CN101300247A - 3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 - Google Patents

3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为糜蛋白酶抑制剂的制备中间体有用的3－羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。具体来说，提供右式表示的3－羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。

Description

3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为医药品有用的化合物的重要制备中间体3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法。更详细地，涉及对于在生物体中具有糜蛋白酶抑制活性，并且能够用作炎症疾病、过敏性疾病、呼吸器官疾病、循环器官疾病或骨·软骨代谢疾病的预防·治疗药使用的化合物的合成中有用的制备中间体的制备方法。
背景技术
式(II)
Figure A20068004041900071
[式中，R1表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基。另外，R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基。]
上述式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物作为药理学上的活性化合物的制备中的中间体是极为重要的。
例如，将上述式(II)所示的化合物的羟基置换成溴原子而得到的化合物能够作为国际公开第01/53291号小册子中所示的苯并咪唑衍生物的合成中间体，作为药理学上的活性化合物的制备中的中间体是极为重要的。另外，该苯并咪唑衍生物在生物体中具有糜蛋白酶抑制活性，被认为有望成为用作炎症疾病、过敏性疾病、呼吸器官疾病、循环器官疾病或骨·软骨代谢疾病的预防·治疗药的化合物。
迄今为止，上述式(II)所示的化合物这样的在3位具有羟基，并且位置选择性地配置有其他取代基的苯并噻吩衍生物的制备是极其困难的，没有适合工业化的制备方法。例如有如下的方法：通过维尔斯迈尔反应等由苯并[b]噻吩合成3-甲酰基苯并[b]噻吩(J.Org.Chem.，72，1422，(1957))，再将其还原的方法；或者使苯并[b]噻吩进行弗里德尔-克拉夫茨反应，合成作为原料的3-三氯乙酰基苯并[b]噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1250，(1973))，再将其水解，然后进行还原的方法等。但是，在任一种方法中，由于最初所具有的取代基的种类和位置，取代反应都在2、3位的两个位置上，或者在苯并[b]噻吩环上的2位到7位的任意位置进行。并且，其选择性依赖于使用的基质和反应条件的倾向很强，其选择性不高。另外，从它们的混合物中只分离出目标化合物也是非常困难的。
另外，作为用于获得上述式(II)所示的化合物这样的在3位具有羟基，并且位置选择性地配置有其他取代基的苯并噻吩衍生物的制备方法，在国际公开第02/066457号小册子和国际公开02/090345号小册子中示出了制备例。但是，期待比国际公开第02/066457号小册子中公开的制备方法高收率、并且比国际公开02/090345号小册子中公开的制备方法步骤少的制备方法。另外，在大量合成中，高收率、步骤少是优点之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合于位置选择性地、高收率并且步骤少地制备3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩的方法，所述3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩作为国际公开第01/53291号小册子中记载的糜蛋白酶抑制剂的化合物的制备中间体是有用的。
为了实现上述目的，本发明人等进行了深入研究，结果发现了一种3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，该方法与现有方法相比，步骤少、高收率且具有位置选择性。
即，本发明提供如下方案：
(1)制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法通过将式(I)所示的化合物还原而制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900091
[式中，R1表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基；另外，R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基，R5表示氢原子或碳原子数1～6的烷基]，
[式中，R1、R2、R3和R4与式(I)相同]。
(2)上述(1)所述的制备方法，其中，使用氢化金属配位化合物作为还原剂。
(3)上述(2)所述的制备方法，其中，氢化金属配位化合物是双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(III)所示的化合物水解来制备式(I)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同]。
(5)上述(4)所述的制备方法，其中，水解是碱性水解。
(6)上述(5)所述的制备方法，其特征在于，碱性水解使用氢氧化钠。
(7)上述(4)～(6)中任一项所述的制备方法，其中，将式(IV)所示的化合物的氯基团置换成氰基来制备式(III)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900102
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同]。
(8)上述(7)所述的制备方法，其中，使用氰化钾、氰化钠、氰化铜或氰化锌将式(IV)所示的化合物的氯基团置换成氰基。
(9)上述(8)所述的制备方法，其中使用镍催化剂。
(10)上述(1)～(3)中任一项所述的制备方法，其中，将式(IV)所示的化合物的氯基团转换成羧基来制备式(I)所示的苯并[b]噻吩衍生物。
