CZ291857B6 - Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny, tyto deriváty a meziprodukty v tomto způsobu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny, tyto deriváty a meziprodukty v tomto způsobu Download PDF

Info

Publication number
CZ291857B6
CZ291857B6 CZ19963773A CZ377396A CZ291857B6 CZ 291857 B6 CZ291857 B6 CZ 291857B6 CZ 19963773 A CZ19963773 A CZ 19963773A CZ 377396 A CZ377396 A CZ 377396A CZ 291857 B6 CZ291857 B6 CZ 291857B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
groups
unsubstituted
substituted
Prior art date
Application number
CZ19963773A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ377396A3 (en
Inventor
Walter Dr. Kunz
Beat Jau
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ377396A3 publication Critical patent/CZ377396A3/cs
Publication of CZ291857B6 publication Critical patent/CZ291857B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

eÜen se t²k zp sobu p° pravy deriv t 3-amino-2-merkaptobenzoov kyseliny obecn ho vzorce I, jejich disulfid a jejich sol , kter² zahrnuje reakci slou eniny obecn ho vzorce IV s oxida n m inidlem, n slednou reakci vznikl ho produktu se silnou vodnou b z a pop° pad p° sluÜnou ·pravu takto vznikl slou eniny, nov²ch meziprodukt vzorce II a IV a slou enin obecn ho vzorce I, jejich disulfid a jejich sol , kter jsou d le it²mi intermedi rn mi produkty pro p° pravu slou enin s mikrobicidn mi · inky a · inky na imunizaci rostlin.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I a jejich disulfidů a jejich solí, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro přípravu sloučenin s mikrobicidními účinky a účinky na imunizaci rostlin níže uvedeného obecného vzorce III.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce III s mikrobicidními účinky a účinky na imunizaci rostlin a způsoby jejich přípravy jsou známé například zEP-A-313 512. Způsoby tam popsané nejsou vhodné pro průmyslovou přípravu, jelikož obsahují mnoho reakčních stupňů, z nichž některé jsou složité, což má za následek neuspokojivý výtěžek.
Existuje tudíž potřeba nalezení nové, průmyslově výhodnější syntézy těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
V souladu s tím se vynález týká sloučenin obecného vzorce I
(I) a jejich disulfidů a jejich solí, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro přípravu sloučenin s mikrobicidními účinky a účinky na imunizaci rostlin obecného vzorce III
(III)
Ve sloučeninách výše uvedených obecných vzorců I a III mají jednotlivé obecné symboly následující významy:
X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0,1,2 nebo 3,
Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
A představuje atom vodíku, skupinu ORp SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a pěti- či šestičlenné heterocyklylové skupiny obsahující 1 až heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, nesubstituovaná nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo pěti- či šestičlennou heterocyklylovou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jednu bazickou skupinu a mohou tudíž tvořit adiční soli s kyselinami. Tyto soli se tvoří například s minerálními kyselinami, například kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo halogenovodíkovými kyselinami, s organickými karboxylovými kyselinami, například kyselinou octovou nebo kyselinou šťavelovou, malonovou, maleinovou, fumarovou nebo fialovou, s hydroxykarboxylovými kyselinami, například kyselinou askorbovou, mléčnou, jablečnou, vinnou nebo citrónovou, nebo s kyselinou benzoovou, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, například methan- nebo p-toluensulfonovou kyselinou.
Na skupině SH nebo kyselé skupině v substituentu Z mohou sloučeniny obecného vzorce I dále tvořit soli s bázemi. Vhodnými solemi s bázemi jsou například soli s kovy, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, například soli se sodíkem, draslíkem nebo hořčíkem, nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jako je morfolin, piperidin, pyrrolidin, mono-, di- nebo tri(nižší)alkylaminy, například ethylamin, diethylamin, triethylamin nebo dimethylpropylamin, nebo mono-, di- nebo trihydroxy(nižší)alkylaminy, například mono-, di- nebo triethanolamin. Dále se mohou popřípadě vytvářet odpovídající vnitřní soli.
Pokud není uvedeno jinak, mají obecné termíny používané výše a níže v tomto textu následující významy:
-2CZ 291857 B6
Alkylové skupiny jsou s přímým řetězcem nebo rozvětvené, v závislosti na počtu atomů uhlíku a jsou jimi například methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, s<?A-butylová, isobutylová, terc-butylová, seA-amylová, /erc-amylová, 1-hexylová nebo 3-hexylová skupina.
Nenasycenými uhlovodíkovými skupinami nebo zbytky jsou alkenylové, alkynylové nebo alkenynylové skupiny s alespoň 3 násobnými vazbami, například butadienylová, hexatrienylová nebo 2-penten—4-inylová skupina.
Alkenylovými skupinami se rozumí přímé nebo rozvětvené alkenyly, například allylová, methallylová, 1-methylvinylová nebo but-2-en-l-ylová skupina. Výhodné jsou alkenylové zbytky s řetězcem o délce 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Podobně alkinylové skupiny mohou být s přímým řetězcem nebo rozvětvené, v závislosti na počtu atomů uhlíku, například může jít o propargylovou, but-l-in-l-ylovou nebo but-l-in-3ylovou skupinu. Výhodná je propargylová skupina.
Cyklické nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo zbytky mohou být aromatické, například fenylová a naftylová skupina, nebo nearomatické, například cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová a cyklooktadienylová skupina, nebo částečně aromatické, například tetrahydronaftylová a indanylová skupina.
Halogenem nebo skupinou Hal jsou fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor, chlor nebo brom.
Halogenalkylová skupina může obsahovat stejné nebo rozdílné atomy halogenů, a je jí například fluormethylová, difluormethylová, difluorchlormethylová, trifluormethylová, chlormethylová, dichlormethylová, trichlormethylová, 2,2,2-trifiuorethylová, 2-fluorethylová, 2-chlorethylová, 2,2,2-trichlorethylová a 3,3,3-trifluorpropylová skupina.
Alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, n-butyloxy-skupina, isobutyloxyskupina, seA-butyloxyskupina a terc-butyloxyskupina, výhodně methoxyskupina a ethoxyskupina.
Halogenalkoxyskupinou je například difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, 2,2,2trifluorethoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina, 2-chlorethoxyskupina a 2,2-difluorethoxyskupina.
Cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Alkanoylová skupina je buď s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Mezi příklady patří formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pivaloylová nebo oktanoylová skupina.
