RU2176241C2 - Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения - Google Patents
Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176241C2 RU2176241C2 RU96124374/04A RU96124374A RU2176241C2 RU 2176241 C2 RU2176241 C2 RU 2176241C2 RU 96124374/04 A RU96124374/04 A RU 96124374/04A RU 96124374 A RU96124374 A RU 96124374A RU 2176241 C2 RU2176241 C2 RU 2176241C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compound
- substituted
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 0 CC=C([C@]1N=C1)C(N=C)=C(C=C(C)C=C)*=C Chemical compound CC=C([C@]1N=C1)C(N=C)=C(C=C(C)C=C)*=C 0.000 description 2
- OBQCWOHPSPQUDZ-UHFFFAOYSA-N Nc1cccc(C(O)=O)c1S Chemical compound Nc1cccc(C(O)=O)c1S OBQCWOHPSPQUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
- C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы I, в которой Х обозначает фтор, n = 0 или 1, Z обозначает СО-А или CS-A1, A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2, A1 обозначает водород или OR1, R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; взаимодействием соединения формулы II, в которой Т обозначает водород, C1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил; с водным сильным основанием. Описаны также промежуточные соединения формулы II и способ их получения. Соединения формулы I применяются при получении производных бензотиадиазола, обладающих микробицидным действием и способностью иммунизировать растения. Настоящий способ позволяет сократить число стадий процесса. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 6 табл. 
Description
Изобретение относится к способу получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты, которые применяют при получении соединений формулы III
в которой X обозначает фтор,
n = 0, 1, 2 или 3;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1, SR2 или N(R3)R4;
A1 обозначает водород или OR1;
R1-R4 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный или незамещенный бензил или фенетил, замещенную или незамещенную алканоильную группу, содержащую не более 8 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензоильную группу или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал; или же
R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, обозначают 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома O, S и/или N, за исключением соединения, в котором n равно 0 и Z обозначает CONH2 или COOH.
в которой X обозначает фтор,
n = 0, 1, 2 или 3;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1, SR2 или N(R3)R4;
A1 обозначает водород или OR1;
R1-R4 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный или незамещенный бензил или фенетил, замещенную или незамещенную алканоильную группу, содержащую не более 8 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензоильную группу или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал; или же
R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, обозначают 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома O, S и/или N, за исключением соединения, в котором n равно 0 и Z обозначает CONH2 или COOH.
Соединения формулы III обладают микробицидным действием и способностью иммунизировать растения. Способы их получения известны, например, из европейского патента 313512. Описанные в нем способы неприемлемы для промышленного получения, так как они включают много реакционных стадий, некоторые из которых приводят к образованию нежелательных побочных продуктов, например, никельсодержащих побочных продуктов, образующихся при восстановлении нитрогруппы в исходном продукте.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения исходного соединения для синтеза соединений формулы III, новых полупродуктов и способа их получения, которые позволят создать более совершенный промышленный способ получения соединений формулы III.
Поставленная задача решается нижеописанной группой изобретений.
В соответствии с настоящим изобретением поставленная задача решается разработкой способа получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы I или их солей
где X обозначает фтор,
n = 0 или 1;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, в котором n = 0 и Z означает COOH;
путем взаимодействия соединения формулы II,
где X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I, и T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил;
с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли
где X и n имеют значения, указанные для формулы I;
с последующим превращением соединения формулы Ia с получением соединений формулы I, где Z имеет значение, отличное от COOH.
где X обозначает фтор,
n = 0 или 1;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, в котором n = 0 и Z означает COOH;
путем взаимодействия соединения формулы II,
где X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I, и T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил;
с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли
где X и n имеют значения, указанные для формулы I;
с последующим превращением соединения формулы Ia с получением соединений формулы I, где Z имеет значение, отличное от COOH.
В соответствии с настоящим изобретением описан также способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы Ia или их солей
где X обозначает фтор,
n обозначает 0 или 1;
путем взаимодействия соединения II,
где X и n имеют значения, указанные для формулы Ia; и
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; и
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил или фенетил;
с водным сильным основанием.
где X обозначает фтор,
n обозначает 0 или 1;
путем взаимодействия соединения II,
где X и n имеют значения, указанные для формулы Ia; и
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный, или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; и
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил или фенетил;
с водным сильным основанием.
Причем в качестве основания предпочтительно использовать раствор гидроксида калия или раствор гидроксида натрия. При этом предпочтительно взаимодействие проводить при 120-150oC под давлением 1-5 бар.
Изобретение также относится к способу получения производных бензотиазола формулы II или их солей
путем взаимодействия соединения формулы V
с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания с получением соединения формулы IV
с последующим взаимодействием полученного соединения формулы IV с окислителем, например, с SO2Cl2, Br2, H2SO4/бромидом или Cl2, с получением соединения формулы II, где X, n, Z и T имеют значения, указанные выше.
путем взаимодействия соединения формулы V
с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания с получением соединения формулы IV
с последующим взаимодействием полученного соединения формулы IV с окислителем, например, с SO2Cl2, Br2, H2SO4/бромидом или Cl2, с получением соединения формулы II, где X, n, Z и T имеют значения, указанные выше.
Предпочтительно на первой реакционной стадии указанного способа использовать метилизотиоцианат, а на второй реакционной стадии использовать Br2 и обе реакционные стадии осуществлять в безводной карбоновой кислоте и без выделения соединения IV.
Кроме того, изобретение относится к новым производным бензотиазола формулы II
или их солям,
где X обозначает фтор,
n обозначает 0 или 1;
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединений, где Z обозначает COOC2H5, n обозначает 0 и T обозначает водород.
или их солям,
где X обозначает фтор,
n обозначает 0 или 1;
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединений, где Z обозначает COOC2H5, n обозначает 0 и T обозначает водород.
Предпочтительно соединение формулы II,
где T обозначает водород или C1-C6алкил;
Z обозначает CO-A; и
A обозначает OR1 или SR2.
где T обозначает водород или C1-C6алкил;
Z обозначает CO-A; и
A обозначает OR1 или SR2.
Более предпочтительно соединение формулы II,
где R1 и R2 каждый обозначает водород или C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
где R1 и R2 каждый обозначает водород или C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
Наиболее предпочтительно соединение формулы II,
где n обозначает 0;
T обозначает водород или метил;
Z обозначает CO-A,
A обозначает OR1, и
R1 обозначает водород или C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
где n обозначает 0;
T обозначает водород или метил;
Z обозначает CO-A,
A обозначает OR1, и
R1 обозначает водород или C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
Изобретение также относится к новым производным 3-(N'-метилуреидо)бензойной кислоты формулы IV
или их солям,
где X обозначает фтор,
n обозначает 0 или 1;
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 каждый обозначает водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, где Z обозначает COOC2H5, n обозначает 0 и T обозначает водород.
или их солям,
где X обозначает фтор,
n обозначает 0 или 1;
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 каждый обозначает водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, где Z обозначает COOC2H5, n обозначает 0 и T обозначает водород.