(11)上述(10)所述的制备方法，其特征在于，使用一氧化碳。
(12)上述(11)所述的制备方法，其特征在于，使用钯催化剂。
(13)上述(7)～(12)中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(V)所示的化合物脱羧来制备式(IV)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900111
[式中，R1、R2、R3和R4与式(I)中的定义相同，R6表示氢原子或金属类]。
(14)上述(13)所述的制备方法，其中，通过使式(VI)所示的化合物与亚硫酰氯反应而环化，由此来制备式(V)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900112
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同]。
(15)上述(13)或(14)所述的制备方法，其中，式(V)的R6为碱金属。
(16)上述(15)所述的制备方法，其中，式(V)的R6为钠原子。
(17)制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，该方法包含下述(i)和(ii)的制法，
(i)上述(1)～(16)中任一项所述的式(II)所示的化合物的制备方法；
(ii)由式(II)所示的化合物制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，
Figure A20068004041900121
[式(XX)中，R23和R24同时或各自独立地表示氢原子、卤原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；或者R23和R24连在一起表示-O-C水-、-O-CH2C水-或-CH2CH2CH2-(此时，该碳原子可以被一个或多个碳原子数1～4的烷基取代)；
A表示取代或未取代的碳原子数1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基)。这些基团所具有的取代基是卤原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷氧基(包含相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳原子数1～6的烷硫基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳原子数1～6的酰基、直链或支链状的碳原子数1～6的酰胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或可以被一个以上的卤原子取代的苯氧基。这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置分别独立地取代一个或多个。但是，式(XX)中，M为单键且与M键合的A的碳上同时取代有羟基和苯基的情况除外；
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)；
M表示单键或-S(O)m-，m为0～2的整数；
G和J表示上述式(II)，其中，G表示上述式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上述式(II)的羟基置换成苯并咪唑环上的氮原子，X表示-CH＝或氮原子]。
(18)式(I)表示的化合物，
Figure A20068004041900131
[式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述定义相同]。
(19)上述(18)所述的化合物，其中，R2、R3和R4为氢原子。
(20)上述(18)或(19)所述的化合物，其中，R1为甲基。
(21)上述(18)～(20)中任一项所述的化合物，其中，R5为乙基或氢原子。
本发明的制备方法的生成物能够形成盐，得到盐作为生成物的情况或者形成盐的情况也包含在本发明的范围中。
按照本发明，可以以少步骤且位置选择性地制备作为糜蛋白酶抑制剂的化合物的制备中间体有用的3-羟甲基苯并[b]噻吩，因此其工业价值大。
具体实施方式
本发明的上述式(I)表示的化合物的制造方法总结为下式(VII)。其中，本领域技术人员可以根据使用的基质的性质适当选择以下的反应条件，但并不限定于以下的条件。
[式中，R1表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基；另外，R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基；另外，R5表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；R6表示氢原子或金属类。]
在本发明的制造法中，优选上述R1为碳原子数1～4的烷基，特别优选R1为甲基。另外，优选R2、R3和R4均为氢原子。优选R5为氢原子或乙基。另外，优选R6为氢原子或钠原子。
本发明中所说的“碳原子数1～6的烷基”，是指碳原子数1～6的直链或支链状的烷基。例如可列举甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。
本发明中所说的“卤原子”，是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为其优选的具体例子，可列举氟原子、氯原子、溴原子。
本发明中所说的“碳原子数1～6的卤代烷基”，是指包括上述卤原子和上述“碳原子数1～6的烷基”的基团。例如可列举氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、3-氟正丙基等。
本发明中所说的“碳原子数1～6的烷氧基”，是指包括上述“碳原子数1～6的烷基”和氧基的基团。作为例子，可列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
本发明中所说的“碳原子数1～6的烷硫基”，是指包括上述“碳原子数1～6的烷基”和硫基的基团。作为例子，可列举甲硫基、乙硫基等。
本发明中所说的“碳原子数1～6的酰氧基”，是指碳原子数1～6的酰基和氧基组合而得到的基团。“碳原子数1～6的酰基”，是指上述“碳原子数1～6的烷基”和羰基的组合，例如有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基等。“碳原子数1～6的酰氧基”例如有乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基等。