Heterocyklylovými zbytky se rozumí pěti- nebo šestičlenné aromatické a nearomatické kruhy s heteroatomy dusíkem, kyslíkem nebo/a sírou. Na takovýto heterocyklylový zbytek navázaný ke zbytku molekuly může být dále nakondenzována nesubstituovaná nebo substituovaná benzoskupina. Mezi příklady heterocyklylových skupin patří pyridylová, pyrimidinylová, imidazolylová, thiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, triazolylová, thienylová, furanylová, pyrrolylová, morfolinylová a oxazolylová skupina a odpovídající částečně nebo zcela hydrogenované kruhy. Mezi příklady heterocyklylových skupin s nakondenzovanou benzoskupinou patří chinolylová, isochinolylová, benzoxazolylová, chinoxalinylová, benzothiazolylová, benzimidazolylová, indolylová a indolinylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu umožňují nový způsob získání sloučenin obecného vzorce III, který je znázorněn v rovnici 1. Tato syntéza se vyznačuje snadnou dostupností
-3CZ 291857 B6 prekurzorů, použitím běžných reaktantů a dobrými výtěžky , a to i v případech, kdy se intermediámí produkt neizoluje. Vynález se tedy týká rovněž této syntézy.
V obecných vzorcích v rovnici 1 mají symboly X, n a Z významy definované v případě obecného vzorce I, a
T představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu.
Prekurzory obecného vzorce V jsou sloučeniny, které lze průmyslově získat neboje lze připravit pomocí známých způsobů, například redukcí odpovídajících nitrosloučenin.
Rovnice 1
Podrobněji lze reakční stupně provádět následovně:
-4CZ 2918S7 B6 (1) Za použití SCN-T (například methylisothiokyanátu), v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze; nebo soli iontu SCN.
(2) Za použití oxidačního činidla, například SO2CI2 nebo Br2 nebo H2SO4/bromid nebo Cl2.
(3) Za použití silné vodné báze, například roztoku hydroxidu draselného, výhodně v inertní atmosféře.
Reakce (1), (2) a (3) jako takové jsou popsány například v: Org. Synthesis, Coli. svazek III, str. 76; J. Het. Chem. svazek 17, str. 1325 (1980); US 5 374 737 Ukrain. Khim. Zhur. svazek 22, 363, 1956; citováno v Chem. Abstr. 22, 4358b (1957).
(3a) Diazotací za přítomnosti H3P02 (Synth. Comm. svazek 10, str. 167, 1980).
(4) Diazotací s cyklizací, například kyselinou dusitou (HONO) nebo anorganických nebo organickým nitritem, například dusitanem sodným nebo isoamylnitritem (například EP A 313 512).
(4a) Například za použití hydrazinu v ethanolu nebo bazickou hydrolýzou, nebo jako ve stupni 4) (Synth. Comm. svazek 10, str. 167, 1980).
(4b) Například za použití zinku a kyseliny nebo železa a kyseliny (Heterocyclic Compounds, svazek 7, str. 541 a násl.): nebo H2 a katalyzátoru.
(5) Konverze skupiny COOH na skupinu Z, kde Z má význam definovaný v případě obecného vzorce I, lze provádět pomocí známých způsobů, jak je znázorněno v níže uvedené rovnici 3.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
(1) Sloučeniny, ve kterých n má hodnotu 0 nebo 1,
Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
A představuje skupinu ORi, SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Rj až R4 mají význam definovaný výše, s výjimkou sloučenin, v nichž n znamená nulu, a
Z znamená skupinu CN, CONH2 nebo COOH.
(2) Sloučeniny, ve kterých n má hodnotu 0 nebo 1,
Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
A představuje skupinu ORi nebo SR2, a
-5CZ 291857 B6 symboly Ri a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhliku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
(3) Sloučenina vzorce Ial nebo její disulfid nebo její sůl
COOH
Podle dalšího způsobu lze sloučeniny obecného vzorce I připravit podle rovnice 2 přes odpovídající benzodithiazoliové soli obecného vzorce VI nebo hydroxybenzodithiazoly obecného vzorce VII (Houben-Weyl, E8d, Heteroarene (Heteroarenes) III, část 4, str. 2 a násl. a str. 59 a násl.).
Rovnice 2
la (Z=COOH)
(a) Za použití halogenidu síry, například S2C12 nebo SC12 (přičemž se anilinový derivát obecného vzorce V nejprve výhodně převede na odpovídající hydrochlorid) v inertním rozpouštědle, například kyselině octové, při teplotě O V 120 °C. (J. Org. Chem. 30, 2763, J. Het. Chem 3, 518, tamtéž 5,1149) .
(bl) Za použití vody nebo vody a octanu sodného (při teplotě O až 50 °C) (Khim. Get. Soed. (9), 1204 (1979), Synth. Comm. 23, 263).
-6CZ 291857 B6 (b2) Za použití vody při teplotě 20 až 100 °C, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo zředěný hydroxid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (J. Am. Chem. Soc. 68, 1594 (1946)).
(c) Za použití dihalogenidu síry (například SC12), thionyl-halogenidu (SOC12) při teplotě -20 až 100 °C (J. Het. Chem. 3, 518).
(d) Za použití S(O)L2, kde L předstvuje odstupující skupinu, jako je atom halogenu, imidazolΓ-ylová skupina nebo 1,2,4-triazol-l-ylová skupina, například thionyldiimidazolu nebo SOC12, při teplotě -30 až 100 °C, v inertním rozpouštědle (J. Org. Chem. 30,2763 (1965)).
Benzodithiazoliové soli obecného vzorce VI a VII lze rovněž podrobit další reakci in šitu, bez izolace a za vhodných podmínek (J. Chem. Soč. 1970, 2250, Houben Weyl E8d, Heteroarene (Heteroarenes) III, část 4, str. 59 a násl. (zejména str. 93 a násl.), za vzniku benzothiadiazolů obecného vzorce III nebo lila.
Rovnice 3
Konverze skupiny Z
Ph-COOH - (a) ---> Ph-COCI ---o Ph-CHO
%
Ph-CO-A Ph-CO-NH2
(c) (e)
7 7
Ph-CS-A Ph-CN
Ph:
(a) Za použití chloračního činidla, například SOC12 nebo COC12.
(b) Za použití M-A (III), kde M představuje atom vodíku, Li+, Na+, K+, l/2Mg2+ nebo kvartemí amoniový ion, a A má význam definovaný v případě obecného vzorce I.
