-
Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
und das Disulfid davon und Salze davon, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung davon zur Herstellung von Verbindungen mit einer mikrobiziden und pflanzenimmunisierenden Wirkung der Formel III
-
In den Verbindungen der Formeln I und III:
stellt X Fluor dar,
ist n 0, 1, 2 oder 3,
stellt Z CN, CO-A oder CS-A dar,
stellt A Wasserstoff, OR1, SR2 und N(R3)R4 dar,
stellen R1 bis R4 Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, offenkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält, einen substituierten oder unsubstituierten cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthält, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl oder Phenethyl, eine substituierte oder unsubstituierte Alkanoylgruppe, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält, eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclylrest dar, oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen O, S und/oder N; wobei eine Verbindung ausgenommen ist, worin n 0 ist und Z CN oder CONH2 oder COOH darstellt.
-
Die Verbindungen der Formel haben mindestens eine basische Gruppe und können somit Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder Oxal-, Malon-, Malein-, Fumar- oder Phthalsäure, mit Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbin-, Milch-, Äpfel-, Wein- und Zitronensäure, oder mit Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Auf der Grundlage der SH-Gruppe oder einer Säuregruppe in dem Substituenten Z können die Verbindungen der Formel I außerdem mit Basen Salze bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, beispielsweise Ethyl-, Diethyl-, Triethyl- oder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin. Falls geeignet, können weiterhin entsprechende innere Salze gebildet werden.
-
Sofern nicht anders ausgewiesen, haben die vorstehend und nachstehend verwendeten allgemeinen Begriffe die nachfolgend aufgeführten Bedeutungen:
Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt und offenkettig oder cyclisch oder ein Gemisch von offenkettigen und cyclischen, beispielsweise Cyclopropylmethyl oder Benzyl, sein.
-
Alkylgruppen sind geradkettig oder verzweigt in Abhängigkeit von der Anzahl an Kohlenstoffatomen und sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, sec-Amyl, tert-Amyl, 1-Hexyl oder 3-Hexyl.
-
Ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sind Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkeninylgruppen mit mindestens drei Mehrfachbindungen, z. B. Butadienyl, Hexatrienyl, 2-Penten-4-inyl.
-
Alkenyl ist auch in der Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl, beispielsweise Allyl, Methallyl, 1-Methylvinyl oder But-2-en-1-yl, zu verstehen. Alkenylreste mit einer Kettenlänge von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
-
Alkinyl kann gleichfalls geradekettig oder verzweigt sein in Abhängigkeit von der Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise Propargyl, But-1-in-1-yl und But-1-in-3-yl. Propargyl ist bevorzugt.
-
Cyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste können aromatisch, beispielsweise Phenyl und Naphthyl, oder nichtaromatisch, beispielsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctadienyl, oder teilweise aromatisch, beispielsweise Tetrahydronaphthyl und Indanyl, sein.
-
Halogen oder Halo und Hal sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
-
Halogenalkyl kann gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten, beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl.
-
Alkoxy ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, Iso-butyloxy, sec-Butyloxy und tert-Butyloxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
-
Halogenalkoxy ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy und 2,2-Difluorethoxy.
-
Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
-
Alkanoyl ist entweder geradkettig oder verzweigt. Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl oder Octanoyl.
-
Ein Heterocyclylrest ist in der Bedeutung von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen und nichtaromatischen Ringen mit Heteroatomen N, O und/oder S zu verstehen. Eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe kann weiterhin an einen solchen Heterocyclylrest, der an den Rest des Moleküls gebunden ist, kondensiert sein. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Morpholinyl, Oxazolyl und die entsprechenden teilweise oder vollständig hydrierten Ringe. Beispiele für Heterocyclylgruppen mit einer kondensierten Benzogruppe sind Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Chinoxalinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl und Indolinyl.
-
Die Verbindungen der Formel III mit einer mikrobiziden und pflanzenimmunisierenden Wirkung und Verfahren zur Herstellung davon sind beispielsweise aus
EP-A-313512 bekannt. Die darin beschriebenen Verfahren sind nicht zur industriellen Herstellung geeignet, da sie viele Reaktionsstufen umfassen, von denen einige kompliziert sind, und somit insgesamt zu einer unbefriedigenden Ausbeute führen. Es gibt deshalb einen Bedarf für eine neue, industriell vorteilhaftere Synthese für solche Verbindungen.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ermöglichen einen neuen Zugang zu den Verbindungen der Formel III, was in Gleichung 1 gezeigt wird. Diese Synthese zeichnet sich durch leichte Zugänglichkeit der Vorstufe, die Verwendung von üblichen Reaktanten und gute Ausbeuten auch in Fällen, in denen ein Zwischenprodukt nicht isoliert wird, aus. Die vorliegende Erfindung betrifft gleichfalls diese Synthese.
-
In den Formeln von Gleichung 1
sind X, n und Z wie für Formel I definiert und
T ist Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, insbesondere C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenethyl.
-
Die Vorstufen der Formel V sind Verbindungen, die industriell erhältlich sind, oder durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen, hergestellt werden können.