Предпочтительным является соединение формулы IV, где
n обозначает 0;
T обозначает водород или C1-C6алкил;
Z обозначает CO-A,
A обозначает OR1, и
R1 обозначает водород или C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
n обозначает 0;
T обозначает водород или C1-C6алкил;
Z обозначает CO-A,
A обозначает OR1, и
R1 обозначает водород или C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
Соединения формулы I включают по меньшей мере одну основную группу и могут, таким образом, образовывать кислотно-аддитивные соли. Их получают, например, взаимодействием с минеральными кислотами, в частности с серной кислотой, фосфорной кислотой или галоидводородной кислотой, с органическими карбоновыми кислотами, в частности с уксусной кислотой или щавелевой, малоновой, малеиновой, фумаровой или фталевой кислотой, с гидроксикарбоновыми кислотами, в частности с аскорбиновой, молочной, яблочной, винной или лимонной кислотой, с бензойной кислотой, или с органическими сульфокислотами, в частности с метан- или п-толуолсульфокислотой. Когда в заместителе Z имеется SH-группа или кислотная группа, соединения формулы I способны также образовывать соли с основаниями. Соответствующие соли с основаниями представляют собой, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности натриевые, калиевые и магниевые соли, и соли с аммиаком или органическим амином, таким как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- и три(низший алкил)амин, в частности этил-, диэтил-, триэтил- и диметилпропиламин, моно-, ди- и тригидрокси(низший алкил)амин, в частности моно-, ди- и триэтаноламин. Более того, при определенных условиях можно получать соответствующие внутренние соли.
Если не указано иное, то обобщающие понятия, используемые выше и ниже, имеют следующие значения.
Углеводородные радикалы могут быть насыщенными или ненасыщенными, с открытой цепью или циклическими, представлять собой смесь радикалов с открытой цепью и циклических, например, циклопропилметил или бензил.
В зависимости от числа углеродных атомов алкильные группы являются прямоцепочечными или разветвленными и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-амил, трет-амил, 1-гексил и 3-гексил.
Ненасыщенными углеводородными радикалами являются алкенильные, алкинильные и алкенинильные группы по крайней мере с 3-кратными связями, например, бутадиенил, гексатриенил, 2-пентен-4-инил.
Под термином "алкенил" понимается прямоцепочечный или разветвленный алкенил, в частности аллил, металлил, 1-метилвинил или бут-2-ен-1-ил. Предпочтительны алкенильные радикалы, цепь которых содержит 3-4 атома углерода.
Аналогичным образом в зависимости от числа углеродных атомов алкинил может быть прямоцепочечным или разветвленным, например, пропаргил, бут-1-ин-1-ил и бут-1-ин-3-ил. Предпочтителен пропаргил.
Циклические ненасыщенные углеводородные радикалы могут быть ароматическими, например, фенил и нафтил, или неароматическими, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктадиенил, или частично ароматическими, например, тетрагидронафтил и инданил.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.
Галоидалкилы могут содержать одинаковые или различные атомы галогена, например, фторметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.
В качестве алкоксигрупп можно назвать, например, метокси-, этокси-, пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, втор-бутилокси- и трет-бутилоксигруппы. Предпочтительны метокси- и этоксигруппы.
Галоидалкоксигруппы представляют собой, например, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси- и 2,2-дифторэтоксигруппы.
Циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Алканоил является либо прямоцепочечным, либо разветвленным. Его примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил или октаноил.
Под термином "гетероциклический радикал" понимаются 5- или 6-членные ароматические и неароматические кольца с гетероатомами N, O и/или S. Кроме того, с таким гетероциклическим радикалом, связанным с остальной частью молекулы, может быть сконденсирована незамещенная или замещенная бензогруппа. Примерами гетероциклических групп являются пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тиенил, фуранил, пирролил, морфолинил, оксазолил и соответствующие частично или полностью гидрогенизованные кольца. Примерами гетероциклических групп со сконденсированными с ними бензогруппами являются хинолил, изохинолил, бензоксазолил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензимидазолил, индолил и индолинил.
Соединения формулы I, полученные согласно настоящему изобретению, дают новую возможность получения соединений формулы III, как представлено на схеме 1 (см. в конце описания). Такой синтез характеризуется легкодоступностью предшественника, использованием обычных реагентов и хорошим выходом продукта даже в том случае, когда промежуточный продукт не выделяют.
В формулах на схеме 1 X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I, а T обозначает водород, C1-C12алкил, в частности C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный, или незамещенный фенил, бензил либо фенетил.
Предшественники формулы V представляют собой соединения, которые могут быть получены промышленным путем или могут быть получены по известным методам, например, восстановлением соответствующих нитросоединений.
Более конкретно эти реакционные стадии можно осуществлять следующим образом:
(1) SCN-T/например, метилизотиоцианат/инертный растворитель/при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания; или SCN-соль.
(1) SCN-T/например, метилизотиоцианат/инертный растворитель/при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания; или SCN-соль.
(2) Окислитель, например, SO2Cl2, Br2, H2SO4/бромид или Cl2.
(3) Водное сильное основание, например, раствор гидроксида калия, предпочтительно в инертной атмосфере.
Реакции (1), (2) и (3) как таковые описаны, например, в Org. Synthesis, общий том III, стр. 76; J. Het. Chem., том 17, стр. 1325 (1980); в патенте США 5374737; в Украинском химическом журнале, том 22, 363, 1956, на который имеется ссылка в Chem. Abstr. 22, 4358b (1957).
(3a) Диазотирование/H3PO2 (Synth. Comm., том 10, стр. 167, 1980).
(4) Диазотирование с циклизацией, например, азотистой кислотой (=HONO), неорганическим или органическим нитритом, в частности нитритом натрия или изоамилнитритом (см., например, европейский патент 313512).
(4a) Например, гидразин/этанол или основной гидролиз или же аналогично тому, как указано в (4) (Synth. Comm., том 10, стр. 167, 1980).
(4b) Например, Zn/кислота, Fe/кислота (Heterocyclic Compounds, том 7, стр. 541 и далее) или H2/катализатор.
(5) Конверсию группы COOH в группу Z, где Z имеет значения, указанные для формулы I, можно проводить по известным методам, как далее показано на схеме 2 (см. в конце описания).
В соответствии с изобретением предпочтительно получают соединения формулы I,
где n обозначает 0 или 1;
Z обозначает CO-A;
A обозначает OR1 или SR2; и
R1 и R2 обозначают водород; C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C3-C6циклоалкилом или C1-C2алкоксигруппой; C3-C4алкенил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена; C3-C4алкинил; C3-C6циклоалкил или фенил, бензил либо фенетил, фенильные кольца которых незамещены или содержат один или два заместителя из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-C4алкил, галоидC1-C2алкил, C1-C2алкокси-, галоидC1-C2алкокси- или нитрогруппу.
где n обозначает 0 или 1;
Z обозначает CO-A;
A обозначает OR1 или SR2; и
R1 и R2 обозначают водород; C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C3-C6циклоалкилом или C1-C2алкоксигруппой; C3-C4алкенил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена; C3-C4алкинил; C3-C6циклоалкил или фенил, бензил либо фенетил, фенильные кольца которых незамещены или содержат один или два заместителя из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-C4алкил, галоидC1-C2алкил, C1-C2алкокси-, галоидC1-C2алкокси- или нитрогруппу.