(c) Za použití thionačního činidla, například sulfidu fosforečného nebo cyklodithioanhydridu 4-methoxyfenyl-thiofosfonové kyseliny („Lawessonova činidla“).
(d) Za použití NH3.
(e) Za použití dehydratačního činidla, například SOC12 nebo COC12.
-7CZ 291857 B6 (f) Redukce, například pomocí vodíku a katalyzátoru, nebo pomocí komplexního hydridu, například LiAlH2 (OCH,CH2OCH3)2.
Popsané reakce se provádějí o sobě známým způsobem, například za nepřítomnosti nebo obvykle za přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi, přičemž se reakce provádí, jak je potřeba, za chlazení, při teplotě místnosti nebo se zahříváním, například v teplotním rozmezí od přibližně -80 °C do teploty varu reakčního prostředí, výhodně od přibližně -20 °C do přibližně +170 °C, a, v případě potřeby, v uzavřené nádobě, pod tlakem, v atmosféře inertního plynu nebo/a v bezvodých podmínkách.
Diazotace, tj. reakce primárního aminu s kyselinou dusitou nebo s anorganickým nebo organickým nitritem, se výhodně provádějí při teplotě -20 °C až +30 °C.
Odstupujícími skupinami jsou například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methylthioskupinu, ethylthioskupina nebo propylthioskupina, alkanoyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina, (halogen)alkansulfonyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, nebo substituované nebo nesubstituovaná fenylsulfonyloxyskupiny, jako je benzensulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, hydroxylová skupina nebo voda, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu a p-toluensulfonyloxyskupina.
Vhodnými bázemi jsou například hydroxidy, hydridy, amidy, alkoxidy, uhličitany, dialkylamidy nebo alkyisilylamidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, alkylaminy, alkylendiaminy, nealkylované nebo N-alkylované, nasycené nebo nenasycené cykloalkylaminy, bazické heterocyklické sloučeniny, amonium-hydroxidy a karbocyklické aminy. Jako příklady lze uvést hydroxid, hydrid, amid, methoxid a uhličitan sodný, terc-butoxid a uhličitan draselný, lithiumdiisopropylamid, kalium-bis(trimethylsilyl)amid, hydrid vápenatý, triethylamin, triethylendiamin, cyklohexylamin, N-cyklohexyl-N,N-dimethylamin, Ν,Ν-diethylanilin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N-methylmorfolin, benzyl-trimethylamonium-hydroxid a 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en (DBU).
Reaktanty lze podrobit vzájemné reakci jako takové, tj. bez přidání rozpouštědla nebo ředidla, například vtavenině. Přidání inertního rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi je však obvykle výhodné. Mezi příklady takových rozpouštědel nebo ředidel patří: aromatické, alifatické a alicyklické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, brombenzen, petrolether, hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo trichlorethan; ethery, jako je diethylether, terc.butyl-methylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony, jako je aceton nebo methylethylketony; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenglykol nebo glycerol; estery, jako je ethylacetát nebo butylacetát, amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrroli-don nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nitrily, jako je acetonitril; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Jako rozpouštědla nebo ředidla lze rovněž použít báze použité v nadbytku, jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo Ν,Ν-diethylanilin. Reakci lze rovněž provádět za použití katalyzátoru fázového přenosu v organickém rozpouštědle, například methylenchloridu nebo toluenu, za přítomnosti vodného babického roztoku, například roztoku hydroxidu sodného, a katalyzátoru fázového přenosu, například tetrabutylamonium-hydrogensulfátu.
Typické reakční podmínky lze nalézt v příkladech.
Vynález se dále týká následujících způsobů přípravy, ve kterých mají jednotlivé substituenty v obecných vzorcích uvedených v bodech (1) až (6) významy definované v případě rovnice 1:
(1) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo jej í soli
-8CL 291857 B6
který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II se silnou vodnou bází, kterou se získá sloučenina obecného vzorce la nebo její sůl, a tato sloučenina se poté podrobí další reakci za 5 vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
(2) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli
který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II se silnou vodnou bází, zejména s roztokem hydroxidu draselného nebo roztokem hydroxidu sodného, při teplotě 120 až 150 °C za tlaku 100 až 500 kPa.
(3) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III
-9CZ 291857 B6 při kterém se
a) podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II se silnou vodnou bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce la nebo jej i soli a, pokud je to žádoucí, se buď bl) tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce lila diazotací kyselinou dusitou nebo organickým nebo anorganickým nitritem a, pokud je to žádoucí, se tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce III, nebo se b2) tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce I a ta se přemění na sloučeninu obecného vzorce III diazotací kyselinou dusitou nebo organickým nebo anorganickým nitritem.
(4) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lila
při kterém se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci se silnou vodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli a tato sloučenina se bez izolace přímo přemění na sloučeninu obecného vzorce lila diazotací kyselinou dusitou nebo organickým nebo anorganickým nitritem, přičemž se, zejména, první reakční stupeň provádí v roztoku hydroxidu draselného při teplotě 120 až 170 °C za tlaku 100 až 500 kPa, a přičemž se diazotace provádí dusitanem sodným.
(5) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
který zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VI za neutrálních nebo bazických podmínek.
(6) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II nebo jej í soli
-10CZ 291857 B6 při kterém se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou SCN-T nebo se solí iontu SCN v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, a takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se podrobí reakci s oxidačním činidlem, například SO2C12 nebo Br2 nebo H2SO.i/bromidem nebo Cl2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
V prvním reakčním stupni se výhodně použije alkyl-isothiokyanát s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zejména methyl-isothiokyanát. Vhodnými rozpouštědly jsou bezvodé karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí a kyselina octová, alkoholy, například ethanol a isopropanol, ketony, ethery a halogenované uhlovodíky.
Uvedené dva reakční stupně se zejména výhodně provádějí ve stejném rozpouštědle, například v kyselině octové, a bez izolace sloučeniny obecného vzorce IV.
Vynález se dále týká meziproduktů obecných vzorců II, IV a VI
nebo jejich solí, ve kterých
X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
A představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu ORi, SR2 nebo N(R3)R4, symboly Ri, R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a pěti- či šestičlenné heterocyklylové skupiny s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, alkenylovou
-11CZ 291857 B6 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo pěti- či šestičlennou heterocyklylovou skupiny s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a Rj, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, s výjimkou sloučenin obecného vzorce II a IV, ve kterých Z představuje skupinu COOC2H5, n má hodnotu O a T znamená atom vodíku (které jsou již známé z Ukrain. Khim. Zhur., svazek 22, 363, 1956, citováno v Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957), a sloučenin obecného vzorce VI, ve kterých Z představuje skupinu COOCH3 a n má hodnotu O (které jsou již známé z J. Chem. Soc. 1970,2250, aniž by však byly izolovány a charakterizovány).