-
-
Im Einzelnen können die Reaktionsstufen wie nachstehend ausgeführt werden:
- (1) SCN-T/beispielsweise Methylisothiocyanat/inertes Lösungsmittel/falls geeignet in Gegenwart von Säure oder Base; oder SCN-Salz.
- (2) Oxidationsmittel, beispielsweise SO2Cl2 oder Br2 oder H2SO4/Bromid oder Cl2.
- (3) Starke wässrige Base, beispielsweise Kaliumhydroxidlösung, vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre.
-
Reaktionen (1), (2) und (3) als solche werden beispielsweise in
Org. Synthesis, Sammelband III, S. 76,
J. Het. Chem., Band 17, Seite 1325 (1980),
US-5374737 ,
Ukrain. Khim. Zhur. Band 22, 363, 1956, zitiert in Chem. Abstr. 22, 4358b (1957),
beschrieben.
- (3a) Diazotierung/H3PO2 (Synth. Comm. Band 10, Seite 167, 1980)
- (4) Diazotierung mit Cyclisierung, beispielsweise mit salpetriger Säure (= HONO) oder mit einem anorganischen oder organischen Nitrit, beispielsweise Natriumnitrit oder Isoamylnitrit (beispielsweise EP-A-313512 ).
- (4a) Beispielsweise Hydrazin/Ethanol oder basische Hydrolyse oder wie 4) (Synth. Comm. Band 10, Seite 167, 1980).
- (4b) Beispielsweise Zn/Säure oder Fe/Säure (Heterocyclic Compounds, Band 7, Seite 541 und folgende) oder H2/Katalysator.
- (5) Die Umwandlung der Gruppe COOH in eine Gruppe Z, worin Z wie für Formel I definiert ist, kann durch bekannte Verfahren, wie in Gleichung 3 gezeigt wird, ausgeführt werden.
-
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
- (1) Verbindungen, worin:
Z CN, CO-A oder CS-A darstellt,
A OR1, SR2 oder N(R3)R4 darstellt, und worin
R1, R2 und R3 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Acyloxy, Benzoyloxy, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkanoyl, Benzoyl, Carboxyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Heterocyclyl substituiert ist; C3-C6-Alkenyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist; C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl; C1-C4-Alkanoyl; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, wobei die Phenylringe davon unsubstituiert oder ein- bis dreifach mit Halogen, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl, Halogen-C1-C2-alkyl, C1-C2-Alkoxy, Halogen-C1-C2-alkoxy oder Nitro substituiert sind; oder Naphthyl, Benzoyl oder Heterocyclyl, die unsubstituiert oder ein- bis dreifach in gleicher oder verschiedener Weise mit Halogen, C1-C2-Alkyl, Halogenmethyl oder Nitro substituiert sind, darstellen oder
R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl darstellt oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen O, S und/oder N darstellen, wobei die erwähnten Ringe unsubstituiert oder ein- oder zweifach in gleicher oder verschiedener Weise mit Halogen, C1-C3-Alkyl oder C1-C2-Alkoxycarbonyl substituiert sind;
- (2) Verbindungen, worin:
X Fluor ist,
n 0 oder 1 ist,
Z CN oder CO-A darstellt,
A OR1, SR2 oder N(R3)R4 darstellt;
- (3) Verbindungen, worin:
n 0 oder 1 ist,
Z CN oder CO-A darstellt,
A OR1 oder SR2 darstellt und
R1 und R2 Wasserstoff; C1-C6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1–3 Halogenatomen, C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C2-Alkoxy substituiert ist; C3-C4-Alkenyl, das unsubstituiert oder mit 1–3 Halogenatomen substituiert ist, C3-C4-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, wobei die Phenylringe davon unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl, Halogen-C1-C2-alkyl, C1-C2-Alkoxy, Halogen-C1-C2-alkoxy oder Nitro substituiert sind, darstellen.
-
Gemäß einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel I gemäß Gleichung 2 über die entsprechenden Benzodithiazoliumsalze VI oder Hydroxybenzodithiazole VII (Houben-Weyl, E8d, Heteroarene III, Teil 4, Seite 2 und folgende und Seite 59 und folgende) hergestellt werden. Gleichung 2
- (a) Schwefelhalogenid, beispielsweise S2Cl2 oder SCl2 (worin das Anilinderivat V hauptsächlich vorzugsweise in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wird) in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure bei 0–120°C (J. Org. Chem. 30, 2763, J. Het. Chem. 3, 518, ebenda 5, 1149)
- (b1) H2O/oder H2O/NaOAc (0–50°C) (Khim. Get. Soed. (9), 1205 (1979); Synth. Comm. 23, 263)
- (b2) H2O/20–100°C mit oder ohne eine Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder verdünntes Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -oxid (J. Am. Chem. Soc. 68, 1594 (1946))
- (c) Schwefeldihalogenid (beispielsweise SCl2), Thionylhalogenid (SOCl2) –20 bis 100°C (J. Het. Chem. 3, 518)
- (d) S(O)L2, worin L eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Imidazol-1'-yl oder 1,2,4-Triazol-1-yl, beispielsweise Thionyldiimidazol oder SOCl2, darstellt, –30 bis 100°C, inertes Lösungsmittel (J. Org. Chem. 30, 2763 (1965)).