При этом предпочтительно также получают соединение формулы Ia1, его дисульфид или соль
Описанные реакции проводят по известной методике, например, при отсутствии или обычно в среде соответствующего растворителя, разбавителя или их смеси, причем такую реакцию при необходимости проводят с охлаждением, при комнатной температуре или при нагревании, например, в интервале температур от примерно -80oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от примерно -20 до примерно +170oC, и при необходимости в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.
Описанные реакции проводят по известной методике, например, при отсутствии или обычно в среде соответствующего растворителя, разбавителя или их смеси, причем такую реакцию при необходимости проводят с охлаждением, при комнатной температуре или при нагревании, например, в интервале температур от примерно -80oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от примерно -20 до примерно +170oC, и при необходимости в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.
Процессы диазотирования, т. е. взаимодействие первичного амина с азотистой кислотой или с неорганическим, или органическим нитритом, целесообразно проводить при температуре от -20 до +30oC.
Уходящие группы представляют собой, например, атомы фтора, хлора, брома и иода, C1-C8алкилтиогруппу, такую как метилтио-, этилтио- или пропилтиогруппа, C1-C8алканоилоксигруппу, такую как ацетоксигруппа, (галоид)-C1-C8алкансульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси-, этансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппа, замещенную или незамещенную фенилсульфонилоксигруппу, такую как бензолсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа, имидазолил, триазолил, гидроксил или вода, предпочтительно атомы хлора, брома и иода и п-толуолсульфонилоксигруппу.
Соответствующими основаниями являются, например, гидроксиды, гидриды, амиды, алканоляты, карбонаты, диалкиламиды и алкилсилиламиды, щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, алкиламины, алкилендиамины, неалкилированные и N-алкилированные насыщенные и ненасыщенные циклоалкиламины, основные гетероциклические соединения, гидроксид аммония и карбоциклические амины. В качестве примеров можно назвать гидроксид, гидрид, амид, метанолят и карбонат натрия, трет-бутанолят и карбонат калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, N-циклогексил-N, N-диметиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония и 1,8-ди-азабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ).
Можно проводить взаимодействие между реагентами как таковыми, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например, в расплаве. Однако обычно рекомендуется добавлять инертный растворитель, разбавитель или их смесь. Примерами таких растворителей или разбавителей являются ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галоидированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и трихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, этиленгликоль и глицерин; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; нитрилы, такие как ацетонитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. В качестве растворителей или разбавителей можно также использовать избыточные количества оснований, таких как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или N,N-диэтиланилин. Такое взаимодействие можно проводить также в условиях межфазного катализа в органическом растворителе, например, в хлористом метилене или толуоле, в присутствии водного щелочного раствора, например, раствора гидроксида натрия, и межфазного катализатора, например, первичного кислого сульфата тетрабутиламмония. Типичные реакционные условия представлены в примерах.
Способ получения соединения формулы I или его соли в соответствии с изобретением протекает по схеме I, включающей взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли и его последующее превращение в соединение формулы I.
Способ получения соединения формулы Ia или его соли в соответствии с настоящим изобретением идет по схеме II, включающей взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием, в частности с раствором гидроксида калия или раствором гидроксида натрия, при температуре 120-150oC и под давлением 1-5 бар.
Способ получения соединения формулы III, осуществляемый по схеме III, включает:
а) взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли, и при необходимости либо
б1) его конверсию в соединение формулы IIIa диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом и при определенных условиях его конверсию в соединение формулы III; либо
б2) его конверсию в соединение формулы I и его конверсию в соединение формулы III диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом.
а) взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли, и при необходимости либо
б1) его конверсию в соединение формулы IIIa диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом и при определенных условиях его конверсию в соединение формулы III; либо
б2) его конверсию в соединение формулы I и его конверсию в соединение формулы III диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом.
Способ получения соединения формулы IIIa, представленный на схеме IV (см. в конце описания), включает взаимодействие соединения формулы II с водным сильным основанием с получением соединения формулы Ia или его соли и его конверсию непосредственно, т.е. без выделения, в соединение формулы IIIa диазотированием азотистой кислотой или органическим либо неорганическим нитритом, где в частности первую реакционную стадию осуществляют в растворе гидроксида калия при 120-170oC и под давлением 1-5 бар и где диазотирование проводят нитритом натрия.
Соединения формулы I могут быть получены также способом, представленным на схеме V (см. в конце описания), который включает гидролиз соединения формулы VI в нейтральных или щелочных условиях.
В соединениях формулы VI Hal обозначает галоген, ClO4 или BF4, предпочтительно хлор.
Получение соединения формулы II или его соли по способу в соответствии с изобретением протекает по схеме VI (см. в конце описания), который включает взаимодействие соединения формулы V с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания и взаимодействие полученного таким образом соединения формулы IV с окислителем, например, с SO2Cl2, Br2, H2SO4/бромидом или Cl2, с получением соединения формулы II.
На первой реакционной стадии предпочтительно использовать C1-C6алкилизотиоцианат, в частности метилизотиоцианат; соответствующими растворителями являются безводные карбоновые кислоты, например, муравьиная кислота и уксусная кислота; спирты, например, этанол и изопропанол, кетоны, простые эфиры и галоидированные углеводороды.
Обе реакционные стадии особенно предпочтительно осуществлять в одном и том же растворителе, например, в уксусной кислоте, и без выделения соединения IV.
Способы получения соединений формул I и II в отличие от способа, описанного в EP 0313512, позволяют получить целевой продукт, минуя стадию восстановления нитрогруппы в исходном продукте, что исключает использование никеля и образование никельсодержащих побочных продуктов. При этом выход целевого продукта сохраняется на прежнем уровне.
Полупродукты включают соединения формул II и IV
или их соли,
где X обозначает галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1, SR2 или N(R3)R4;
A1 обозначает водород или OR1;
R1-R4 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный или незамещенный бензил или фенетил, замещенную или незамещенную алканоильную группу, содержащую не более 8 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензоильную группу или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, или же R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома O, S и/или N;
за исключением таких соединений формул II и IV, где Z обозначает COOC2H5, n обозначает 0 и T обозначает водород (уже известных из Украинского химического журнала, том 22, 363, 1956; на который имеется ссылка в Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957).
или их соли,
где X обозначает галоген;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
T обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6алкенил, C3-C6алкинил, C3-C6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает CO-A или CS-A1;
A обозначает водород, галоген, OR1, SR2 или N(R3)R4;
A1 обозначает водород или OR1;
R1-R4 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, замещенный или незамещенный бензил или фенетил, замещенную или незамещенную алканоильную группу, содержащую не более 8 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензоильную группу или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, или же R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, содержащий 1-3 гетероатома O, S и/или N;
за исключением таких соединений формул II и IV, где Z обозначает COOC2H5, n обозначает 0 и T обозначает водород (уже известных из Украинского химического журнала, том 22, 363, 1956; на который имеется ссылка в Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957).