Výhodnými sloučeninami obecných vzorců II, IV a VI jsou sloučeniny, ve kterých:
X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0 nebo 1,
T představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
A představuje skupinu ORi nebo SR2 nebo N(R3)R4, a symboly R] až R4 mají výše definovaný význam, a z těchto sloučenin zejména ty, ve kterých
A představuje skupinu OR] nebo SR2, a symboly R] a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo
-12CZ 291857 B6 fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, a z těchto sloučenin jsou zejména výhodné ty, ve kterých n má hodnotu 0,
T představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z znamená skupinu CO-A,
A představuje skupinu OR|, a
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-amino-2-merkaptobenzoová kyselina (Ial)
Ke 3,5 g methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylátu ve 38 ml dioxanu se v atmosféře dusíku v průběhu 20 minut po kapkách přidá 28,9 g hydroxidu draselného (85%) rozpuštěného ve 38 ml vody, za míchání a chlazení lede tak, že vnitřní teplota nepřekročí 25 °C. Poté se směs zahřívá pod zpětným chladičem, přičemž teplota lázně činí 140 °C a ke konci reakce se vnitřní teplota zvýší na 170 °C a dioxan se oddestiluje za použití sestupného chladiče. Směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje v atmosféře dusíku a zbytek se promyje 30 ml ledové vody. Sloučeninu uvedenou v názvu lze izolovat z filtrátu okyselením na pH 5,5, za intenzivního chlazení a míchání při teplotě maximálně 0 °C, extrakcí směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu v poměru 8:2a promytím koncentrovaným roztokem chloridu sodného. Vzhledem k riziku tvorby disulfidu se draselná sůl ve filtrátu (kalium-3-amino-2-merkaptobenzoát) výhodně přímo podrobí další reakci.
Příklad 2
Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylová kyselina
Draselná sůl 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny ve zfiltrovaném vodném roztoku, který je výsledkem výše popsané hydrolýzy 17,6 mmol methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylátu, se převede na kyselinu pomocí 31,6 ml koncentrované kyseliny sírové v atmosféře dusíku při teplotě maximálně 0 °C, za důkladného míchání a intenzivního chlazení, pod povrch se při
-13CZ 291857 B6 teplotě maximálně 10 °C po kapkách přidá roztok 1,28 g (18,6 mmol) dusitanu sodného ve 3,4 ml vody a směs se poté míchá po dobu 4 hodin, přičemž se teplota nechá zvýšit na přibližně 25 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a vyjme se tetrahydrofuranem a po zpracování aktivním uhlím se směs zfiltruje přes malé množství silikagelu. Po odpaření filtrátu se získá 2,64 g (výtěžek 88 % za oba dva stupně) surové sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 232 až 233 °C. Vysoceůčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah alespoň 83 % sloučeniny uvedené v názvu a přibližně 8 až 17 % izomemí benzo-l,2,3-thiadiazol—5-karboxylové kyseliny. Překrystalováním z dioxanu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 239 až 240 °C.
Příklad 3
Benzo-l,2,3-thiadiazol-7-karbonylchlorid
290 g benzo-l,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny se suspenduje v 1,6 1 toluenu, přidá se 3,5 ml dimethylformamidu a 129 ml thionylchloridu a směs se míchá při teplotě 80 až 90 °C, přičemž se suspenze změní v roztok za současného vývoje plynu. Jakmile reakce skončí, roztok se ochladí a zfiltruje přes malé množství křemeliny, zbytek se promyje toluenem a filtrát se odpaří. Získá se 297 g (93 %) surového chloridu kyseliny, který lze přímo podrobit další reakci.
Příklad 4
S-methyl-benzo-l,2,3-thiadiazol-7-thiokarboxylát
K. roztoku 60,7 g (1,26 mol) methylmerkaptanu ve 1450 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 210 ml triethylaminu a 2,1 g 4-dimethylamínopyridinu. Při teplotě 0 až 5 °Č se za chlazení přidá 250,1 g (1,26 mol) výše uvedeného chloridu kyseliny, rozpuštěného v 1,2 1 methylenchloridu, a směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Poté se přidá ledová voda, vodná fáze se extrahuje methylen-chloridem a smíchané organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruji přes malé množství silikagelu a odpaří. Získá se 236 g (89 %) S-methyl-benzo-l,2,3-thiadiazol-7-thiokarboxylátu o teplotě tání 132 až 134 °C.
Příklad 5
Methyl-3-aminobenzoát
K. 500 ml methanolu ochlazeným na teplotu -5 °C se za míchání po kapkách přidá 130 ml (1,78 mol) thionylchloridu a směs se důkladně míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Poté se při stejné teplotě přidá 70 g (0,5 mol) pevné 3-aminobenzoové kyseliny, směs se míchá po dobu 15 minut, zahřeje se, a vytvořený roztok se uchovává přes noc při teplotě 70 °C. Roztok se poté odpaří, ke zbytku se přidá ethylacetát a ledová voda a pH se upraví na hodnotu 7,5 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 69,8 g (92,2 %) čistého methylesteru ve formě oleje, který stáním krystalizuje. Teplota tání produktu činí 37 až 38 °C.
Příklad 6
Methyl-3-thioureidobenzoát
Do reakční nádoby se předloží 11,3 g methyl-3-amino-benzoátu ve formě roztoku v 75 ml chlorbenzenu, při teplotě -5 až 0 °C se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 2,07 ml koncentro
-14CZ 291857 B6 vane kyseliny sírové (96%), v míchání se pokračuje po dobu 5 minut, poté se po částech přidá 6,8 g natrium-thiokyanátu při teplotě maximálně 0 °C a směs se míchá po dobu dalších 15 minut. Přidá se 0,2 ml 15-crown-5, směs se míchá při teplotě lázně 100 °C po dobu 10 hodin a ochladí se a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se třikrát vodou. Získá se 13.5 g (85,9%) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 171 až 172 °C.