本发明中所说的“碳原子数1～6的酰胺基”，是指碳原子数1～6的酰基和氨基组合而得到的基团。例如有乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基和新戊酰胺基等。
本发明中所说的“碳原子数1～6的卤代烷氧基”，是指包括卤原子和上述“碳原子数1～6的烷氧基”的基团。例如可列举氟代甲氧基、2-氯乙氧基、1-溴异丙氧基、2-碘叔丁氧基等。
(第1步骤)
本步骤是使用亚硫酰氯形成苯并[b]噻吩环的构筑反应，是由化合物(VI)合成化合物(V)的反应。本步骤的反应可参考J.Org.Che m.，41，3399(1976)记载的方法。在本发明中使用的羧酸的情况下，最佳条件为：亚硫酰氯5当量、吡啶0.1当量。反应温度通常为130～170℃，优选为150～160℃。反应在150℃下进行时，通常3～6小时结束。另外，由于生成物具有羧基，因此可以形成盐。作为盐的例子，可列举碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐。虽然从缩短反应时间方面来看优选无溶剂，但也可以使用氯苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。
在该步骤中，由于化合物(VI)的R1被不是氢原子的官能团取代，因此可位置选择性地进行环化反应。
(第2步骤)
本步骤是上述步骤中得到的环化物的羧基的脱羧步骤，是由化合物(V)合成化合物(IV)的反应。通常使用0.1～1.0当量的铜。反应溶剂使用喹啉、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基苯胺等。优选的溶剂是喹啉。但是，以环化物的羧酸盐为起始物质时，优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为130～180℃，优选为150～160℃。反应在150℃下进行时，通常3～6小时结束。
(第3步骤)
本步骤是将芳香环上的氯基团转换成羧酸酯基团的羰基化反应，是由化合物(IV)合成化合物(I)的反应。本发明中使用的催化剂可列举乙酸钯、二溴双(三苯基膦)合钯(II)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)或四(三苯基膦)合钯(O)等。配位基使用二苯基膦基乙烷、二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷、三苯基膦或三叔丁基膦等。碱使用三乙胺、乙酸钠、乙醇钠、碳酸银或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。另外，作为添加物，使用碘化钠、氯化钠或溴化钠等。反应溶剂使用乙醇或甲醇等醇类溶剂。一氧化碳压力为0.1～1.0MPa。特别优选的条件如下：催化剂为乙酸钯、配位基为二苯基膦基丙烷、碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、添加物为碘化钠、反应溶剂为乙醇、一氧化碳压力为0.6MPa。反应温度为50℃～150℃，特别优选为120℃～140℃。进一步优选为130℃附近。
(第4步骤)
本步骤是将芳香环上的氯基团置换为氰基的反应，是由化合物(IV)合成化合物(III)的反应。本发明中使用的催化剂使用溴化镍、氯化镍或二溴双(三苯基膦)合镍(II)等。配位基使用三苯基膦、二苯基膦基乙烷、二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷或三叔丁基膦等。催化剂通常使用0.03～0.50当量，优选为0.05当量以上。另外，反应溶剂使用乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺、1，1，3，3-四甲基尿素、环丁砜等。特别优选四氢呋喃、乙醇。作为氰化剂，使用氰化钾、氰化钠、氰化铜或氰化锌等。特别优选氰化钾。反应温度为50℃～150℃，特别优选为70℃～100℃。进一步优选为90℃附近。
(第5步骤)
本步骤是氰基的水解步骤，是由化合物(III)合成化合物(I)的反应。本步骤优选碱性水解。在碱性水解中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，优选氢氧化钠。碱的量优选为3.0～10当量，特别优选为3.0～5.0当量。另外，反应温度通常为80～200℃，优选为160℃以上～200℃以下。反应在190℃下进行时，通常2～3小时结束。反应溶剂使用甲醇、乙醇、乙二醇等醇类溶剂，但由于在高温下进行反应，因此优选乙二醇。
(第6步骤)
本步骤是羧酸或羧酸酯的还原步骤，是由化合物(I)合成化合物(II)的反应。作为还原剂，优选氢化金属配位化合物，例如可列举双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、氢化铝锂、硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃复合物等。其中，优选双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。作为溶剂，可列举四氢呋喃、甲苯等，但为了提高反应效率，也可以添加甲醇或乙醇等醇。另外，使用硼氢化钠时，可以使用氯化钙等添加剂。反应温度为-30℃～100℃，优选为0℃～30℃。
式(VII)的2个技术路线的步骤数为4或5。另外，在下述实施例中，总收率如下：在采用第3步骤时为49.7％，采用第4步骤和第5步骤时为45.2％。采用第3步骤时步骤少且收率高。另一方面，采用第4步骤和第5步骤时，由于使用比较便宜的镍催化剂，因此在工业上可抑制成本。
使用通过以上所述的方法制备的式(II)的苯并噻吩衍生物，并按照例如国际公开第01/53291号小册子记载的方法，可以合成在医药上有用的苯并咪唑衍生物(例如，式(XX))。
Figure A20068004041900171
[式中，R23和R24同时或各自独立地表示氢原子、卤原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基；或者R23和R24连在一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(此时，该碳原子可以被一个或多个碳原子数1～4的烷基取代)；