Соединения формул II, IV и VI включают соединения, в которых
X обозначает галоген, предпочтительно фтор;
n обозначает 0 или 1;
T обозначает водород или C1-C6алкил;
Z обозначает CO-A;
A обозначает OR1, SR2 или N(R3)R4; и
R1-R4 имеют указанные выше значения;
а среди них более предпочтительны соединения, в которых
A обозначает OR1 или SR2;
в частности, R1 и R2 каждый обозначает водород, C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C3-C6циклоалкилом или C1-C2алкоксигруппой, C3-C4алкенил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C3-C4алкинил, C3-C6циклоалкил или фенил, бензил либо фенетил, фенильные кольца которых незамещены или содержат один или два заместителя из группы галогена, гидроксила, C1-C4алкила, галоидC1-C2алкила, C1-C2алкокси-,
галоидC1-C2алкокси- или нитрогруппы.
X обозначает галоген, предпочтительно фтор;
n обозначает 0 или 1;
T обозначает водород или C1-C6алкил;
Z обозначает CO-A;
A обозначает OR1, SR2 или N(R3)R4; и
R1-R4 имеют указанные выше значения;
а среди них более предпочтительны соединения, в которых
A обозначает OR1 или SR2;
в частности, R1 и R2 каждый обозначает водород, C1-C6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C3-C6циклоалкилом или C1-C2алкоксигруппой, C3-C4алкенил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, C3-C4алкинил, C3-C6циклоалкил или фенил, бензил либо фенетил, фенильные кольца которых незамещены или содержат один или два заместителя из группы галогена, гидроксила, C1-C4алкила, галоидC1-C2алкила, C1-C2алкокси-,
галоидC1-C2алкокси- или нитрогруппы.
Примеры получения
Пример 1: 3-амино-2-меркаптобензойная кислота (формула Ia1)
28,9 г 85%-ного гидроксида калия, растворенного в 38 мл воды, в атмосфере азота в течение 20 мин по каплям добавляли к 3,5 г метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата в 38 мл диоксана с одновременными перемешиванием и охлаждением льдом таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 25oC. После этого смесь кипятили с обратным холодильником при температуре бани 140oC, а к концу реакции внутреннюю температуру повышали до 170oC и с помощью горизонтального холодильника отгоняли диоксан. Затем смесь охлаждали до 0oC, фильтровали в атмосфере азота и остаток промывали 30 мл воды со льдом. Указанное в заголовке соединение можно выделять из фильтрата подкислением до pH 5,5 с резким охлаждением и перемешиванием, при максимальной температуре 0oC, экстракцией этилацетатом/тетрагидрофураном (8:2) и промывкой концентрированным раствором хлорида натрия. Из-за опасности образования дисульфида в дальнейшем предпочтительно провести прямое взаимодействие с участием калиевой соли в фильтрате (3-амино-2-меркаптобензоата калия).
Пример 1: 3-амино-2-меркаптобензойная кислота (формула Ia1)
28,9 г 85%-ного гидроксида калия, растворенного в 38 мл воды, в атмосфере азота в течение 20 мин по каплям добавляли к 3,5 г метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата в 38 мл диоксана с одновременными перемешиванием и охлаждением льдом таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 25oC. После этого смесь кипятили с обратным холодильником при температуре бани 140oC, а к концу реакции внутреннюю температуру повышали до 170oC и с помощью горизонтального холодильника отгоняли диоксан. Затем смесь охлаждали до 0oC, фильтровали в атмосфере азота и остаток промывали 30 мл воды со льдом. Указанное в заголовке соединение можно выделять из фильтрата подкислением до pH 5,5 с резким охлаждением и перемешиванием, при максимальной температуре 0oC, экстракцией этилацетатом/тетрагидрофураном (8:2) и промывкой концентрированным раствором хлорида натрия. Из-за опасности образования дисульфида в дальнейшем предпочтительно провести прямое взаимодействие с участием калиевой соли в фильтрате (3-амино-2-меркаптобензоата калия).
Пример 2: бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновая кислота
Профильтрованный водный раствор калиевой соли 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты, полученный в результате описанного выше гидролиза из 17,6 ммолей метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата, подкисляли в атмосфере азота при максимальной температуре 0oC 31,6 мл концентрированной серной кислоты с одновременными тщательным перемешиванием и резким охлаждением, введением под поверхность по каплям добавляли раствор 1,28 г (18,6 ммоля) нитрита натрия в 3,4 мл воды при максимальной температуре 10oC и затем смесь перемешивали в течение 4 ч, давая температуре повыситься приблизительно до 25oC. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой и растворяли в тетрагидрофуране, а после обработки активированным углем смесь фильтровали через небольшое количество силикагеля. После упаривания фильтрата получали 2,64 г (88% по 2 стадиям) сырого указанного в заголовке соединения с температурой плавления 232-233oC. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления показал содержание не менее 83% указанного в заголовке соединения и приблизительно 8-17% изомерной бензо-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты. Перекристаллизацией из диоксана получали чистое указанное в заголовке соединение с температурой плавления 239-240oC.
Профильтрованный водный раствор калиевой соли 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты, полученный в результате описанного выше гидролиза из 17,6 ммолей метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата, подкисляли в атмосфере азота при максимальной температуре 0oC 31,6 мл концентрированной серной кислоты с одновременными тщательным перемешиванием и резким охлаждением, введением под поверхность по каплям добавляли раствор 1,28 г (18,6 ммоля) нитрита натрия в 3,4 мл воды при максимальной температуре 10oC и затем смесь перемешивали в течение 4 ч, давая температуре повыситься приблизительно до 25oC. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой и растворяли в тетрагидрофуране, а после обработки активированным углем смесь фильтровали через небольшое количество силикагеля. После упаривания фильтрата получали 2,64 г (88% по 2 стадиям) сырого указанного в заголовке соединения с температурой плавления 232-233oC. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления показал содержание не менее 83% указанного в заголовке соединения и приблизительно 8-17% изомерной бензо-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты. Перекристаллизацией из диоксана получали чистое указанное в заголовке соединение с температурой плавления 239-240oC.
Пример 3: бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбонилхлорид
290 г бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты суспендировали в 1,6 л толуола, добавляли 3,5 мл диметилформамида и 129 мл хлористого тионила и смесь перемешивали при 80-90oC, причем по мере выделения газа суспензия превращалась в раствор. По завершении реакции раствор охлаждали и фильтровали через небольшое количество материала Hyflo, остаток промывали толуолом и фильтрат упаривали. В результате получили 297 г (93%) сырого хлорангидрида кислоты, который в дальнейшем можно непосредственно использовать для реакции.
290 г бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты суспендировали в 1,6 л толуола, добавляли 3,5 мл диметилформамида и 129 мл хлористого тионила и смесь перемешивали при 80-90oC, причем по мере выделения газа суспензия превращалась в раствор. По завершении реакции раствор охлаждали и фильтровали через небольшое количество материала Hyflo, остаток промывали толуолом и фильтрат упаривали. В результате получили 297 г (93%) сырого хлорангидрида кислоты, который в дальнейшем можно непосредственно использовать для реакции.