Příklad 7
Methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylát
8,4 g methyl-3-thioureidobenzoátu se suspenduje ve 120 ml chlorbenzenu, při teplotě 0 °C v průběhu 1 hodiny se za co nej intenzivnějšího míchání přidá 2,2 ml bromu ve 30 ml chlorbenzenu a směs se poté míchá při teplotě místnosti. Poté se směs udržuje na teplotě 70 °C po dobu 4 hodin a následně se ochladí, přidá se malé množství diethyletheru a sraženina se odfiltruje, důkladně se rozmíchá v 70 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, znovu se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se 7,7 g (88 %) surového produktu o teplotě tání 231 až 232 °C. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah více než 83 % čisté sloučeniny uvedené v názvu, kromě 8 až 18 % izomemího methyl-2-aminobenzothiazol-5karboxylátu. Suspendováním v ethylacetátu a krátkým zahřátím na 70 °C, ochlazením na 30 °C a zfiltrováním se získá čistá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Pokud se reakce provádí v kyselině octové (místo chlorbenzenu), činí obsah nežádoucího izomemího methyl-2—aminobenzothiazol-5-karboxylátu pouze přibližně 5 %.
Příklad 8
Přímá příprava benzo-l,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny z methyl-2-aminobenzothiazol7-karboxylátu
COOH
1,3 kg methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylátu se zahřívá na teplotu 120 °C za tlaku 100 až 200 kPa ve 3,5 kg hydroxidu draselného (50%) po dobu 4 hodin a směs se poté neutralizuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě Oaž 5 °C. Do tohoto roztoku se při teplotě 0 °C až +10 °C přidá 40% vodný roztok dusitanu sodného a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 1,03 kg benzo-l,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny o teplotě tání 230 až 233 °C (91 % teoretického výtěžku za oba dva stupně).
Příklad 9
Přímá příprava benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny z 2-methylaminobenzothiazol7-karboxylové kyseliny
-15CZ 291857 B6
COOH COOH COOH
Suspenze 150 g 2-methylaminobenzothiazol-7-karboxylové kyseliny (92,7%) a 596 g 47% hydroxidu draselného se zahřívá na teplotu 155 °C za tlaku 170 až 180 kPa v autoklávu po dobu 12 hodin a poté se vyčeří filtraci při teplotě 20 až 25 °C. Filtrát se po kapkách přidá k 635 g 37% kyseliny chlorovodíkové a přidá se 50 ml methanolu. K suspenzi se při teplotě -10 °C až -5 °C po kapkách přidá 200 g 30% vodného roztoku dusitanu sodného a směs se nechá zcela zreagovat při teplotě -5 °C až O °C za 2 hodiny. Filtraci za podtlaku a promytím vodou se získá 112 g surové benzo-l,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny o teplotě tání 260 až 262 CC. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah 90 až 93 % čisté sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 10
Příprava 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny
Do 3,4 g 50% roztoku hydroxidu draselného se v atmosféře dusíku za míchání přidá 1,3 g methyl-2-amino-7-methoxykarbonylbenzoátu a směs se uchovává v Cariově trubici při teplotě 120 °C po dobu 12 hodin. Poté se směs ochladí, v inertní atmosféře se přidá dalších 1,3 g 50% roztoku hydroxidu draselného a směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu dalších 4 hodin. Poté se směs ochladí a při teplotě 0 °C se v inertní atmosféře po kapkách přidá ke zředěné kyselině sírové v takovém množství, že se dosáhne pH 5,5. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje ledovou vodou. Po vysušení ve vysokém, vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 255 až 258 °C, která obsahuje stopy odpovídajícího disulfidu, jak se zjistí na základě hmotové spektrometrie.
Příklad 11
Příprava 3-(N'-methylthioureido)benzoové kyseliny
COOH
Směs 279,6 g 3-aminobenzoové kyseliny, 164,1 g methyl-isothiokyanátu a 1000 g 10% kyseliny octové se zahřeje na teplotu 80 až 85 °C. Teplota se v průběhu 20 minut zvýší bez dalšího zahřívání na 95 až 100 °C, a vytvoří se čirý roztok, ze kterého pomalu krystaluje produkt. Suspenze se uchovává při 90 až 100 °C po dobu 2 hodin, poté se ochladí na 15 až 20 °C, zfiltruje se za podtlaku a materiál na podtlakovém filtru se promyje kyselinou octovou. Získá se 404 g sloučeniny uvedené v názvu o čistotě 99,5 %, tající za (rozkladu při teplotě 190 až 191 °C. Výtěžek činí 95,7 % teorie.
Příklad 12
Příprava 2-methylaminobenzothiazol-7-karboxylové kyseliny
-16CZ 291857 B6
COOH
K suspenzi 212 g 3-(N'-methylthioureido)benzoové kyseliny a 500 g 100% kyseliny octové se při teplotě 45 až 50 °C v průběhu 2 hodin po kapkách přidá roztok 163 g bromu a 50 g 100% kyseliny octové. Směs se poté v průběhu 2,5 hodiny zahřeje na teplotu 90 až 100 °C a nechá se reagovat po dobu dalších 2 hodin až se přestane vyvíjet plyn. Při teplotě 80 až 85 °C se za sníženého tlaku oddestiluje 150 g kyseliny octové, poté se přidá 200 g vody a pH směsi se upraví na hodnotu 2 přikapáním 30% roztoku hydroxidu sodného. Podtlakovou filtrací při teplotě 70 až 80 °C a promytím vodou se získá 179,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání více než 330 °C. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah 94,6 % sloučeniny uvedené v názvu, kromě 3 až 4 % izomemí 2-methylaminobenzothiázol-5-karboxylové kyseliny. Výtěžek činí 81,5 % teorie.
Příklad 13
Příprava 2-methylaminobenzothiazol-7-karboxylové kyseliny bez izolace inetrmediámího produktu (reakce v jedné nádobě)
K suspenzi 70 g 3-aminobenzoové kyseliny a 250 g 100% kyseliny octové se při teplotě 75 až 80 °C v průběhu 50 minut po kapkách přidá roztok 39,2 g methyl-isothiokyanátu a 50 g 100% kyseliny octové. Dočasně se vytvoří roztok, ze kterého se pomalu vysráží 3-(N'-methylthioureido)benzoová kyselina. Směs se nechá zcela zreagovat za 2 hodiny, poté se ochladí na teplotu 50 °C a při teplotě 45 až 50 °C se v průběhu 2 hodin po kapkách přidá roztok 81,5 g bromu a 50 g 100% kyseliny octové. Směs se poté zahřívá na teplotu 90 až 100 °C během 2 hodin a nechá se zcela zreagovat za 2 hodiny, až se přestane vyvíjet plyn. Při teplotě 75 až 80 °C se za sníženého tlaku oddestiluje 160 g kyseliny octové, ke zbytku se přidá 200 g vody, po kapkách se přidá 67 g 30% roztoku hydroxidu sodného, směs se zfiltruje za podtlaku při teplotě 75 až 80 °C a zbytek se promyje vodou, čímž se získá 73 g produktu o teplotě tání více než 330 °C. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah 97 % sloučeniny uvedené v názvu, kromě 0,7 % izomemí 2-methylaminobenzothiazol-5-karboxylové kyseliny. Výtěžek činí 68 % teorie.
