KR20080058430A - 3-히드록시메틸벤조〔ｂ〕티오펜 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

3-히드록시메틸벤조〔ｂ〕티오펜 유도체 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20080058430A
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나오키 야지마
야스히로 히로키
히로시 요시노
다츠야 고이즈미
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

키마아제 저해제의 제조 중간체로서 유용한 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체, 및 그 제조 방법을 제공한다. 하기 식으로 표시되는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체, 및 그 제조 방법.

Description

3-히드록시메틸벤조〔ｂ〕티오펜 유도체 및 그 제조 방법{3-HYDROXYMETHYLBENZO[b]THIOPHENE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은, 의약품으로서 유용한 화합물의 제조 중간체로서 중요한 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 생체에 있어서 키마아제 저해 활성을 가져, 염증 질환, 알레르기 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환, 또는 뼈·연골 대사 질환의 예방·치료제로서 사용할 수 있는 화합물의 합성에 유용한 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
식 (Ⅱ)
Figure 112008029868050-PCT00001
[식 중, R1 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R2, R3 및 R4 는, 동시에 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 나타낸다]
상기 식 (Ⅱ) 로 나타내어지는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체는, 약리학적으로 활성 화합물의 제조에 있어서의 중간체로서 매우 중요하다.
예를 들어, 상기 식 (Ⅱ) 로 나타내어지는 화합물의 히드록실기를 브롬 원자로 치환한 화합물은, 국제 공개 제01/53291호 팜플렛에 나타내어져 있는 벤즈이미다졸 유도체의 합성 중간체가 될 수 있는 것이며, 약리학적으로 활성 화합물의 제조에 있어서의 중간체로서 매우 중요하다. 또한, 그 벤즈이미다졸 유도체는, 생체에 있어서 키마아제 저해 활성을 가져, 염증 질환, 알레르기 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환, 또는 뼈·연골 대사 질환의 예방·치료제로서 응용 가능한 화합물로서 유망하다고 생각할 수 있다.
현재까지, 상기 식 (Ⅱ) 에 나타내어지는 화합물과 같은, 3 위치에 히드록시메틸기를 갖고, 또한 다른 치환기를 위치 선택적으로 배치하는 벤조티오펜 유도체의 제조는 매우 곤란하여, 공업화에 적합한 것은 없었다. 예를 들어, 벤조[b]티오펜에 빌스마이어 반응 등에 의해, 3-포르밀-벤조[b]티오펜을 합성하여 (J. Org. Chem., 72, 1422, (1957)), 이것을 환원시키는 방법이나, 벤조[b]티오펜에 프 리델·크래프츠 반응을 실시하여, 원료가 되는 3-트리클로로아세틸-벤조[b]티오펜 유도체를 합성하고 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)), 이것을 가수분해한 후에 환원시키는 방법 등이 있다. 그러나 어느 방법에서도, 최초부터 갖고 있는 치환기의 종류나 위치에 따라, 2, 3 위치의 양방으로, 혹은 벤조[b]티오펜고리 상의 2 위치 내지 7 위치 중 어느 하나의 위치로 치환 반응이 진행되어 버린다. 그리고, 그 선택성은 사용하는 기질과 반응 조건에 의존하는 경향이 강하여 높지 않다. 게다가, 이들의 혼합물로부터 목적 화합물만을 단리하는 것도 매우 곤란하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 나타내어지는 화합물과 같은, 3 위치에 히드록시메틸기를 갖고, 또한 다른 치환기를 위치 선택적으로 배치하는 벤조티오펜 유도체를 얻기 위한 제조 방법으로서, 국제 공개 제02/066457호 팜플렛 및 국제 공개 제02/090345호 팜플렛에 제조예가 나타내어져 있다. 그러나, 국제 공개 제02/066457호 팜플렛에서 개시되어 있는 제조법으로부터 고수율의, 또한, 국제 공개 제02/090345호 팜플렛에서 개시되어 있는 제조법으로부터 짧은 공정의 제조 방법도 기대된다. 또한, 대량 합성에 있어서는, 고수율이고 짧은 공정인 것은 이점의 하나이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 국제 공개 제01/53291호 팜플렛에 기재된 키마아제 저해제인 화합물의 제조 중간체로서 유용한 3-히드록시메틸-4-메틸벤조[b]티오펜을 위치 선택적, 고수율, 또한 짧은 공정으로 제조하는 데에 적합한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구한 결과, 종래법과 비교하여, 짧은 공정, 고수율이며, 또한 위치 선택적인 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법을 알아내었다.
