三异丙胺或二异丙基乙胺。
在本发明的第二制备方法中，步骤a)的反应温度优选在-10℃至35℃的范围中，并且在反应期间可以改变。反应时间优选在10分钟-3小时的范围中，并且可以根据反应温度等变化。例如，在-10℃至5℃的温度下反应30分钟后，可以将反应温度提高至25℃，然后反应。
在本发明的第二制备方法中，在步骤b)中，步骤a)的产物是单独分离的化合物或者可以是以未分离的状态(原位状态)使用的化合物。
在本发明的第二制备方法中，步骤b)的二甲胺可以是通过使二甲胺盐酸盐与三乙胺反应而制备的二甲胺。这里，二甲胺盐酸盐和三乙胺优选以等摩尔比使用，并且它们优选以相对于式5的化合物的摩尔1-5倍的量使用，而且更优选2-3.5倍的量。
在本发明的第二制备方法中，步骤b)的反应温度优选在20℃至反应溶剂的沸点(回流温度)的范围中。在反应期间反应温度可以改变，并且可以根据反应溶剂变化。反应时间优选在1-24小时的范围中，并且可以根据反应温度、反应溶剂等变化。例如，当反应溶剂为二氯甲烷时，反应可以在50-60℃的温度下进行约12小时。
在本发明的第二制备方法中，步骤a)和步骤b)的反应溶剂可以是常规有机溶剂，并且其实例包括二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。反应溶剂的量在普通有机制造商在常见反应中所用的范围之内，并且优选每重量的式5的化合物使用约5-40倍体积(g/mL)的反应溶剂，优选15-30倍体积，而且更优选约20倍体积。
此外，本发明提供一种制备非马沙坦的方法，所述方法包括本发明的第二制备方法。例如，按照本发明制备非马沙坦的方法包括本发明的第二制备方法以及如韩国专利第10-0521980号所述利用2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺作为起始原料制备非马沙坦的方法。
发明的有利效果
本发明的第一制备方法和第二制备方法抑制副产物脲的产生，并且同时提高产物的收率，所述副产物脲在常规制备方法中产生并且在纯化过程中不易去除。
因此，本发明的制备方法非常经济，并且与常规制备方法相比更易于工业应用。
具体实施方式
现在，参考以下实施例更详细地描述本发明。这些非限制性实例仅为了说明本发明而提供，并且示例本发明的制备方法，不应当理解为限制本发明的范围和精神。
除非另有说明，在下文中提到的试剂和溶剂购自Aldrich,Acros,Daejung Co.,Ltd.或Samjeon Co.,Ltd.，并且1H-NMR值是通过JNM-LA400(由JEOL Ltd.制造)或GEMINI200(由VERIAN Inc.制造)测量的值。
A.本发明的第一制备方法
制备例1：2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸甲酯的制备
在冰浴中，将乙酰乙酸甲酯(11.61g,0.1mol)溶于甲醇(60mL)，并且向其加入甲醇钠(5.67g,0.105mol)，然后搅拌30分钟。在30分钟中向其逐滴加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(12.40g,0.1mol)，并且去除冰浴，然后在回流下搅拌5小时。将反应混合物冷却至20℃，在真空下去除溶剂，并且向其加入100mL氯仿和100mL纯净水，然后搅拌并分离有机层。将有机层浓缩，并且利用乙酸乙酯和正己烷的1:2(v/v)混合溶液通过色谱将残余物纯化以提供12.06g(收率：57.1%)浅黄色透明油。
1H-NMR(200MHz、CDCl3)d 2.40(s，1H)，2.91(s，3H)，3.04(s，3H)，3.10-2.75(m，2H)，3.75(s，1H)，4.15(m，1H)
制备例2：2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸乙酯的制备
在冰浴中，将乙酰乙酸乙酯(16.92g,0.130mol)溶于无水乙醇(90mL)，并且向其加入乙醇钠(9.78g,0.137mol)，然后搅拌30分钟。向其逐滴加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(16.13g,0.130mol)，并且去除冰浴，然后在室温下搅拌15小时。在减压下去除溶剂，并且向其加入150mL氯仿和150mL纯净水，然后搅拌并分离有机层。将有机层浓缩，并且利用乙酸乙酯和正己烷的1:5(v/v)混合溶液通过色谱将残余物纯化以提供12.96g(收率：41.0%)无色透明油。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)d 1.08(t，3H)，1.20(t，3H)，1.30(t，3H)，2.40(s，2H)，2.80(dd，1H)，3.04(dd，1H)，3.34(m，4H)，4.17(t，2H)，4.20(m，1H)
实施例1：利用2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸甲酯制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将戊烷脒盐酸盐(5.96g,43.6mmol)溶于60mL乙醇，并且向其加入制备例1中获得的2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸甲酯(8.77g,43.6mmol)和氢氧化钾(2.88g,43.6mmol)，然后在25℃下搅拌15小时。在真空下进行浓缩，并且将50mL氯仿和50mL纯净水加入浓缩物，然后搅拌并静置以分离有机层。将有机层浓缩，并且向其加入10mL乙酸乙酯和50mL己烷，然后回流、冷却并过滤。将所得的滤液用10mL的乙酸乙酯：己烷的1:5(v/v)混合溶剂洗涤，然后干燥以提供7.7g(30.6mmol，收率：70%)白色粉末状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 0.93(t，3H)，1.40(m，2H)，1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，2.62(t，2H)，2.96(s，3H)，3.16(s，3H)，3.56(s，2H)