Příklad 14
Methyl-3-amino-2-merkaptobenzoát
- 17CZ 291857 B6
COOMe
COOMe
Roztok 1 g methyl-benzo-l,2,3-thiadiazol-7-karboxylátu ve 40 ml dioxanu se hydrogenuje za použití 0,5 g palladia na uhlí (5%) při teplotě 160 °C s počátečním tlakem 15 MPa. Jakmile 5 výchozí látka zcela zreaguje, katalyzátor se odfiltruje a promyje se dioxanem, filtrát se odpaří, přičemž se zabraňuje přístupu vzduchu, a zbytek se vyčistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 174 až 175 °C.
ío Pomocí způsobů, které jsou analogické se způsoby popsanými v příkladech, lze připravit sloučeniny uvedené v následujících tabulkách.
Tabulka 1
Sloučeniny obecného vzorce
Z
,SH
4 ^nh2
Sloučenina č. (X)n Z Fyzikální údaje/teplota tání
1.1 4-F COOCHj
1.2 5-F COOCHj
1.3 6-F COOCHj 125-127 °C (disulfid)
1.4 4,6-di-F COOCHj
1.5 4,5-di-F COOCHj
1.6 5,6-di-F COOCH3
1.7 4,5,6-tri-F COOCH3
1.8 H COOCHj 174-175°C
1.9 H COOC2H5
1.10 H COOCjHr-n
1.11 H COOC3H7-i
1.12 H COOC6H13-n
1.13 4-F COOC2H5
1.14 6-F cooc2h5
1.15 5-F cooc2h5
1.16 H COSCHj
1.17 H CN
1.18 H COOH 255-258 °C
1.19 4-F COOH
1.20 5-F COOH
1.21 6-F COOH
1.22 4,6-di-F COOH
1.23 4,5,6-tri-F COOH
1.24 5-F CN
1.25 H COO-K+
-18CZ 291857 B6
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce
NH-T
Sloučenina č. (X)n Z T Fyzikální údaje
2.1 4-F COOCHj H teplota tání 263-264 °C
2.2 5-F COOCH3 H
2.3 6-F COOCHj H
2.4 4,6-di-F cooch3 H
2.5 4,5-di-F COOCH3 H
2.6 5,6-di-F cooch3 H
2.7 4,5,6-tri-F cooch3 H
2.8 H cooch3 H teplota tání přes 250 °C
2.9 H cooc2h5 ch3
2.10 H COOC3H7-n terc.-butyl
2.11 H COOC3Ht-í Η
2.12 H COOC6H13-n H
2.13 4-F COOC2H5 H
2.14 6-F COOC2Hs H
2.15 5-F cooc2h5 H
2.16 H COSCH3 H
2.17 4-F COSCH3 H
2.18 H COOH ch3 teplota tání přes 330 °C
2.19 H COOH c2h5
2.20 H COOH i-propyl
2.21 6-F COOH ch3
2.22 H COOH benzyl
2.23 4,5,6-tri-F COOH Η
2.24 5-F CN H
2.25 H CN H
- 19CZ 291857 B6
Tabulka 3
Sloučeniny obecného vzorce
Sloučenina č. (X)n Z Fyzikální údaje
3.1 4-F COOCHj teplota tání 133-134°C
3.2 5-F COOCH3
3.3 6-F COOCH3 teplota tání 122-125°C
3.4 4,6-di-F COOCH3
3.5 4,5-di-F COOCHj
3.6 5,6-di-F COOCHj
3.7 4,5,6-tri-F COOCHj
3.8 H COOCHj
3.9 H COOC2Hs
3.10 H COOCjHT-n
3.11 H COOCjHt-í
3.12 H COOCgHu—n
3.13 4-F COOC2H5
3.14 6-F cooc2h5
3.15 5-F cooc2h5
3.16 H COSCHj teplota tání 131-132 °C
3.17 4-F COSCHj teplota tání 138-140 °C
3.18 H COOH teplota tání 232-233 °C
3.19 4-F COOH teplota tání 224-226 °C
3.20 5-F COOH teplota tání 232-235 °C
3.21 6-F COOH teplota tání 222-223 °C
3.22 4,6-di-F COOH
3.23 4,5,6-tri-F COOH
3.24 5-F CN
3.25 4-F CO-C1 teplota tání 75-78°C
-20CZ 291857 B6
Tabulka 4
Sloučeniny obecného vzorce
NH-T
Sloučenina č. (X)n Z T Fyzikální údaje
4.1 4-F COOCH3 H teplota tání 163-165°C
4.2 5-F COOCH3 H
4.3 6-F COOCH3 H
4.4 4,6-di-F COOCH3 H
4.5 4,5-di-F COOCH3 H
4.6 5,6-di-F COOCH3 H
4.7 4,5,6-tri-F COOCH3 H
4.8 H COOCH3 H teplota tání 171-172°C
4.9 H COOC2H5 H
4.10 H COOCjHr-n CH3
4.11 H COOC3H7-Í rerc.-butyl
4.12 H COOCgH^—n H
4.13 4-F COOC2H5 H
4.14 6-F COOC2H5 H
4.15 5-F COOC2H5 H
4.16 H COSCH3 H
4.17 4-F COSCHj H
4.18 H COOH ch3 teplota tání 190-191°C
4.19 4-F COOH ch3
4.20 5-F COOH c2h5
4.21 6-F COOH i-propyl
4.22 4,6-di-F COOH ch3
4.23 4,5,6-tri-F COOH benzyl
4.24 5-F CN H
4.25 H CHO H
-21CZ 291857 B6
Tabulka 5
Sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
Sloučenina č. X Z Hal Fyzikální údaje
5.1 H COOH Cl >250°C
5.2 H cooch3 Cl
5.3 H cooc2h5 Cl
5.4 H COC1 Cl
5.5 H CHO Cl
5.6 H COOH F
5.7 6-F COOH F
5.8 6-F COC1 Cl
5.9 H COOCjHr-n Cl
5.10 6-Br COOH Br
5.11 H COSCH3 Cl
5.12 H COSC2H5 Cl
5.13 H CN Cl
5.14 6-C1 COOH Cl
5.15 6-F CN F
5.16 4-F COOH Cl
5.17 5-F COOCH-j Cl
5.18 4,6-di-F COOCH3 Cl
5.19 4,5,6-tri-F COOH Cl
5.20 6-Br COOCH3 Cl
5.21 H cooch3 C1O4
5.22 H COOH C1O4
5.23 H COOH bf4
-22CZ 2918S7 B6
Tabulka 6
Sloučeniny obecného vzorce VII
(VII)
Sloučenina č. X Z
6.1 H COOH
6.2 H COOCHs
6.3 H COOC2H5
6.4 H COC1
6.5 H CHO
6.6 H COOH
6.7 6-F COOH
6.8 6-F COC1
6.9 H COOC3H7-n
6.10 6-Br COOH
6.11 H COSCH3
6.12 H COSC2H5
6.13 H CN
6.14 6-C1 COOH
6.15 6-F CN
6.16 4-F COOH
6.17 5-F COOCH3
6.18 4,6-di-F COOCH3
6.19 4,5,6-tri-F COOH
6.20 6-Br cooch3
Fyzikální údaje

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I ve kterém
    X představuje atom fluoru, (I)
    -23CZ 291857 B6 n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
    A představuje atom vodíku, skupinu ORj, SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a pěti- či šestičlenné heterocyklylové skupiny s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo pěti- či šestičlennou heterocyklylovou skupinu s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, kteréžto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
    R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo jejich disulfidů či jejich solí, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ,
    -24CZ 291857 B6 ve kterém symboly X, n a Z mají významy definované v případě obecného vzorce I, a