즉, 본 발명은,
(1) 식 (Ⅰ)
Figure 112008029868050-PCT00002
[식 중, R1 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R2, R3 및 R4 는, 동시에 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R5 는 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 표시한다]
로 나타내어지는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (Ⅱ)
Figure 112008029868050-PCT00003
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 (Ⅰ) 과 동일하다]
로 나타내어지는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법;
(2) 환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 (1) 에 기재된 제조 방법;
(3) 수소화 금속 착화합물이 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨인, (2) 에 기재된 제조 방법;
(4) 식 (Ⅲ)
Figure 112008029868050-PCT00004
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 나타내어지는 화합물을 가수분해함으로써 식 (Ⅰ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;
(5) 가수분해가 염기성 가수분해인, (4) 에 기재된 제조 방법;
(6) 염기성 가수분해가 수산화나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 (5) 에 기재된 제조 방법;
(7) 식 (Ⅳ)
Figure 112008029868050-PCT00005
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다]
로 나타내어지는 화합물의 클로로기를 시아노기로 치환하여, 식 (Ⅲ) 으로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는, (4) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;
(8) 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화구리, 또는 시안화아연을 사용하여, 식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 화합물의 클로로기를 시아노기로 치환하는 (7) 에 기재된 제조 방법;
(9) 니켈 촉매를 사용하는 (8) 에 기재된 제조 방법;
(10) 식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 화합물의 클로로기를 카르복실기로 변환시켜 식 (Ⅰ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;
(11) 일산화탄소를 사용하는 것을 특징으로 하는 (10) 에 기재된 제조 방법;
(12) 팔라듐 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 (11) 에 기재된 제조 방법;
(13) 식 (Ⅴ)
Figure 112008029868050-PCT00006
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다. R6 은 수소 원자 또는 금속류를 표시한다]
로 나타내어지는 화합물을 탈탄산시킴으로써, 식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 (7) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;
(14) 식 (Ⅵ)
Figure 112008029868050-PCT00007
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 나타내어지는 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 고리화시킴으로써 식 (Ⅴ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는, (13) 에 기재된 제조 방법;
(15) 식 (Ⅴ) 의 R6 이 알칼리 금속인 (13) 또는 (14) 에 기재된 제조 방법;
(16) 식 (Ⅴ) 의 R6 이 나트륨 원자인 (15) 에 기재된 제조 방법;
(17) (ⅰ) 및 (ⅱ) 의 제법을 포함하는, 식 (XX) 로 나타내어지는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법 :
(ⅰ) (1) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 식 (Ⅱ) 로 나타내어지는 화합물의 제조 방법;
(ⅱ) 식 (Ⅱ) 로 나타내어지는 화합물로부터 식 (XX) 로 나타내어지는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.
Figure 112008029868050-PCT00008
[식 (XX) 중, R23 및 R24 는, 동시에 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 혹은 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기, 또는 R23 및 R24 는 하나가 되어 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 혹은 -CH2CH2CH2- (이 경우, 그 탄소 원자는 1 개 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다) 를 표시한다.
A 는, 치환 혹은 비치환의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬, 고리형, 혹은 분기형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 표시하고, 도중에 -O-, -S-, -SO2-, -NR25- (여기서, R25 는 수소 원자 또는 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 표시한다) 를 1 개 혹은 복수 개 함유하고 있어도 된다. 이들 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 직사슬형 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (인접하는 2 개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다), 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬술포닐기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 1 개 혹은 복수 개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (XX) 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소로 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외한다.
E 는, -COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -SO2NHR25, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R25 는 상기와 동일한 것을 표시한다) 를 표시한다.
M 은, 단결합 또는 -S(O)m- 을 표시하고, m 은 0 ∼ 2 의 정수이다.
G 또한 J 는, 상기 식 (Ⅱ) 를 표시한다. 단, G 는 상기 식 (Ⅱ) 의 벤조티오펜의 3 위치의 메틸렌을 표시하고, 상기 식 (Ⅱ) 의 히드록실기는, 벤즈이미다졸고리 상의 질소 원자로 치환된다. X 는, -CH= 또는 질소 원자를 표시한다]
(18) 식 (Ⅰ)
Figure 112008029868050-PCT00009
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하다]
로 표시되는 화합물 ;
(19) R2, R3, 및 R4 가 수소 원자인 (18) 에 기재된 화합물 ;
(20) R1 이 메틸기인 (18) 또는 (19) 에 기재된 화합물 ;
(21) R5 가 에틸기 또는 수소 원자인 (18) ∼ (20) 중 어느 하나에 기재된 화합물이다.
본 발명의 제조 방법의 생성물은 염을 형성할 수 있는데, 생성물로서 염이 얻어진 경우, 혹은 염으로 유도된 경우도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 의하면, 키마아제 저해제인 화합물의 제조 중간체로서 유용한 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를, 짧은 공정으로, 또한 위치 선택적으로 제조할 수 있기 때문에 그 공업적 가치는 크다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내어지는 화합물의 제조 방법을, 다음 식 (Ⅶ) 에 정리한다. 단, 이하의 반응 조건은 사용하는 기질의 성질에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있는 것이 있어, 이하의 조건에 한정되지 않는다.