Пример 4: S-метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-тиокарбоксилат
210 мл триэтиламина и 2,1 г 4-диметиламинопиридина при 0oC добавляли в раствор 60,7 г (1,26 моля) метилмеркаптана в 1450 мл хлористого метилена. При 0-5oC по каплям добавляли с одновременным охлаждением 250,1 г (1,26 моля) полученного выше хлорангидрида кислоты, растворенного в 1,2 л хлористого метилена, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее добавляли ледяную воду, водную фазу экстрагировали хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через небольшое количество силикагеля и упаривали. Таким путем получали 236 г (89%) S-метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-тиокарбоксилата с температурой плавления 132-134oC.
210 мл триэтиламина и 2,1 г 4-диметиламинопиридина при 0oC добавляли в раствор 60,7 г (1,26 моля) метилмеркаптана в 1450 мл хлористого метилена. При 0-5oC по каплям добавляли с одновременным охлаждением 250,1 г (1,26 моля) полученного выше хлорангидрида кислоты, растворенного в 1,2 л хлористого метилена, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее добавляли ледяную воду, водную фазу экстрагировали хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через небольшое количество силикагеля и упаривали. Таким путем получали 236 г (89%) S-метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-тиокарбоксилата с температурой плавления 132-134oC.
Пример 5: метил-3-аминобензоат
130 мл (1,78 моля) хлористого тионила по каплям при перемешивании добавляли к 500 мл метанола, который предварительно охлаждали до -5oC, и смесь тщательно перемешивали при 0oC в течение 15 мин. Затем при той же температуре вводили 70 г (0,5 моля) твердой 3-аминобензойной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 мин, образовавшийся раствор нагревали до 70oC и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Далее его упаривали, к остатку добавляли этилацетат и ледяную воду и путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия pH доводили до 7,5. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Таким путем получали 69,8 г (92,2%) чистого метилового эфира в виде масла, которое при стоянии кристаллизуется; температура плавления 37-38oC.
130 мл (1,78 моля) хлористого тионила по каплям при перемешивании добавляли к 500 мл метанола, который предварительно охлаждали до -5oC, и смесь тщательно перемешивали при 0oC в течение 15 мин. Затем при той же температуре вводили 70 г (0,5 моля) твердой 3-аминобензойной кислоты, смесь перемешивали в течение 15 мин, образовавшийся раствор нагревали до 70oC и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Далее его упаривали, к остатку добавляли этилацетат и ледяную воду и путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия pH доводили до 7,5. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Таким путем получали 69,8 г (92,2%) чистого метилового эфира в виде масла, которое при стоянии кристаллизуется; температура плавления 37-38oC.
Пример 6: метил-3-тиоуреидобензоат
В реакционный сосуд сначала вводили 11,3 г метил-3-аминобензоата в виде раствора в 75 мл хлорбензола. При температуре от -5 до 0oC в течение 15 мин по каплям добавляли 2,07 мл концентрированной (96%-ной) серной кислоты, перемешивание продолжали в течение 5 мин, затем отдельными порциями при максимальной температуре 0oC вводили 6,8 г тиоцианата натрия и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Далее добавляли 0,2 мл 15-крауна-5, смесь перемешивали при температуре бани 100oC в течение 10 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и трижды промывали водой. Таким путем получали 13,5 г (85,9%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 171-172oC.
В реакционный сосуд сначала вводили 11,3 г метил-3-аминобензоата в виде раствора в 75 мл хлорбензола. При температуре от -5 до 0oC в течение 15 мин по каплям добавляли 2,07 мл концентрированной (96%-ной) серной кислоты, перемешивание продолжали в течение 5 мин, затем отдельными порциями при максимальной температуре 0oC вводили 6,8 г тиоцианата натрия и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Далее добавляли 0,2 мл 15-крауна-5, смесь перемешивали при температуре бани 100oC в течение 10 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и трижды промывали водой. Таким путем получали 13,5 г (85,9%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 171-172oC.
Пример 7: метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилат
8,4 г метил-3-тиоуреидобензоата суспендировали в 120 мл хлорбензола, при 0oC в течение 1 ч добавляли 2,2 мл брома в 30 мл хлорбензола с одновременным максимально возможным тщательным перемешиванием, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре. Далее ее выдерживали при 70oC в течение 4 ч, охлаждали, добавляли небольшое количество диэтилового эфира, осадок отфильтровывали, тщательно смешивали с 70 мл водного раствора бикарбоната натрия, вновь отфильтровывали и промывали водой. Таким путем получали 7,7 г (88%) сырого продукта с температурой плавления 231-232oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 8-18% изомерного метил-2-аминобензотиазол-5-карбоксилата показал содержание более 83% чистого указанного в заголовке соединения. Путем суспендирования в этилацетате, кратковременной выдержки при 70oC, охлаждения до 30oC и фильтрования получали чистое указанное в заголовке соединение с температурой плавления >250oC.
8,4 г метил-3-тиоуреидобензоата суспендировали в 120 мл хлорбензола, при 0oC в течение 1 ч добавляли 2,2 мл брома в 30 мл хлорбензола с одновременным максимально возможным тщательным перемешиванием, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре. Далее ее выдерживали при 70oC в течение 4 ч, охлаждали, добавляли небольшое количество диэтилового эфира, осадок отфильтровывали, тщательно смешивали с 70 мл водного раствора бикарбоната натрия, вновь отфильтровывали и промывали водой. Таким путем получали 7,7 г (88%) сырого продукта с температурой плавления 231-232oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 8-18% изомерного метил-2-аминобензотиазол-5-карбоксилата показал содержание более 83% чистого указанного в заголовке соединения. Путем суспендирования в этилацетате, кратковременной выдержки при 70oC, охлаждения до 30oC и фильтрования получали чистое указанное в заголовке соединение с температурой плавления >250oC.
Если такую реакцию проводят в уксусной кислоте (а не в хлорбензоле), то содержание нежелательного изомерного метил-2-аминобензотиазол-5-карбоксилата составляет всего приблизительно 5%.
Пример 8: прямое получение бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты из метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата (см. схему VII, представленную в конце описания).
1,3 кг метил-2-аминобензотиазол-7-карбоксилата выдерживали при 120oC/1-2 бара в 3,5 кг 50%-ного KOH в течение 4 ч и затем при 0-5oC смесь нейтрализовали водным раствором соляной кислоты. В этот раствор при температуре от 0 до +10oC добавляли 40%-ный водный раствор нитрита натрия, а продукт, который выпадал в осадок, отфильтровывали, промывали и сушили. Таким путем получали 1,03 кг бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты с температурой плавления 230-233oC (91%-ный выход от теоретического по двум стадиям).
Пример 9: прямое получение бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты из 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты (см. схему VIII, представленную в конце описания).