    T představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu, s oxidačním činidlem, například SO2Ch nebo Br2 nebo H2S04/bromidem nebo Cl2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II) , ve kterém mají symboly X, n, Z a T významy definované výše, a dále se takto získané sloučeniny obecného vzorce II podrobí reakci se silnou vodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia) , ve kterém mají symboly X a n významy definované pro obecný vzorec I, a konverzi skupiny COOH na skupinu, kterou představuje jeden z ostatních významů symbolu Z, jak je definován pro obecný vzorec I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce V ve kterém mají symboly X, n a Z významy definované pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce SCN-T, ve kterém
    -25CZ 291857 B6
    T znamená významy uvedené pro obecný vzorec IV nebo se solí iontu SCN v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce SCN-T je methylisothiokyanát.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci s roztokem hydroxidu draselného nebo roztokem hydroxidu sodného.
  5. 5. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II se silnou bází provádí při teplotě od 120 do 150° C za tlaku 0,1 až 0,5 MPa.
  6. 6. Derivát 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I ve kterém
    X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
    A představuje atom vodíku, skupinu ORb SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a pěti- či šestičlenné heterocyklylové skupiny s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty zvolenými ze
    -26CZ 291857 B6 skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo naffylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo pěti- či šestičlennou heterocyklylovou skupinu s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, kteréžto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
    R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a R», společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo jeho disulfíd či jeho sůl, s výjimkou sloučenin, v nichž n znamená nulu, a
    Z znamená skupinu CN, CONH2 nebo COOH.
  7. 7. Derivát 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny podle nároku 6, obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,
    Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
    A představuje skupinu ORj, SR2 nebo N(R3)R4, a symboly R] až R4 mají význam definovaný v nároku 6.
  8. 8. Derivát 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,
    Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
    A představuje skupinu OR] nebo SR2, a symboly R] a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi atomy halogenů,
    -27CZ 291857 B6 alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
  9. 9. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce II (II) , ve kterém
    X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
    T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
    Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
    A představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu OR], SR2 nebo N(R3)R4, symboly R|, R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a pěti- či šestičlenné heterocyklylové skupiny s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu,
    -28CZ 291857 B6 nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo pěti- či šestičlennou heterocyklylovou skupinu s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
    R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo jeho sůl, s výjimkou meziproduktů, ve kterých Z představuje karboxylovou skupinu nebo skupinu COOC2H5, n má hodnotu 0 a T znamená atom vodíku.
  10. 10. Meziprodukt podle nároku 9 obecného vzorce II, ve kterém
    X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0 nebo 1,
    T představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
    A představuje skupinu ORi nebo SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 9.
  11. 11. Meziprodukt podle nároku 10 obecného vzorce II, ve kterém
    A představuje skupinu OR] nebo SR2, a symboly Ri a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
    -29CZ 291857 B6
  12. 12. Meziprodukt podle nároku 11 obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0,
    T představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    Z znamená skupinu CO-A,
    A představuje skupinu ORt a
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejíchž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
  13. 13. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce IV (X)n (IV) , ve kterém
    X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0,1,
    T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
    Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
    A představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu ORi, SR2 nebo N(R3)R4,
    Ri, R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminosku
    -30CZ 291857 B6 piny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a pěti- či šestičlenné heterocyklylové skupiny s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkynylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo pěti- či šestičlennou heterocyklylovou skupinu s 1 až 3 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, síry nebo/a dusíku, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
    R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo jeho sůl, s výjimkou meziproduktu, ve kterém
    Z představuje skupinu COOC2H5, n má hodnotu 0 a
    T znamená atom vodíku.