Figure 112008029868050-PCT00010
[식 중, R1 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R2, R3 및 R4 는, 동시에 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R5 는 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 표시한다. R6 은 수소 원자, 또는 금속류를 표시한다]
본 발명의 제조법에 있어서, 상기한 R1 은 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 R1 이 메틸기인 것이 바람직하다. 또한, R2, R3 및 R4 는 모두 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, R5 는 수소 원자 또는 에틸기인 것이 바람직하다. 또한, R6 은 수소 원자 또는 나트륨 원자인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분지상의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미하며, 그 바람직한 구체예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬」이란, 할로겐 원자와 상기의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 불화메틸, 염화메틸, 브롬화메틸, 1-불화에틸, 2-불화에틸, 3-불화n-프로필 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」란, 상기 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」와 옥시기로 이루어지는 기를 의미한다. 예로는, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기」란, 상기 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」와 티오기로 이루어지는 기를 의미한다. 예로는, 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기」는, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실과 옥시기의 조합의 기를 의미한다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실기」는, 상기 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」와 카르보닐기의 조합을 의미하며, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 및 피발로일 등이 있다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기」는, 예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 및 피발로일옥시 등이 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실과 아미노기의 조합의 기를 의미한다. 예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 및 피발로일아미노 등이 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기」란, 할로겐 원자와 상기의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 불화메톡시기, 2-염화에톡시기, 1-브롬화이소프로폭시기, 2-요오드화tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
(제 1 공정)
본 공정은 염화티오닐을 사용한 벤조[b]티오펜고리의 구축 반응으로서, 화합물 (Ⅵ) 으로부터 화합물 (Ⅴ) 를 합성하는 반응이다. 본 공정의 반응에 있어서는, J. Org. Chem., 41, 3399 (1976) 에 기재된 방법이 참고가 된다. 본 발명에 있어서 사용하는 카르복실산의 경우, 최적의 조건은 염화티오닐 5 당량, 피리딘 0.1 당량이다. 반응 온도는 통상 130 ∼ 170℃, 바람직하게는 150 ∼ 160℃ 이다. 반응은 150℃ 에서 실시한 경우, 통상 3 ∼ 6 시간으로 완결된다. 또한, 생성물은 카르복실기를 갖기 때문에 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는, 알칼리 금속염, 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨염을 들 수 있다. 용매는, 반응 시간이 단축되는 점에서 무용매가 바람직하지만, 클로로벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드를 사용해도 된다.
이 공정에서는, 화합물 (Ⅵ) 의 R1 이 수소 원자가 아닌 관능기로 치환되어 있기 때문에, 고리화 반응이 위치 선택적으로 실시되게 된다.
(제 2 공정)
본 공정은, 상기 공정에서 얻어진 고리화체의 카르복실기의 탈탄산 공정으로서, 화합물 (Ⅴ) 로부터 화합물 (Ⅳ) 를 합성하는 반응이다. 구리는 통상 0.1 ∼ 1.0 당량 사용된다. 반응 용매는 퀴놀린, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 디메틸아닐린 등이 사용된다. 바람직한 용매는 퀴놀린이다. 단, 고리화체의 카르복실산염을 출발 물질로 하는 경우에는, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응 온도는 통상 130 ∼ 180℃, 바람직하게는 150 ∼ 160℃ 이다. 반응은 150℃ 에서 실시한 경우, 통상 3 ∼ 6 시간으로 완결된다.
(제 3 공정)
본 공정은, 방향고리 상의 클로로기를 카르복실산에스테르기로 변환시키는 카르보닐화 반응으로서, 화합물 (Ⅳ) 로부터 화합물 (Ⅰ) 을 합성하는 반응이다. 본 발명에 있어서 사용하는 촉매는, 아세트산팔라듐, 디브로모비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ), 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 배위자는, 디페닐포스피노에탄, 디페닐포스피노프로판, 디페닐포스피노부탄, 트리페닐포스핀, 또는 트리-t-부틸포스핀 등이 사용된다. 염기는 트리에틸아민, 아세트산나트륨, 나트륨에톡시드, 탄산은, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등이 사용된다. 또한, 첨가물로는 요오드화나트륨, 염화나트륨, 또는 브롬화나트륨 등이 사용된다. 반응 용매는 에탄올, 또는 메탄올 등의 알코올계 용매가 사용된다. 일산화탄소압은 0.1 ∼ 1.0㎫ 이다. 특히 바람직한 조건은, 촉매가 아세트산팔라듐, 배위자가 디페닐포스피노프로판, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 첨가물이 요오드화나트륨, 반응 용매가 에탄올, 일산화탄소압이 0.6㎫ 이다. 반응 온도는 50℃ ∼ 150℃ 이고, 특히 120℃ ∼ 140℃ 가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 130℃ 부근이다.