A表示取代或未取代的碳原子数1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基)。这些基团可以具有的取代基是卤原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷氧基(包含相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳原子数1～6的烷硫基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳原子数1～6的酰基、直链或支链状的碳原子数1～6的酰胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或可以被一个以上的卤原子取代的苯氧基。这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置分别独立地取代一个或多个。但是，式中，M为单键且与M键合的A的碳上同时取代有羟基和苯基的情况除外；
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)；
M表示单键或-S(O)m-，m为0～2的整数；
G和J表示上述式(II)，其中，G表示上述式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上述式(II)的羟基置换成苯并咪唑环上的氮原子，X表示-CH＝或氮原子]。
苯并咪唑衍生物(XX)中的E为COOR25、M为S的情况下，可以通过下面所示的合成法(A)或合成法(B)来制备。
合成法(A)：
[式中，Z表示卤原子、磺酰氧基或铵盐，R23、R24、R25、A、G、J和X与上述定义相同。]
即，将2-硝基苯胺衍生物(a1)的硝基还原，得到邻苯二胺(a2)。使其与CS2反应，得到化合物(a3)，然后使其与卤化物酯(ハラィドェステル)衍生物(a4)反应而得到(a5)，再使其与卤化物衍生物(a6)反应而得到化合物(a7)，所述卤化物衍生物(a6)是通过使式(II)的羟基进行卤化反应而得到的。另外，根据需要，可以将化合物(a7)水解而得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物(a8)。
硝基的还原可以按照通常的催化还原反应的条件，例如在Pd-C等催化剂的存在下，在酸性、中性、碱性条件下，在室温～100℃的温度下与氢气反应来进行。另外，还可以通过在酸性条件下使用锌或锡进行处理的方法、或者通过在中性或碱性条件下使用锌粉末的方法来进行。
邻苯二胺衍生物(a2)和CS2的反应例如可以按照The Journal ofOrganic Chemistry(J.Org.Chem.)1954年19卷631-637页(吡啶溶液)或The Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)1993年36卷1175-1187页(乙醇溶液)记载的方法来进行。
硫代苯并咪唑类(a3)和卤化物酯(a4)的反应可以按照通常的S-烷基化反应的条件，例如在NaH、Et3N、NaOH、K2CO3等碱的存在下，在0℃～200℃的温度下搅拌而进行。
作为将3-羟甲基苯并噻吩衍生物(II)转换成(a6)的卤化试剂，可列举卤化氢、卤化磷、磺酰氯、亚磺酰卤等，优选卤化磷、亚磺酰卤，特别优选三溴化磷。另外，作为溶剂，可列举环己烷、己烷等烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，优选的溶剂可列举环己烷、甲苯。反应可以在室温到回流温度下进行几十分钟到几小时。
硫代苯并咪唑类(a5)和卤化物衍生物或铵盐(a6)的反应可以按照通常的N-烷基化或N-酰基化反应的条件，例如在NaH、Et3N、NaOH、K2CO3、Cs2CO3等碱的存在下，在0℃～200℃的温度下搅拌而进行。
作为羧基保护基R25的消去反应，优选采用使用氢氧化锂等碱或盐酸、三氟乙酸等酸进行水解的方法。
合成法(B)：
即，通过适当的保护基团L将2-硝基苯胺衍生物(a1)的氨基保护，得到(b1)。再使其与通过使式(II)的羟基卤化而得到的卤化物衍生物(a6)反应而得到(b2)，然后将L脱保护而得到(b3)。还原(b3)的硝基，得到邻苯二胺衍生物(b4)。使其与CS2或KSC(＝S)OEt反应，得到化合物(b5)，然后使其与卤化物酯衍生物(a4)反应，可以得到苯并咪唑衍生物(a7)。另外，根据需要，可以将其水解而得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物。
也可以以未保护的状态使2-硝基苯胺衍生物(a1)与卤化物衍生物(a6)反应而直接得到化合物(b3)。作为保护基L，可列举三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄基等。另外，邻苯二胺衍生物(b4)和CS2的反应可以与合成法(A)同样地进行，与KSC(＝S)OEt的反应可以按照例如Organic Synthesis(OS)1963年4卷569-570页记载的方法进行。其它的反应可以与合成法(A)同样地进行。
苯并咪唑衍生物(XX)中的E为四唑-5-基、M为S的情况下，可以通过下面所示的合成法(E)来制备。
合成法(E)：
Figure A20068004041900202
[式中，R23、R24、A、G、J和X与上述定义相同。]
使氰体(e1)与各种叠氮化合物反应而转化成四唑体(e2)。作为叠氮化合物，可列举叠氮化三甲基锡等三烷基锡叠氮化物、叠氮酸或其铵盐等。使用有机锡叠氮化合物时，相对于化合物(e1)，可使用1～4倍摩尔量左右的有机锡叠氮化合物。另外，使用叠氮酸或其铵盐时，相对于化合物(e1)，可使用1～5倍摩尔量左右的叠氮化钠和氯化铵或三乙胺等叔胺。各反应在0℃～200℃的温度下通过使用甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂来进行。
苯并咪唑衍生物(XX)中的M为SO或SO2的情况下，可以通过下面所示的合成法(F)来制备。
合成法(F)：
Figure A20068004041900211
[式中，R23、R24、R25、A、G、J和X与上述定义相同。]