实施例2：利用2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸乙酯制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将戊烷脒盐酸盐(6.83g,50.0mmol)溶于70mL乙醇，并且向其加入制备例2中获得的2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸乙酯(10.76g,50.0mmol)和氢氧化钾(3.30g,50.0mmol)，然后在25℃下搅拌4小时。在真空下进行浓缩，并且将50mL氯仿和50mL纯净水加入浓缩物，然后搅拌并静置以分离有机层。将有机层浓缩，并且向其加入70mL己烷，然后回流、冷却并固体过滤。将固体用10mL己烷洗涤，然后干燥以提供6.56g(23.5mmol，收率：47.0%)白色粉末状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 0.93(t，3H)，1.40(m，2H)，1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，2.62(t，2H)，2.96(s，3H)，3.16(s，3H)，3.56(s，2H)
B.本发明的第二制备方法
制备例3：2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)乙酸的制备
将1.78kg戊烷脒盐酸盐和1.89kg乙酰琥珀酸二甲酯溶于5.5L甲醇，并且向其加入1.31kg氢氧化钾，然后在室温下搅拌15小时。然后，向其加入20L水，并且将反应温度冷却至0℃。通过加入4N盐酸水溶液来将反应溶液酸化以使pH为4。将所得的固体过滤并干燥以提供1.57kg(收率：70%)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 0.90(t，3H)，1.21-1.35(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，2.16(s，3H)，2.45-2.53(t，3H)，3.38(s，2H)，12.41(brs，1H)
实施例3：2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将5g(22.3mmol)制备例3中制备的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸和7.8mL(55.7mmol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷，然后冷却至0℃并搅拌30分钟。在5分钟中向所得的溶液逐滴加入5.5mL(55.7mmol)氯甲酸乙酯，并且将反应温度调整至25℃，然后搅拌30分钟。向该溶液加入5.5g(66.9mmol)二甲胺盐酸盐和9.5mL(66.9mmol)三乙胺，然后在55℃下回流12小时。然后，将该溶液冷却至25℃，并且向其加入50mL纯净水。通过加入1N氢氧化钠溶液来将该溶液碱化以使pH为9。将有机层分离，并且将水层用50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下进行浓缩。利用乙酸乙酯和正己烷将浓缩物结晶以提供5.2g(收率：93%)白色标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 0.93(t，3H)，1.40(m，2H)，1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，2.62(t，2H)，2.96(s，3H)，3.16(s，3H)，3.56(s，2H)
工业实用性
与常规制备方法相比，本发明的制备方法提高生产收率，因此非常经济并更易于工业应用。
Claims (16)
1.一种制备式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应
[式1]
[式2]
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述戊烷脒盐为戊烷脒盐酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中式2的化合物：戊烷脒或其盐的摩尔比在1:1-1.5的范围中。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。
5.如权利要求1所述的方法，其中式2中的R1表示甲基或乙基。
6.如权利要求1所述的方法，其中式2的化合物通过使式3的化合物与式4的化合物在碱的存在下反应来制备
[式3]
[式4]
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基，并且
X表示F、C1、Br或I。
7.如权利要求6所述的方法，其中式3中的R1表示甲基或乙基。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
9.一种制备非马沙坦的方法，所述方法包括权利要求1-8中任一项所述的制备方法。
10.一种制备式1的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式5的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-乙酸与式6的化合物在碱的存在下反应，以及
b)使步骤a)的产物与二甲胺反应
[式1]
[式5]
[式6]
其中R表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，并且
Y表示C1、Br或I。
11.如权利要求10所述的方法，其中步骤a)的碱为三乙胺、三甲胺、三异丙胺或二异丙基乙胺。
12.如权利要求10所述的方法，其中步骤a)中的式6的化合物为氯甲酸乙酯。
13.如权利要求10所述的方法，其中步骤a)中式5的化合物：式6化合物的摩尔比在1:2-3的范围中。
14.如权利要求10所述的方法，其中步骤a)中的式6的化合物和碱以等摩尔比使用。
15.如权利要求10所述的方法，其中步骤b)的二甲胺通过使二甲胺盐酸盐与三乙胺反应来制备。
16.一种制备非马沙坦的方法，所述方法包括权利要求10-15中任一项所述的制备方法。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20150520 |