(제 4 공정)
본 공정은, 방향고리 상의 클로로기를 시아노기로 치환하는 반응으로서, 화합물 (Ⅳ) 로부터 화합물 (Ⅲ) 을 합성하는 반응이다. 본 발명에 있어서 사용하는 촉매는, 브롬화니켈, 염화니켈, 또는 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ) 등이 사용된다. 배위자는 트리페닐포스핀, 디페닐포스피노에탄, 디페닐포스피노프로판, 디페닐포스피노부탄, 또는 트리-t-부틸포스핀 등이 사용된다. 촉매는 통상 0.03 ∼ 0.50 당량 사용되지만, 바람직하게는 0.05 당량 이상이다. 또한, 반응 용매는, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 술포란 등이 사용되는데, 특히 테트라히드로푸란, 에탄올이 바람직하다. 시아노화제로는, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화구리, 또는 시안화아연 등이 사용되는데, 특히 시안화칼륨이 바람직하다. 반응 온도는 50℃ ∼ 150℃ 이고, 특히 70℃ ∼ 100℃ 가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 90℃ 부근이다.
(제 5 공정)
본 공정은, 시아노기의 가수분해 공정으로서, 화합물 (Ⅲ) 으로부터 화합물 (Ⅰ) 을 합성하는 반응이다. 본 공정은, 염기성 가수분해가 바람직하다. 염기성 가수분해에 있어서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨 등이 사용되며, 수산화나트륨이 바람직하다. 알칼리의 양은, 3.0 ∼ 10 당량이 바람직하고, 특히 바람직하게는 3.0 ∼ 5.0 당량이다. 또한, 반응 온도는 통상 80 ∼ 200℃, 바람직하게는 160℃ 이상 200℃ 이하이다. 반응은 190℃ 에서 실시한 경우, 통상 2 ∼ 3 시간으로 완결된다. 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매가 사용되는데, 고온에서 반응을 실시하기 위해서는 에틸렌글리콜이 바람직하다.
(제 6 공정)
본 공정은, 카르복실산, 또는 카르복실산에스테르의 환원 공정으로서, 화합물 (Ⅰ) 로부터 화합물 (Ⅱ) 를 합성하는 반응이다. 환원제로는, 수소화 금속 착화합물이 바람직하고, 예를 들어, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 보란-테트라히드로푸란 복합체 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨이 바람직하다. 용매로는, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있지만, 반응 효율을 좋게 하기 위하여 메탄올이나 에탄올 등의 알코올을 첨가해도 된다. 또한, 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우, 염화칼슘 등의 첨가제를 사용하면 된다. 반응 온도로는 -30℃ 내지 100℃ 로서, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
이상, 식 (Ⅶ) 의 2 개 루트의 공정수는 4 또는 5 이다. 또한, 하기의 실시예에 있어서, 통산 수율은 제 3 공정을 거친 경우에는 49.7％, 제 4 공정과 제 5 공정을 거친 경우에는 45.2％ 가 되었다. 제 3 공정을 거친 경우에는, 공정수가 적어 고수율이다. 한편, 제 4 공정과 제 5 공정을 거친 경우에는, 비교적 저렴한 니켈 촉매의 사용에 의해 공업적 비용이 억제된다.
이상에서 서술한 방법에 의해 제조되는 식 (Ⅱ) 의 벤조티오펜 유도체를 사용함으로써, 예를 들어 국제 공개 제01/53291호 팜플렛에 기재된 방법에 따라, 의약상 유용한 벤즈이미다졸 유도체 (예를 들어, 식 (XX)) 를 합성할 수 있다.
Figure 112008029868050-PCT00011
[식 중, R23 및 R24 는, 동시에 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기, 또는 R23 및 R24 는 하나가 되어 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 혹은 -CH2CH2CH2- (이 경우, 그 탄소 원자는 1 개 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다) 를 표시한다.
A 는, 치환 혹은 비치환의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬, 고리형, 혹은 분기형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 표시하고, 도중에 -O-, -S-, -SO2-, -NR25- (여기서, R25 는 수소 원자 또는 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 표시한다) 를 1 개 혹은 복수 개 함유하고 있어도 된다. 이들 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 직사슬형 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (인접하는 2 개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다), 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬술포닐기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 1 개 혹은 복수 개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소로 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외한다.
E 는, -COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -SO2NHR25, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R25 는 상기와 동일한 것을 표시한다) 를 표시한다.
M 은 단결합 또는 -S(O)m- 을 표시하고, m 은 0 ∼ 2 의 정수이다.