Суспензию 150 г 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты (концентрацией 92,7%) и 596 г 47%-ного KOH выдерживали при 155oC/1,7-1,8 бара в автоклаве в течение 12 ч, а затем осветляли фильтрованием при 20-25oC для получения прозрачного фильтрата. Фильтрат по каплям вводили в 635 г 37%-ной соляной кислоты и добавляли 50 мл метанола. В эту суспензию при температуре от -10 до -5oC по каплям вводили 200 г 30%-ного водного раствора нитрита натрия и смеси давали полностью прореагировать при температуре от -5 до 0oC в течение 2 ч. Путем вакуумного фильтрования и промывки водой получали 112 г сырой бензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоновой кислоты с температурой плавления 260-262oC. ЖХВД-анализ показал содержание 90-93% чистого указанного в заголовке соединения.
Пример 10: получение 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты
1,3 г метил-2-амино-7-метоксикарбонилбензоата в атмосфере азота при одновременном перемешивании вводили в 3,4 г 50%-ного раствора гидроксида калия и смесь выдерживали в кожухе для запаянной стеклянной ампулы при 120oC в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали, в инертной атмосфере добавляли дополнительно 1,3 г 50%-ного раствора гидроксида калия и смесь дополнительно выдерживали при 150oC в течение 4 ч. Далее эту смесь охлаждали и по каплям в инертной атмосфере при 0oC в нее добавляли такое количество разбавленной серной кислоты, которого достаточно для достижения pH 5,5. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой со льдом. После сушки в глубоком вакууме получали указанное в заголовке соединение с температурой плавления 255-258oC, которое по данным масс-спектрометрии содержало следы соответствующего дисульфида.
1,3 г метил-2-амино-7-метоксикарбонилбензоата в атмосфере азота при одновременном перемешивании вводили в 3,4 г 50%-ного раствора гидроксида калия и смесь выдерживали в кожухе для запаянной стеклянной ампулы при 120oC в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали, в инертной атмосфере добавляли дополнительно 1,3 г 50%-ного раствора гидроксида калия и смесь дополнительно выдерживали при 150oC в течение 4 ч. Далее эту смесь охлаждали и по каплям в инертной атмосфере при 0oC в нее добавляли такое количество разбавленной серной кислоты, которого достаточно для достижения pH 5,5. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой со льдом. После сушки в глубоком вакууме получали указанное в заголовке соединение с температурой плавления 255-258oC, которое по данным масс-спектрометрии содержало следы соответствующего дисульфида.
Пример 11: получение 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты
Смесь 279,6 г 3-аминобензойной кислоты со 164,1 г метилизотиоцианата и 1000 г 100%-ной уксусной кислоты нагревали до 80-85oC. Температура без последующего нагревания в течение 20 мин повышалась до 95-100oC и образовывался прозрачный раствор, из которого медленно кристаллизовался продукт. Суспензию выдерживали при 90-100oC в течение 2 ч, после чего охлаждали до 15-20oC, фильтровали под вакуумом и остаток на вакуум-фильтре промывали уксусной кислотой. Таким путем получали 404 г указанного в заголовке соединения с чистотой 99,5%; температура плавления 190-191oC (разложение). Выход: 95,7% от теоретического.
Смесь 279,6 г 3-аминобензойной кислоты со 164,1 г метилизотиоцианата и 1000 г 100%-ной уксусной кислоты нагревали до 80-85oC. Температура без последующего нагревания в течение 20 мин повышалась до 95-100oC и образовывался прозрачный раствор, из которого медленно кристаллизовался продукт. Суспензию выдерживали при 90-100oC в течение 2 ч, после чего охлаждали до 15-20oC, фильтровали под вакуумом и остаток на вакуум-фильтре промывали уксусной кислотой. Таким путем получали 404 г указанного в заголовке соединения с чистотой 99,5%; температура плавления 190-191oC (разложение). Выход: 95,7% от теоретического.
Пример 12: получение 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты
Раствор 163 г брома и 50 г 100%-ной уксусной кислоты при 45-50oC в течение 2 ч по каплям добавляли в суспензию 212 г 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты и 500 г 100%-ной уксусной кислоты. Далее смесь в течение 2,5 ч нагревали до 90-100oC и реакции давали протекать в течение последующих 2 ч до прекращения выделения газа. После отгонки 150 г уксусной кислоты при 80-85oC под пониженным давлением добавляли 200 г воды и значение pH смеси путем добавления по каплям 30%-ного раствора гидроксида натрия доводили до 2. В результате фильтрования под вакуумом при 70-80oC и промывки водой получали 179,2 г указанного в заголовке соединения с температурой плавления > 330oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 3-4% изомерной 2-метиламинобензотиазол-5-карбоновой кислоты показал содержание 94,6% указанного в заголовке соединения. Выход: 81,5% от теоретического.
Раствор 163 г брома и 50 г 100%-ной уксусной кислоты при 45-50oC в течение 2 ч по каплям добавляли в суспензию 212 г 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты и 500 г 100%-ной уксусной кислоты. Далее смесь в течение 2,5 ч нагревали до 90-100oC и реакции давали протекать в течение последующих 2 ч до прекращения выделения газа. После отгонки 150 г уксусной кислоты при 80-85oC под пониженным давлением добавляли 200 г воды и значение pH смеси путем добавления по каплям 30%-ного раствора гидроксида натрия доводили до 2. В результате фильтрования под вакуумом при 70-80oC и промывки водой получали 179,2 г указанного в заголовке соединения с температурой плавления > 330oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 3-4% изомерной 2-метиламинобензотиазол-5-карбоновой кислоты показал содержание 94,6% указанного в заголовке соединения. Выход: 81,5% от теоретического.
Пример 13: получение 2-метиламинобензотиазол-7-карбоновой кислоты без выделения промежуточного продукта (реакция в одном реакторе) (см. схему IX, представленную в конце описания)
Раствор 39,2 г метилизотиоцианата и 50 г 100%-ной уксусной кислоты при 75-80oC течение 50 мин по каплям добавляли в суспензию 70 г 3-аминобензойной кислоты и 250 г 100%-ной уксусной кислоты. Временно образовывался раствор, из которого в кристаллической форме медленно выпадал осадок 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты. Реакции давали протекать до завершения в течение 2 ч, после чего смесь охлаждали до 50oC и в течение 2 ч при 45-50oC по каплям добавляли раствор 81,5 г брома и 50 г 100%-ной уксусной кислоты. Далее смесь в течение 2 ч нагревали до 90-100oC и реакции давали завершиться в течение 2 ч до прекращения выделения газа. После отгонки под пониженным давлением и при 75-80oC 160 г уксусной кислоты к остатку добавляли 200 г воды, по каплям добавляли 67 г 30%-ного раствора гидроксида натрия, смесь фильтровали под вакуумом при 75-80oC и остаток промывали водой, получая 73 г продукта с температурой плавления >330oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 0,7% изомерной 2-метиламинобензотиазол-5-карбоновой кислоты показал содержание 97% указанного в заголовке соединения. Выход: 68% от теоретического.