即，在适当的溶剂中通过使苯并咪唑化合物(a7)与过氧化合物反应，得到亚砜衍生物(f1)和/或砜衍生物(f2)。作为使用的过氧化合物，例如可列举过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢等，作为使用的溶剂，例如可列举氯仿、二氯甲烷等。作为化合物(a7)和过氧化合物的使用比例，没有特别限定，可以在宽的范围内适当选择，但通常优选使用1.2倍摩尔～5倍摩尔量左右。各反应通常在0～50℃左右，优选在0℃～室温下进行，一般在4～20小时左右结束。
苯并咪唑衍生物(XX)中的M为单键的情况下，可以通过下面所示的合成法(G)来制备。
合成法(G)：
[式中，X、A、G、J和R25与上述定义相同。]
即，可以使二胺化合物(b4)与公知的酰氯衍生物(g1)反应，得到苯并咪唑衍生物(g2)。另外，可以根据需要将(g2)的-COOR25水解而得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物(g3)。
另外，环化反应记载于The Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)1993年36卷1175-1187页。
实施例
下面叙述本发明的实施例，但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1]
3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
Figure A20068004041900221
将2-甲基氢化肉桂酸(20.00g，122mmol)、吡啶(1.0mL，12.2mmol)和亚硫酰氯(11.0mL，152mmol)在150℃下加热搅拌，在150℃下用2.5小时向其中再缓慢滴加亚硫酰氯(32.0mL，396mmol)，然后搅拌3小时。3小时后，返回到室温，加入水(120mL)、35％盐酸(12mL)、四氢呋喃(200mL)，在60℃下搅拌30分钟。30分钟后，减压馏去四氢呋喃，过滤得到析出的结晶，然后使结晶溶解在乙醇(100mL)和水(300mL)中，在90℃下搅拌1小时，然后返回到室温，搅拌一夜。再过滤得到析出的结晶，并通过在甲苯(500mL)和己烷(500mL)的混合液中进行重结晶而得到3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(17.85g，78.7mmol)(收率：65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(1H，d)，7.34(1H，t)，7.16(1H，d)，3.80(1H，br)，2.92(3H，s)
[实施例2]
3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸钠盐的合成
Figure A20068004041900231
将2-甲基氢化肉桂酸(36.00g，219mmol)、吡啶(1.9mL，23.5mmol)和亚硫酰氯(24.0mL，333mmol)在150℃下加热搅拌，在150℃下用2.5小时向其中再缓慢滴加亚硫酰氯(55.0mL，763mmol)，然后搅拌3小时。3小时后，返回到室温，加入水(220mL)、四氢呋喃(360mL)，在室温下搅拌40分钟。40分钟后，减压馏去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(用360mL萃取后，再用180mL萃取)后，用水洗涤(用180mL洗涤3次)，然后加入溶解在水(70mL)中的氢氧化钠(17.5g，438mmol)，过滤得到析出的结晶并进行干燥，得到3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸钠盐(47.50g)粗品。该粗品不进行纯化而直接用于下面的反应。
[实施例3]
3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩的合成
Figure A20068004041900232
将3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(17.85g，78.7mmol)、铜(2.50g，39.3mmol)和喹啉(179.0mL，1.51mol)在150℃下搅拌3小时。反应结束后，返回到室温，加入己烷(350mL)后，过滤除去铜，将滤液依次用6M盐酸(350mL)、1M盐酸(175mL)、饱和食盐水(175mL)洗涤。然后用硫酸镁进行干燥，馏去溶剂，得到3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩(12.86g，70.4mmol)(收率：89.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(1H，d)，7.25(1H，s)，7.23(1H，t)，7.12(1H，d)，2.87(3H，s)
[实施例4]
3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩的合成
Figure A20068004041900241
将3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸钠盐(粗品47.5g)、铜(3.65g，57.4mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(475mL)在160℃下搅拌2小时。反应结束后，返回到室温，加入己烷(950mL)后，过滤除去铜，将滤液依次用1M盐酸(用950mL洗涤后再用480mL洗涤)、饱和食盐水(480mL)洗涤。然后加入硅胶(170g)，在室温下搅拌30分钟。过滤除去硅胶并减压蒸馏滤液，得到3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩(14.02g，76.8mmol)(2阶段收率：35.0％)。
[实施例5]
4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯的合成
Figure A20068004041900242