G 또한 J 는 상기 식 (Ⅱ) 를 표시한다. 단, G 는 상기 식 (Ⅱ) 의 벤조티오펜의 3 위치의 메틸렌을 표시하고, 상기 식 (Ⅱ) 의 히드록실기는 벤즈이미다졸고리 상의 질소 원자로 치환된다. X 는 -CH= 또는 질소 원자를 표시한다]
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, E 가 COOR25, M 이 S 인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (A) 또는 합성법 (B) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (A) :
Figure 112008029868050-PCT00012
[식 중, Z 는 할로겐, 술포닐옥시, 또는 암모늄염을 나타내고, R23, R24, R25, A, G, J, 및 X 는 상기 정의와 동일하다]
즉, 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 니트로기를 환원하여 오르토페닐렌디아민 (a2) 를 얻는다. 이것에 CS2 를 반응시켜, 화합물 (a3) 으로 한 후, 이것에 할라이드에스테르 유도체 (a4) 를 반응시켜 (a5) 를 얻고, 또한 이것에 식 (Ⅱ) 의 수산기를 할로겐화시킴으로써 얻어지는 할라이드 유도체 (a6) 을 반응시켜 화합물 (a7) 을 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 이것을 가수분해함으로써, R25 가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 (a8) 을 얻을 수 있다.
니트로기의 환원은, 통상적인 접촉 환원 반응의 조건에 따라, 예를 들어 Pd-C 등의 촉매 존재하, 산성, 중성, 알칼리성 조건하, 실온 ∼ 100℃ 의 온도에서 수소 가스와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 산성 조건하에서 아연이나 주석을 사용하여 처리하는 방법, 중성 또는 알칼리성 조건하에서 아연말을 사용하는 방법에 의해 실시할 수도 있다.
오르토페닐렌디아민 유도체 (a2) 와 CS2 의 반응은, 예를 들어 더·저널·오브·오가닉·케미스트리 (J. Org. Chem.) 1954년 19권 631 - 637페이지 (피리딘 용액) 또는 더·저널·오브·메디시날·케미스트리 (J. Med. Chem.) 1993년 36권 1175 - 1187페이지 (에탄올 용액) 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
티오벤즈이미다졸류 (a3) 과 할라이드에스테르 (a4) 의 반응은, 통상적인 S-알킬화 반응의 조건에 따라, 예를 들어 NaH, Et3N, NaOH, K2CO3 등의 염기의 존재하에 0℃ ∼ 200℃ 의 온도에서 교반함으로써 실시할 수 있다.
3-히드록시메틸-벤조티오펜 유도체 (Ⅱ) 를 (a6) 으로 변환시키는 할로겐화 시약으로는, 할로겐화수소, 할로겐화인, 술폰산클로라이드, 할로겐화티오닐 등을 들 수 있는데, 바람직하게는, 할로겐화인, 할로겐화티오닐, 특히 바람직하게는 3브롬화인을 들 수 있다. 또한, 용매로는, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소를 들 수 있는데, 바람직하게는, 시클로헥산, 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 실온 내지 환류 온도에서, 수십 분부터 수 시간이면 된다.
티오벤즈이미다졸류 (a5) 와 할라이드 유도체 또는 암모늄염 (a6) 의 반응은, 통상적인 N-알킬화 혹은 N-아실화 반응의 조건에 따라, 예를 들어 NaH, Et3N, NaOH, K2CO3, Cs2CO3 등의 염기의 존재하에 0℃ ∼ 200℃ 의 온도에서 교반함으로써 실시할 수 있다.
카르복실 보호기 R25 의 탈리 반응으로는, 수산화리튬 등의 알칼리 또는 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 가수분해하는 방법을 이용하는 것이 바람직하다.
합성법 (B) :
Figure 112008029868050-PCT00013
즉, 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 아미노기를 적당한 보호기 L 에 의해 보호하여 (b1) 을 얻는다. 이것에 식 (Ⅱ) 의 수산기를 할로겐화시킴으로써 얻어지는 할라이드 유도체 (a6) 을 반응시켜 (b2) 를 얻고, L 을 탈보호함으로써 (b3) 을 얻는다. (b3) 의 니트로기를 환원시켜, 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 를 얻는다. 이것에 CS2 혹은 KSC(=S)OEt 를 반응시켜, 화합물 (b5) 로 한 후, 이것에 할라이드에스테르 유도체 (a4) 를 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체 (a7) 을 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 이것을 가수분해 반응시킴으로써, R25 가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체를 얻을 수 있다.
2-니트로아닐린 유도체 (a1) 에 대하여 무보호인 채로 할라이드 유도체 (a6) 을 반응시킴으로써 화합물 (b3) 을 직접 얻는 것도 가능하다. 보호기 L 로는, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질기 등을 들 수 있다. 또한, 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 와 CS2 의 반응은, 합성법 (A) 와 동일하게 실시할 수 있고, KSC(=S)OEt 와의 반응은, 예를 들어 오가닉·신세시스 (OS) 1963년 4권 569 - 570페이지에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 그 밖의 반응은 합성법 (A) 와 동일하게 실시할 수 있다.