  14. 14. Meziprodukt podle nároku 9 obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0,
    T představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Z znamená skupinu CO-A,
    A představuje skupinu ORi, a
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů nebo alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu
    -31CZ 291857 B6 se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové 5 skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
CZ19963773A 1995-12-21 1996-12-19 Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny, tyto deriváty a meziprodukty v tomto způsobu CZ291857B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH363795 1995-12-21
US08/770,353 US5770758A (en) 1995-12-21 1996-12-20 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ377396A3 CZ377396A3 (en) 1997-07-16
CZ291857B6 true CZ291857B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=25693502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963773A CZ291857B6 (cs) 1995-12-21 1996-12-19 Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny, tyto deriváty a meziprodukty v tomto způsobu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5770758A (cs)
EP (1) EP0780372B3 (cs)
JP (1) JP4217924B2 (cs)
KR (1) KR100470887B1 (cs)
CN (2) CN1078888C (cs)
AT (1) ATE208760T1 (cs)
AU (1) AU713526B2 (cs)
BR (1) BR9606092A (cs)
CA (1) CA2193460C (cs)
CZ (1) CZ291857B6 (cs)
DE (1) DE69616956T3 (cs)
DK (1) DK0780372T3 (cs)
ES (1) ES2168121T7 (cs)
HU (1) HU221600B (cs)
IL (3) IL133900A (cs)
MX (2) MX9606665A (cs)
PL (1) PL187885B1 (cs)
PT (1) PT780372E (cs)
RU (1) RU2176241C2 (cs)
SK (1) SK283840B6 (cs)
ZA (1) ZA9610774B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6002013A (en) * 1995-12-21 1999-12-14 Novartis Corporation 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
GB9724586D0 (en) * 1997-11-20 1998-01-21 Rhone Poulenc Agriculture New herbicides
ES2405594T3 (es) 2002-09-25 2013-05-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Idazoles, benzotiazoles y benzisotiazoles, y preparación y usos de los mismos
DE10313887A1 (de) * 2003-03-27 2004-10-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zum selektiven Gewinnen von Gold aus goldhaltigen Materialien
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
WO2005007601A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
BRPI0508771A (pt) 2004-03-25 2007-08-14 Memory Pharm Corp indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
CN101395161A (zh) 2006-03-02 2009-03-25 马林克罗特公司 噻二唑化合物及其在光疗中的用途
PT2565195E (pt) 2007-03-29 2015-07-28 Wyeth Llc Antagonistas e receptor opióide periférico e respectivas utilizações
ES2765811T5 (es) 2007-03-29 2024-02-27 Progenics Pharm Inc Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos
EP3064503A1 (en) 2007-03-29 2016-09-07 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2240489A1 (en) 2008-02-06 2010-10-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101492429B (zh) * 2008-12-10 2010-12-15 上海泰禾(集团)有限公司 一种苯并-[1，2，3]-噻二唑-7-甲酸三氟乙酯的提纯方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150140A (en) * 1976-12-23 1979-04-17 The Upjohn Company Benzothiazolyl oxanic acids, esters and salts
DE2757924A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von vinylchlorid-polymerisaten
DE3601286A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Consiglio Nazionale Ricerche Sammelmittel fuer die selektive flotation von blei- und zinkerzen und verfahren zu deren herstellung
ATE82668T1 (de) 1987-08-21 1992-12-15 Ciba Geigy Ag Benzothiadiazole und ihre verwendung in verfahren und mitteln gegen pflanzenkrankheiten.
EP0384889B1 (de) * 1989-02-21 1993-10-13 Ciba-Geigy Ag Mittel zum Schutz von Pflanzen gegen Krankheiten
EP0529600B1 (de) 1991-08-30 1996-11-06 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazolen
JPH0690518A (ja) * 1992-09-09 1994-03-29 Toshiba Corp 地絡継電器
JP3310104B2 (ja) * 1994-04-04 2002-07-29 三新化学工業株式会社 ２−アミノチオフェノール類の製造方法
MX9702787A (es) * 1994-10-17 1997-06-28 Novartis Ag Proceso para la preparacion de 3-aminobenzonitrilos sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0780372A2 (en) 1997-06-25
PT780372E (pt) 2002-04-29
CZ377396A3 (en) 1997-07-16
AU713526C (en) 1997-06-26
MXPA02000515A (es) 2002-09-17
HU221600B (hu) 2002-11-28
JP4217924B2 (ja) 2009-02-04
AU713526B2 (en) 1999-12-02
US5770758A (en) 1998-06-23
PL317601A1 (en) 1997-06-23
IL119819A0 (en) 1997-03-18
CN1163491C (zh) 2004-08-25
HUP9603527A2 (en) 1997-09-29
JPH09235279A (ja) 1997-09-09
IL133900A0 (en) 2001-04-30
ES2168121T7 (es) 2013-09-24
EP0780372B1 (en) 2001-11-14
HU9603527D0 (en) 1997-02-28
BR9606092A (pt) 1998-09-01
IL133900A (en) 2004-07-25
IL119819A (en) 2004-07-25
CA2193460A1 (en) 1997-06-22
ATE208760T1 (de) 2001-11-15
CN1156722A (zh) 1997-08-13
DE69616956T2 (de) 2002-06-20
CN1078888C (zh) 2002-02-06
EP0780372B3 (en) 2013-05-22
CA2193460C (en) 2007-03-27
DK0780372T3 (da) 2002-03-11
CN1392144A (zh) 2003-01-22
HUP9603527A3 (en) 1999-04-28
DE69616956D1 (de) 2001-12-20
MX9606665A (es) 1997-06-28
ZA9610774B (en) 1997-06-30
SK283840B6 (sk) 2004-03-02
DE69616956T3 (de) 2014-01-30
ES2168121T3 (es) 2002-06-01
KR100470887B1 (ko) 2005-03-14
RU2176241C2 (ru) 2001-11-27
SK163696A3 (en) 1997-10-08
EP0780372A3 (en) 1997-09-17
PL187885B1 (pl) 2004-10-29
AU7640496A (en) 1997-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291857B6 (cs) Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny, tyto deriváty a meziprodukty v tomto způsobu
MXPA96006665A (en) Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoico acid and processes for its preparation
CN112390725B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
KR20190046126A (ko) 아코티아미드의 개선된 제조방법
BR0001744B1 (pt) processo para a preparação de 2-alquila-3-aminotiofeno útil como um fungicida agrìcola ou seu intermediário.
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
US6380422B1 (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
US6498265B2 (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
KR100471948B1 (ko) 3-아미노-2-머캅토벤조산유도체및이들의제조방법
US6002013A (en) 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation
WO1997014688A1 (en) A PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-CHLOROMETHYLPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
US20010039351A1 (en) Novel process
KR100467552B1 (ko) 약제의 제조에 중간체로서 유용한 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드
KR100531119B1 (ko) 2-머캅토벤즈아졸 유도체의 개선된 제조방법
US20010031876A1 (en) Novel process
HU205753B (en) Process for producing 1,2,5-thiadiazole-1-oxide and -1,1-dioxide derivatives used as intermediary product
CS218536B1 (cs) Způsob přípravy D-6-methyl-8/H2-kyanethyl)ergolinu-I
CZ293843B6 (cs) Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151219