在耐压玻璃容器中加入3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩(5.0g，27.4mmol)、乙酸钯(307mg，1.37mmol)、碘化钠(4.92g，32.8mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(594mg，1.44mmol)、干燥乙醇(150mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.85g，32.8mmol)，在一氧化碳(0.6MPa)下于130℃搅拌3小时。反应结束后，过滤除去钯残渣，减压浓缩滤液。向浓缩残渣中加入水(50mL)和甲苯(50mL)并搅拌，硅藻土过滤后进行分液操作。将甲苯层依次用5％盐酸(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤后，用硫酸钠进行干燥，将滤液进行减压蒸馏。将残渣溶解在乙酸乙酯(25mL)中，加入硅胶(2.0g)并搅拌30分钟。过滤除去硅胶并减压蒸馏滤液，得到4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(5.36g，24.3mmol)(收率：89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.01(1H，s)，7.71(1H，d)，7.30(1H，t)，7.21(1H，d)，4.40(2H，q)，2.67(3H，s)，1.42(3H，t)
[实施例6]
3-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩的合成
Figure A20068004041900251
将溴化镍(251.1mg，1.15mmol)、三苯基膦(1.21g，4.59mmol)、锌(230mg，3.45mmol)和乙醇(12mL)在88℃下搅拌1.5小时。1.5小时后，依次加入氰化钾(1.28g，19.69mmol)、溶解在乙醇(30mL)中的3-氯-4-甲基苯并[b]噻吩(3.0g，16.42mmol)，再搅拌3小时。反应结束后，过滤除去锌，馏去乙醇后，加入乙酸乙酯(30mL)，再用饱和碳酸氢钠水溶液(用15mL洗涤2次)、水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤。然后用硫酸镁进行干燥，馏去溶剂，得到3-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩(3.39g)粗品。该粗品不进行纯化而直接用于下面的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.12(1H，s)，7.72(1H，d)，7.33(1H，t)，7.22(1H，d)，2.88(3H，s)
[实施例7]
4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酸的合成
Figure A20068004041900261
将3-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩(粗品2.3g)、氢氧化钠(1.34g，33.5mmol)和乙二醇(20mL)在160℃下搅拌16小时。反应结束后，加入水(40mL)，再用乙酸乙酯洗涤(用10mL洗涤2次)后，在冰冷却下向水层中加入6M盐酸(5.8mL，34.8mmol)，搅拌不久即析出结晶。过滤得到该结晶，用水洗涤(用5mL洗涤2次)并干燥，得到4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酸(1.66g，8.63mmol)(2阶段收率：77.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.12(1H，s)，7.71(1H，d)，7.29(1H，t)，7.22(1H，d)，3.74(1H，br)，2.71(3H，s)
[实施例8]
3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩的合成
Figure A20068004041900262
将4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酸(250.0mg，1.30mmol)溶解在四氢呋喃(3.0mL)中，在冰冷却下用30分钟向其中缓慢滴加硼烷-四氢呋喃复合物(3.9mL，3.9mmol)，进一步在室温下搅拌9小时。反应结束后，缓慢加入2M盐酸(2.5mL)使反应熄灭(quench)，接着加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤后，用硫酸镁进行干燥，馏去溶剂，得到3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩(232.3mg，1.30mmol)(收率：100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(1H，d)，7.42(1H，s)，7.24(1H，t)，7.14(1H，d)，5.03(2H，s)，2.81(3H，s)
[实施例9]
3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩的合成
Figure A20068004041900271
将4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(37.0mg，0.168mmol)溶解在四氢呋喃(0.5mL)中，在冰冷却下向其中加入氢化铝锂(7.6mg，0.20mmol)，搅拌45分钟。反应结束后，缓慢加入2M盐酸(0.1mL)使反应熄灭，接着加入乙酸乙酯(10mL)，用水(5mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤后，用硫酸镁进行干燥，馏去溶剂，得到3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩(28.7mg，0.161mmol)(收率：96％)。
产业实用性
按照本发明的制备方法得到的3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩可用作医药品，例如糜蛋白酶抑制剂的制备中间体。

Claims (21)

1.制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法通过将式(I)所示的化合物还原而制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900021