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, E 가 테트라졸-5-일, M 이 S 인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (E) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (E) :
Figure 112008029868050-PCT00014
[식 중, R23, R24, A, G, J, 및 X 는 상기 정의와 동일하다]
시아노체 (e1) 을 여러 가지 아지 화합물과 반응시켜 테트라졸체 (e2) 로 변환시킨다. 아지 화합물로는 트리메틸주석아지드 등의 트리알킬주석아지드 화합물, 아지화수소산 또는 그 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 주석아지드 화합물을 사용할 때에는 화합물 (e1) 에 대하여 1 ∼ 4 배 몰량 정도 사용하는 것이 바람직하다. 또한 아지화수소산 또는 그 암모늄염을 사용할 때에는, 아지화나트륨과 염화암모늄 또는 트리에틸아민 등의 3 급 아민을 화합물 (e1) 에 대하여 1 ∼ 5 배 몰량 정도 사용하는 것이 바람직하다. 각 반응은 0℃ ∼ 200℃ 의 온도에서, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매를 사용함으로써 실시된다.
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, M 이 SO 또는 SO2 인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (F) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (F)
Figure 112008029868050-PCT00015
[식 중, R23, R24, R25, A, G, J 및 X 는 상기 정의와 동일하다]
즉, 벤즈이미다졸 화합물 (a7) 을 과산화 화합물과 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 술폭시드 유도체 (f1) 및/또는 술폰 유도체 (f2) 가 얻어진다. 사용되는 과산화 화합물로는, 예를 들어 과벤조산, m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소 등을 들 수 있고, 사용되는 용매로는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 화합물 (a7) 과 과산화 화합물의 사용 비율로는, 특별히 한정이 없고, 넓은 범위에서 적절히 선택하면 되지만, 일반적으로 1.2 배 몰 ∼ 5 배 몰량 정도 사용하는 것이 바람직하다. 각 반응은 통상 0 ∼ 50℃ 정도, 바람직하게는 0℃ ∼ 실온에서 실시되고, 일반적으로 4 ∼ 20 시간 정도에서 종료된다.
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, M 이 단결합인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (G) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (G) :
Figure 112008029868050-PCT00016
[식 중, X, A, G, J, 및 R25 는 상기 정의와 동일하다]
즉, 디아민 화합물 (b4) 에 공지된 산클로라이드 유도체 (g1) 을 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체 (g2) 를 얻을 수 있다. 또한 (g2) 의 -COOR25 를 필요에 따라 가수분해함으로써, R25 가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 (g3) 을 얻을 수 있다.
또한, 고리화 반응은 더·저널·오브·메디시날·케미스트리 (J. Med. Chem.) 1993년 36권 1175 - 1187 페이지에 기재되어 있다.
이하에, 본 발명의 실시예를 기재하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3- 클로로 -4- 메틸벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산의 합성
Figure 112008029868050-PCT00017
2-메틸히드로계피산 (20.00g, 122mmol), 피리딘 (1.0mL, 12.2mmol), 및 염화티오닐 (11.0mL, 152mmol) 을 150℃ 에서 가열 교반한 중에, 150℃ 에서 추가로 염화티오닐 (32.0mL, 396mmol) 을 2.5 시간 동안 천천히 적하한 후, 3 시간 교반하였다. 3 시간 후, 실온으로 되돌려 물 (120mL), 35％ 염산 (12mL), 테트라히드로푸란 (200mL) 을 첨가하여, 60℃ 에서 30 분 교반하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하고, 석출되는 결정을 여과 채취한 후, 결정을 에탄올 (100mL), 및 물 (300mL) 에 용해시키고, 90℃ 에서 1 시간 교반 후, 실온으로 되돌려, 하룻밤 교반하였다. 또한 석출된 결정을 여과 채취하고, 톨루엔 (500mL), 헥산 (500mL) 의 혼합액에서 재결정을 실시함으로써, 3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (17.85g, 78.7mmol) 을 얻었다 (수율 : 65％).
Figure 112008029868050-PCT00018
[실시예 2]
3- 클로로 -4- 메틸벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산나트륨염의 합성
Figure 112008029868050-PCT00019
2-메틸히드로계피산 (36.00g, 219mmol), 피리딘 (1.9mL, 23.5mmol), 및 염화티오닐 (24.0mL, 333mmol) 을 150℃ 에서 가열 교반한 중에, 150℃ 에서 추가로 염화티오닐 (55.0mL, 763mmol) 을 2.5 시간 동안 천천히 적하한 후, 3 시간 교반하였다. 3 시간 후, 실온으로 되돌려 물 (220mL), 테트라히드로푸란 (360mL) 을 첨가하여, 실온에서 40 분 교반하였다. 40 분 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸 (360mL 에서 추출 후, 180mL 에서 추출) 에서 추출 후, 물 (180mL 로 3 회) 로 세정하고, 물 (70mL) 에 용해시킨 수산화나트륨 (17.5g, 438mmol) 을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취, 건조시킴으로써 3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산나트륨염 (47.50g) 을 조체 (粗體) 로서 얻었다. 이것은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[실시예 3]
3- 클로로 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 합성
Figure 112008029868050-PCT00020
3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (17.85g, 78.7mmol), 구리 (2.50g, 39.3mmol), 및 퀴놀린 (179.0mL, 1.51mol) 을 150℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 되돌려 헥산 (350mL) 을 첨가한 후, 구리를 여과로 제거하고, 여과액을 6M 염산 (350mL), 1M 염산 (175mL), 포화 식염수 (175mL) 의 순서로 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 건조를 실시하고, 용매를 증류 제거하여 3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜 (12.86g, 70.4mmol) 을 얻었다 (수율 : 89.4％).