Раствор 39,2 г метилизотиоцианата и 50 г 100%-ной уксусной кислоты при 75-80oC течение 50 мин по каплям добавляли в суспензию 70 г 3-аминобензойной кислоты и 250 г 100%-ной уксусной кислоты. Временно образовывался раствор, из которого в кристаллической форме медленно выпадал осадок 3-(N'-метилтиоуреидо)бензойной кислоты. Реакции давали протекать до завершения в течение 2 ч, после чего смесь охлаждали до 50oC и в течение 2 ч при 45-50oC по каплям добавляли раствор 81,5 г брома и 50 г 100%-ной уксусной кислоты. Далее смесь в течение 2 ч нагревали до 90-100oC и реакции давали завершиться в течение 2 ч до прекращения выделения газа. После отгонки под пониженным давлением и при 75-80oC 160 г уксусной кислоты к остатку добавляли 200 г воды, по каплям добавляли 67 г 30%-ного раствора гидроксида натрия, смесь фильтровали под вакуумом при 75-80oC и остаток промывали водой, получая 73 г продукта с температурой плавления >330oC. ЖХВД-анализ в дополнение к 0,7% изомерной 2-метиламинобензотиазол-5-карбоновой кислоты показал содержание 97% указанного в заголовке соединения. Выход: 68% от теоретического.
Пример 14: метил-3-амино-2-меркаптобензоат (см. схему X, представленную в конце описания)
Раствор 1 г метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоксилата в 40 мл диоксана гидрогенизовали над 0,5 г 5%-ного палладия на угле при 160oC и начальном давлении 150 бар. После завершения реакции исходного вещества катализатор отфильтровывали, промывали диоксаном, фильтрат упаривали, избегая контакта с воздухом, и остаток очищали на силикагеле [гексан/этилацетат (6:4)]. Таким путем получали указанное в заголовке соединение с температурой плавления 174-175oC.
Раствор 1 г метилбензо-1,2,3-тиадиазол-7-карбоксилата в 40 мл диоксана гидрогенизовали над 0,5 г 5%-ного палладия на угле при 160oC и начальном давлении 150 бар. После завершения реакции исходного вещества катализатор отфильтровывали, промывали диоксаном, фильтрат упаривали, избегая контакта с воздухом, и остаток очищали на силикагеле [гексан/этилацетат (6:4)]. Таким путем получали указанное в заголовке соединение с температурой плавления 174-175oC.
По методикам, аналогичным описанным в примерах, могут быть получены соединения, представленные в табл. 1-6.
Claims (12)
1. Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы I или их солей
где Х обозначает фтор,
n = 0 или 1;
Z обозначает СО-А или CS-A1,
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения в котором n = 0 и Z означает СООН;
путем взаимодействия соединения формулы II,
где X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I;
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил;
с водным сильным основанием с получением соединения формулы Iа или его соли
где Х и n имеют значения, указанные для формулы I;
с последующим превращением соединения формулы Iа с получением соединений формулы I, где Z имеет значение, отличное от СООН.
где Х обозначает фтор,
n = 0 или 1;
Z обозначает СО-А или CS-A1,
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения в котором n = 0 и Z означает СООН;
путем взаимодействия соединения формулы II,
где X, n и Z имеют значения, указанные для формулы I;
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил;
с водным сильным основанием с получением соединения формулы Iа или его соли
где Х и n имеют значения, указанные для формулы I;
с последующим превращением соединения формулы Iа с получением соединений формулы I, где Z имеет значение, отличное от СООН.
2. Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты формулы Iа или их солей
где Х обозначает фтор,
n = 0 или 1;
путем взаимодействия соединения II,
где Х и n имеют значения, указанные для формулы Iа;
Z обозначает СО-А или CS-A1;
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; и
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил,
с водным сильным основанием.
где Х обозначает фтор,
n = 0 или 1;
путем взаимодействия соединения II,
где Х и n имеют значения, указанные для формулы Iа;
Z обозначает СО-А или CS-A1;
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; и
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил или фенетил,
с водным сильным основанием.
3. Способ по п.2, где в качестве основания используют раствор гидроксида калия или раствор гидроксида натрия.
4. Способ по п.2, где взаимодействие проводят при 120-150oС под давлением 1-5 бар.
5. Способ получения производных бензотиазола формулы II или их солей
путем взаимодействия соединения формулы V
с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания с получением соединения формулы IV
с последующим взаимодействием полученного соединения формулы IV с окислителем, например, с SO2Cl2, Вr2, Н2SO4/бромидом или Cl2, с получением соединения формулы II, где X, n, Z и Т имеют значения, указанные в п.1.
путем взаимодействия соединения формулы V
с SCN-T или с SCN-солью в растворителе и при соответствующих условиях в присутствии кислоты или основания с получением соединения формулы IV
с последующим взаимодействием полученного соединения формулы IV с окислителем, например, с SO2Cl2, Вr2, Н2SO4/бромидом или Cl2, с получением соединения формулы II, где X, n, Z и Т имеют значения, указанные в п.1.
6. Способ по п.5, где на первой реакционной стадии используют метилизотиоцианат, а на второй реакционной стадии используют Вr2 и где обе реакционные стадии осуществляют в безводной карбоновой кислоте и без выделения соединения IV.
7. Производные бензотиазола формулы II
или их соли,
где Х обозначает фтор;
n = 0 или 1;
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает СО-А или CS-A1,
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединений, где Z обозначает СООС2Н5, n = 0 и Т обозначает водород.
или их соли,
где Х обозначает фтор;
n = 0 или 1;
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает СО-А или CS-A1,
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединений, где Z обозначает СООС2Н5, n = 0 и Т обозначает водород.
8. Соединение по п.7, где Т обозначает водород или С1-С6алкил; Z обозначает СО-А; и А обозначает OR1 или SR2.
9. Соединение по п. 8, где R1 и R2 каждый обозначают водород или С1-С6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
10. Соединение по п. 9, где n = 0; Т обозначает водород или метил; Z обозначает СО-А, А обозначает OR1, и R1 обозначает водород или С1-С6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
11. Производные 3-(N'-метилуреидо)бензойной кислоты формулы IV
или их соли,
где Х обозначает фтор;
n = 0 или 1;
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает СО-А или CS-A1,
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 каждый обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, где Z обозначает СООС2Н5, n = 0 и Т обозначает водород.
или их соли,
где Х обозначает фтор;
n = 0 или 1;
Т обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный фенил, бензил либо фенетил;
Z обозначает СО-А или CS-A1,
А обозначает водород, галоген, OR1 или SR2;
A1 обозначает водород или OR1;
R1 и R2 каждый обозначают водород, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с открытой цепью, содержащий не более 8 атомов углерода; за исключением соединения, где Z обозначает СООС2Н5, n = 0 и Т обозначает водород.