[式中，R1表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基；另外，R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基，R5表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
Figure A20068004041900022
式中，R1、R2、R3和R4与式(I)相同]。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，使用氢化金属配位化合物作为还原剂。
3.权利要求2所述的制备方法，其中，氢化金属配位化合物是双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
4.权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(III)所示的化合物水解来制备式(I)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900031
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同]。
5.权利要求4所述的制备方法，其中，水解是碱性水解。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，碱性水解使用氢氧化钠。
7.权利要求4～6中任一项所述的制备方法，其中，将式(IV)所示的化合物的氯基团置换成氰基来制备式(III)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900032
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同]。
8.权利要求7所述的制备方法，其中，使用氰化钾、氰化钠、氰化铜或氰化锌将式(IV)所示的化合物的氯基团置换成氰基。
9.权利要求8所述的制备方法，其中，使用镍催化剂。
10.权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其中，将式(IV)所示的化合物的氯基团转换成羧基来制备式(I)所示的苯并[b]噻吩衍生物。
11.权利要求10所述的制备方法，其特征在于，使用一氧化碳。
12.权利要求11所述的制备方法，其特征在于，使用钯催化剂。
13.权利要求7～12中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(V)所示的化合物脱羧来制备式(IV)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900041
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同，R6表示氢原子或金属类]。
14.权利要求13所述的制备方法，其中，通过使式(VI)所示的化合物与亚硫酰氯反应而环化，由此来制备式(V)所示的苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068004041900042
[式中，R1、R2、R3和R4与上述式(I)中的定义相同]。
15.权利要求13或14所述的制备方法，其中，式(V)中的R6为碱金属。
16.权利要求15所述的制备方法，其中，式(V)中的R6为钠原子。
17.制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，该方法包含下述(i)和(ii)的制法，
(i)制备权利要求1～16中任一项所述的式(II)所示的化合物的方法；
(ii)由式(II)所示的化合物制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，
[式(XX)中，R23和R24同时或各自独立地表示氢原子、卤原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基；或者R23和R24连在一起表示-O-C水-、-O-CH2C水-或-CH2CH2CH2-(此时，该碳原子可以被一个或多个碳原子数1～4的烷基取代)；
A表示取代或未取代的碳原子数1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基)，这些基团所具有的取代基是卤原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷氧基(包含相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳原子数1～6的烷硫基、直链或支链状的碳原子数1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳原子数1～6的酰基、直链或支链状的碳原子数1～6的酰胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或可以被一个以上的卤原子取代的苯氧基，这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置分别独立地取代一个或多个，但是，式(XX)中，M为单键且与M键合的A的碳上同时取代有羟基和苯基的情况除外；
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)；
M表示单键或-S(O)m-，m为0～2的整数；
G和J表示上述式(II)，其中，G表示上述式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上述式(II)的羟基置换成苯并咪唑环上的氮原子，X表示-CH＝或氮原子]。
18.式(I)表示的化合物，
Figure A20068004041900061
[式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述定义相同]。
19.权利要求18所述的化合物，其中，R2、R3和R4为氢原子。
20.权利要求18或19所述的化合物，其中，R1为甲基。
21.权利要求18～20中任一项所述的化合物，其中，R5为乙基或氢原子。
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