Figure 112008029868050-PCT00021
[실시예 4]
3- 클로로 - 4-메틸벤조 [b]티오펜의 합성
Figure 112008029868050-PCT00022
3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산나트륨염 (조체로서 47.5g), 구리 (3.65g, 57.4mmol), 및 N,N-디메틸아세트아미드 (475mL) 를 160℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 되돌려 헥산 (950mL) 을 첨가한 후, 구리를 여과로 제거하고, 여과액을 1M 염산 (950mL 후에 480mL 로 세정), 포화 식염수 (480mL) 의 순서로 세정하였다. 그 후, 실리카겔 (170g) 을 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 실리카겔을 여과 제거하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜 (14.02g, 76.8mmol) 을 얻었다 (2 단계 수율 : 35.0％).
[실시예 5]
4- 메틸벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산에틸의 합성
Figure 112008029868050-PCT00023
내압 유리 용기에, 3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜 (5.0g, 27.4mmol), 아세트산팔라듐 (307㎎, 1.37mmol), 요오드화나트륨 (4.92g, 32.8mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (594㎎, 1.44mmol), 건조 에탄올 (150mL), 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (4.85g, 32.8mmol) 을 넣고, 일산화탄소 (0.6㎫) 하, 130℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과로 팔라듐 잔사를 제거하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축 잔사에 물 (50mL) 및 톨루엔 (50mL) 을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후에 분액 조작을 실시하였다. 톨루엔층을 5％ 염산 (50mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50mL), 포화 식염수 (50mL) 로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조를 실시하고, 여과액을 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸 (25mL) 에 용해시키고, 실리카겔 (2.0g) 을 첨가하여 30 분 교반하였다. 실리카겔을 여과 제거하고, 여과액을 감압 증류 제거함으로써, 4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실산에틸 (5.36g, 24.3mmol) 을 얻었다 (수율 : 89％).
Figure 112008029868050-PCT00024
[실시예 6]
3- 시아노 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 합성
Figure 112008029868050-PCT00025
브롬화니켈 (251.1㎎, 1.15mmol), 트리페닐포스핀 (1.21g, 4.59mmol), 아연 (230㎎, 3.45mmol), 및 에탄올 (12mL) 을 88℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 1.5 시간 후, 시안화칼륨 (1.28g, 19.69mmol), 에탄올 (30mL) 에 용해시킨 3-클로로-4-메틸벤조[b]티오펜 (3.0g, 16.42mmol) 을 순차로 첨가하고, 다시 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과로 아연을 제거하고, 에탄올을 증류 제거한 후, 아세트산에틸 (30mL) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15mL 로 2 회), 물 (15mL), 포화 식염수 (15mL) 로 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 건조를 실시하고, 용매를 증류 제거하여 3-시아노-4-메틸벤조[b]티오펜 (3.39g) 을 조체로서 얻었다. 이것은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112008029868050-PCT00026
[실시예 7]
4- 메틸벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산의 합성
Figure 112008029868050-PCT00027
3-시아노-4-메틸벤조[b]티오펜 (조체로서 2.3g), 수산화나트륨 (1.34g, 33.5mmol), 및 에틸렌글리콜 (20mL) 을 160℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 (40mL) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (10mL 로 2 회) 로 세정한 후, 수층에 빙랭하 6M 염산 (5.8mL, 34.8mmol) 을 첨가하고, 잠시 교반하자 결정이 석출되었다. 이 결정을 여과 채취, 물 (5mL 로 2 회) 세정, 건조시켜, 4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (1.66g, 8.63mmol) 을 얻었다 (2 단계 수율 : 77.7％).
Figure 112008029868050-PCT00028
[실시예 8]
3- 히드록시메틸 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 합성
Figure 112008029868050-PCT00029
4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (250.0㎎, 1.30mmol) 을 테트라히드로푸란 (3.0mL) 에 용해시키고, 빙랭하, 보란-테트라히드로푸란 복합체 (3.9mL, 3.9mmol) 를 30 분 동안 천천히 적하시키고, 또한 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 2M 염산 (2.5mL) 을 천천히 첨가하여 켄치하고, 계속해서 아세트산에틸 (40mL) 을 첨가하고, 물 (15mL), 포화 식염수 (15mL) 의 순서로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 3-히드록시메틸-4-메틸벤조[b]티오펜 (232.3㎎, 1.30mmol) 을 얻었다 (수율 : 100％).