12. Соединение по п.11, где n = 0; Т обозначает водород или С1-С6алкил; Z обозначает СО-А, А обозначает OR1, и R1 обозначает водород или С1-С6алкил, который незамещен или замещен 1-3 атомами галогена.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3637/95 | 1995-12-21 | ||
| CH363795 | 1995-12-21 | ||
| US08/770,353 US5770758A (en) | 1995-12-21 | 1996-12-20 | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96124374A RU96124374A (ru) | 1999-02-20 |
| RU2176241C2 true RU2176241C2 (ru) | 2001-11-27 |
Family
ID=25693502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96124374/04A RU2176241C2 (ru) | 1995-12-21 | 1996-12-20 | Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5770758A (ru) |
| EP (1) | EP0780372B3 (ru) |
| JP (1) | JP4217924B2 (ru) |
| KR (1) | KR100470887B1 (ru) |
| CN (2) | CN1078888C (ru) |
| AT (1) | ATE208760T1 (ru) |
| AU (1) | AU713526B2 (ru) |
| BR (1) | BR9606092A (ru) |
| CA (1) | CA2193460C (ru) |
| CZ (1) | CZ291857B6 (ru) |
| DE (1) | DE69616956T3 (ru) |
| DK (1) | DK0780372T3 (ru) |
| ES (1) | ES2168121T7 (ru) |
| HU (1) | HU221600B (ru) |
| IL (3) | IL133900A (ru) |
| MX (2) | MX9606665A (ru) |
| PL (1) | PL187885B1 (ru) |
| PT (1) | PT780372E (ru) |
| RU (1) | RU2176241C2 (ru) |
| SK (1) | SK283840B6 (ru) |
| ZA (1) | ZA9610774B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6002013A (en) * | 1995-12-21 | 1999-12-14 | Novartis Corporation | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation |
| GB9724586D0 (en) * | 1997-11-20 | 1998-01-21 | Rhone Poulenc Agriculture | New herbicides |
| ES2405594T3 (es) | 2002-09-25 | 2013-05-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Idazoles, benzotiazoles y benzisotiazoles, y preparación y usos de los mismos |
| DE10313887A1 (de) * | 2003-03-27 | 2004-10-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zum selektiven Gewinnen von Gold aus goldhaltigen Materialien |
| DK2368553T3 (en) | 2003-04-08 | 2015-02-09 | Progenics Pharm Inc | Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone |
| WO2005007601A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication |
| BRPI0508771A (pt) | 2004-03-25 | 2007-08-14 | Memory Pharm Corp | indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| CN101395161A (zh) | 2006-03-02 | 2009-03-25 | 马林克罗特公司 | 噻二唑化合物及其在光疗中的用途 |
| PT2565195E (pt) | 2007-03-29 | 2015-07-28 | Wyeth Llc | Antagonistas e receptor opióide periférico e respectivas utilizações |
| ES2765811T5 (es) | 2007-03-29 | 2024-02-27 | Progenics Pharm Inc | Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos |
| EP3064503A1 (en) | 2007-03-29 | 2016-09-07 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| EP2240489A1 (en) | 2008-02-06 | 2010-10-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CN101492429B (zh) * | 2008-12-10 | 2010-12-15 | 上海泰禾(集团)有限公司 | 一种苯并-[1，2，3]-噻二唑-7-甲酸三氟乙酯的提纯方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150140A (en) * | 1976-12-23 | 1979-04-17 | The Upjohn Company | Benzothiazolyl oxanic acids, esters and salts |
| DE2757924A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von vinylchlorid-polymerisaten |
| DE3601286A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Consiglio Nazionale Ricerche | Sammelmittel fuer die selektive flotation von blei- und zinkerzen und verfahren zu deren herstellung |
| ATE82668T1 (de) | 1987-08-21 | 1992-12-15 | Ciba Geigy Ag | Benzothiadiazole und ihre verwendung in verfahren und mitteln gegen pflanzenkrankheiten. |
| EP0384889B1 (de) * | 1989-02-21 | 1993-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Mittel zum Schutz von Pflanzen gegen Krankheiten |
| EP0529600B1 (de) | 1991-08-30 | 1996-11-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazolen |
| JPH0690518A (ja) * | 1992-09-09 | 1994-03-29 | Toshiba Corp | 地絡継電器 |
| JP3310104B2 (ja) * | 1994-04-04 | 2002-07-29 | 三新化学工業株式会社 | ２−アミノチオフェノール類の製造方法 |
| MX9702787A (es) * | 1994-10-17 | 1997-06-28 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de 3-aminobenzonitrilos sustituidos. |
-
1996
- 1996-12-12 DE DE69616956.8T patent/DE69616956T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 AT AT96810865T patent/ATE208760T1/de active
- 1996-12-12 EP EP96810865.4A patent/EP0780372B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 IL IL13390096A patent/IL133900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 DK DK96810865T patent/DK0780372T3/da active
- 1996-12-12 ES ES96810865T patent/ES2168121T7/es active Active
- 1996-12-12 IL IL11981996A patent/IL119819A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 PT PT96810865T patent/PT780372E/pt unknown
- 1996-12-19 HU HU9603527A patent/HU221600B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 MX MX9606665A patent/MX9606665A/es unknown
- 1996-12-19 CA CA002193460A patent/CA2193460C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 BR BR9606092A patent/BR9606092A/pt active IP Right Grant
- 1996-12-19 MX MXPA02000515A patent/MXPA02000515A/es active IP Right Grant
- 1996-12-19 CZ CZ19963773A patent/CZ291857B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 PL PL96317601A patent/PL187885B1/pl unknown
- 1996-12-19 SK SK1636-96A patent/SK283840B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 RU RU96124374/04A patent/RU2176241C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 US US08/770,353 patent/US5770758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AU AU76404/96A patent/AU713526B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 CN CN96117901A patent/CN1078888C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 JP JP35519496A patent/JP4217924B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 ZA ZA9610774A patent/ZA9610774B/xx unknown
- 1996-12-20 CN CNB001316702A patent/CN1163491C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 IL IL13390000A patent/IL133900A0/xx active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-30 KR KR1020040050522A patent/KR100470887B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176241C2 (ru) | Способ получения производных 3-амино-2-меркаптобензойной кислоты (варианты), производные бензотиазола и способ их получения | |
| MXPA96006665A (en) | Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoico acid and processes for its preparation | |
| JP2505531B2 (ja) | ３−シアノ−４−アリ―ル−ピロ―ル類の製造方法 | |
| EP0873327B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-thiazole | |
| CN112390725A (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| US6380422B1 (en) | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US6002013A (en) | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US6498265B2 (en) | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| KR100471948B1 (ko) | 3-아미노-2-머캅토벤조산유도체및이들의제조방법 | |
| PL211016B1 (pl) | Sposób wytwarzania cyklicznych diketonów | |
| JPH0768194B2 (ja) | ５−（１−ブチン−３−イル）オキシ−４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドおよびその製造法 | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| JP3982645B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体 | |
| CZ25494A3 (en) | Process for preparing phenylbenzamide derivatives | |
| WO1997014688A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-CHLOROMETHYLPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES | |
| KR100531119B1 (ko) | 2-머캅토벤즈아졸 유도체의 개선된 제조방법 | |
| KR20040007446A (ko) | 시아노티오아세트아미드 유도체 및 이의 제조 방법 | |
| JPS61291566A (ja) | 複素芳香族グリオギザル酸ハロゲニドの製造方法 | |
| JPH0629238B2 (ja) | フエニルチオグリコ−ル酸誘導体の製造法 | |
| PL136540B1 (en) | Process for preparing 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazinecarbonamide-3 | |
| JPH0480021B2 (ru) | ||
| JPH0559026A (ja) | イミノチアゾリン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
| JPWO2002076962A1 (ja) | ３−オキソ−２−（２−チアゾリル）プロパンニトリルの製造方法および中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151221 |