Figure 112008029868050-PCT00030
[실시예 9]
3- 히드록시메틸 -4- 메틸벤조[b]티오펜의 합성
Figure 112008029868050-PCT00031
4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실산에틸 (37.0㎎, 0.168mmol) 을 테트라히드로푸란 (0.5mL) 에 용해시키고, 빙랭하, 수소화리튬알루미늄 (7.6㎎, 0.20mmol) 을 첨가하여, 45 분 교반하였다. 반응 종료 후, 2M 염산 (0.1mL) 을 천천히 첨가하여 켄치하고, 계속해서 아세트산에틸 (10mL) 을 첨가하고, 물 (5mL), 포화 식염수 (5mL) 로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 3-히드록시메틸-4-메틸벤조[b]티오펜 (28.7㎎, 0.161mmol) 을 얻었다 (수율 : 96％).
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 3-히드록시메틸-4-메틸벤조[b]티오펜은, 의약품 예를 들어 키마아제 저해제의 제조 중간체로서 사용된다.

Claims (21)

  1. 식 (Ⅰ)
    Figure 112008029868050-PCT00032
    [식 중, R1 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R2, R3 및 R4 는, 동시에 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화알콕시기를 표시한다. 또한, R5 는 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 표시한다]
    로 나타내어지는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (Ⅱ)
    Figure 112008029868050-PCT00033
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 (Ⅰ) 과 동일하다]
    로 나타내어지는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    수소화 금속 착화합물이 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨인 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅲ)
    Figure 112008029868050-PCT00034
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다]
    으로 나타내어지는 화합물을 가수분해함으로써, 식 (Ⅰ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    가수분해가 염기성 가수분해인 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    염기성 가수분해가 수산화나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅳ)
    Figure 112008029868050-PCT00035
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다]
    로 나타내어지는 화합물의 클로로기를 시아노기로 치환하여, 식 (Ⅲ) 으로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화구리, 또는 시안화아연을 사용하여, 식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 화합물의 클로로기를 시아노기로 치환하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    니켈 촉매를 사용하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 화합물의 클로로기를 카르복실기로 변환시켜 식 (Ⅰ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    일산화탄소를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    팔라듐 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ⅴ)
    Figure 112008029868050-PCT00036
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다. R6 은 수소 원자 또는 금속류를 표시한다]
    로 나타내어지는 화합물을 탈탄산시킴으로써, 식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    식 (Ⅵ)
    Figure 112008029868050-PCT00037
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서의 정의와 동일하다]
    으로 나타내어지는 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 고리화시킴으로써, 식 (Ⅴ) 로 나타내어지는 벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    식 (Ⅴ) 의 R6 이 알칼리 금속인 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    식 (Ⅴ) 의 R6 이 나트륨 원자인 제조 방법.
  17. (ⅰ) 및 (ⅱ) 의 제법을 포함하는, 식 (XX) 로 나타내어지는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법 :
    (ⅰ) 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (Ⅱ) 로 나타내어지 는 화합물의 제조 방법;
    (ⅱ) 식 (Ⅱ) 로 나타내어지는 화합물로부터 식 (XX) 로 나타내어지는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.
    Figure 112008029868050-PCT00038
    [식 (XX) 중, R23 및 R24 는, 동시에 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 혹은 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기, 또는 R23 및 R24 는 하나가 되어 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 혹은 -CH2CH2CH2- (이 경우, 그 탄소 원자는 1 개 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다) 를 표시한다.
    A 는, 치환 혹은 비치환의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬, 고리형, 혹은 분기형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 표시하고, 도중에 -O-, -S-, -SO2-, -NR25- (여기서, R25 는 수소 원자 또는 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 표시한다) 를 1 개 혹은 복수 개 함유하고 있어도 된다. 이들 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 직사슬형 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (인접하는 2 개 가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다), 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬술포닐기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 1 개 혹은 복수 개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (XX) 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소로 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외한다.
    E 는 -COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -SO2NHR25, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R25 는 상기와 동일한 것을 표시한다) 를 표시한다.
    M 은 단결합 또는 -S(O)m- 을 표시하고, m 은 0 ∼ 2 의 정수이다.
    G 또한 J 는 상기 식 (Ⅱ) 를 표시한다. 단, G 는 상기 식 (Ⅱ) 의 벤조티오펜의 3 위치의 메틸렌을 표시하고, 상기 식 (Ⅱ) 의 히드록실기는 벤즈이미다졸고리 상의 질소 원자로 치환된다. X 는 -CH= 또는 질소 원자를 표시한다]
  18. 식 (Ⅰ)
    Figure 112008029868050-PCT00039
    [식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하다]
    로 표시되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R1 이 메틸기인 화합물.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 에틸기 또는 수소 원자인 화합물.
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