-
Die Benzodithiazoliumsalze VI und VII können auch in situ ohne Isolierung und unter geeigneten Bedingungen (J. Chem. Soc. 1970, 2250, Houben Weyl E8d, Heteroarene III, Teil 4, Seiten 59 und folgende (insbesondere S. 93 und folgende)) weiter umgesetzt werden unter Gewinnung von Benzothiadiazolen III oder IIIa. Gleichung 3: Umwandlung der Gruppe Z
- (a) Chlorierungsmittel, beispielsweise SOCl2 oder COCl2;
- (b) M-A (III), worin M Wasserstoff, Li+, Na+, K+, ½Mg2+ oder ein quaternäres Ammoniumion darstellt und A wie für Formel I definiert ist;
- (c) Thionierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentasulfid oder 4-Methoxyphenylthiophosphonsäurecyclodithioanhydrid („Lawesson's Reagenz”);
- (d) NH3;
- (e) Dehydratisierungsmittel, beispielsweise SOCl2 oder COCl2;
- (f) Reduktion, beispielsweise mit Wasserstoff/Katalysator oder mit einem Komplexhydrid, beispielsweise LiAlH2 (OCH2CH2OCH3)2.
-
Die beschriebenen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise ausgeführt, beispielsweise in Abwesenheit oder gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, wobei die Reaktion, falls erforderlich, unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa –80°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa +170°C und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt wird. Diazotierungen, d. h. die Reaktion eines primären Amins mit salpetriger Säure oder mit einem anorganischen oder organischen Nitrit werden vorteilhafterweise bei –20°C bis +30°C ausgeführt.
-
Abgangsgruppen sind beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, C1-C8-Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio oder Propylthio, C1-C-Alkanoyloxy, wie Acetoxy, (Halogen)-C1-C8-alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenylsulfonyloxy, wie Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, Imidazolyl, Triazolyl, Hydroxyl oder Wasser, vorzugsweise Chlor, Brom, Jod und p-Toluolsulfonyloxy.
-
Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -dialkylamide oder -alkylsilylamide, -alkylamine, -alkylendiamine, nicht alkylierte oder N-alkylierte gesättigte oder ungesättigte -cycloalkylamine, basische heterocyclische Verbindungen, Ammoniumhydroxide und carbocyclische Amine. Beispiele sind Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -methanolat und -carbonat, Kalium-tert-butanolat und -carbonat, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Calciumhydrid, Triethylamin, Triethylendiamin, Cyclohexylamin, N-Cyclohexyl-N,N-dimethylamin; N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N-Methylmorpholin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en (DBU).
-
Die Reaktanten können miteinander als solche, d. h. ohne Zugabe eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise in der Schmelze umgesetzt werden. Jedoch ist die Zugabe eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon gewöhnlich vorteilhaft. Beispiele für solche Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind: aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Brombenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketone; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol oder Glycerin; Ester, wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Im Überschuss angewendete Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Diethylanilin, können auch als Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann auch unter Phasentransferkatalyse in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Toluol, in Gegenwart einer wässrigen basischen Lösung, beispielsweise Natriumhydroxidlösung, und einem Phasentransferkatalysator, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, ausgeführt werden. Typische Reaktionsbedingungen können aus den Beispielen ersichtlich werden.
-
Die Erfindung betrifft weiterhin die nachstehenden Herstellungsverfahren, worin in den unter (1) bis (6) erwähnten Formeln die Substituenten wie in Gleichung 1 definiert sind:
- (1) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer starken wässrigen Base unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon und weiterhin Umsetzen desselben unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I umfasst.
- (2) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer starken wässrigen Base, insbesondere mit Kaliumhydroxidlösung oder Natriumhydroxidlösung, bei einer Temperatur von 120–150°C unter einem Druck von 1–5 bar umfasst.
- (3) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III das
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer starken wässrigen Base unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon und, falls erwünscht, entweder
b1) Umwandeln derselben in eine Verbindung der Formel III durch Diazotierung mit salpetriger Säure oder einem organischen oder anorganischen Nitrit und, falls erwünscht, Umwandeln dieser in eine Verbindung der Formel III oder
b2) Umwandeln derselben in eine Verbindung der Formel I und Umwandeln dieser in eine Verbindung der Formel III durch Diazotierung mit salpetriger Säure oder einem organischen oder anorganischen Nitrit umfasst.
- (4) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIa das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer starken wässrigen Base unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon und Umwandeln dieser direkt ohne Isolierung in eine Verbindung der Formel IIIa durch Diazotierung mit salpetriger Säure oder einem organischen oder anorganischen Nitrit, worin insbesondere die erste Reaktionsstufe in Kaliumhydroxidlösung bei 120–170°C unter einem Druck von 1–5 bar ausgeführt wird und wobei die Diazotierung mit Natriumnitrit ausgeführt wird, umfasst.
- (5) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel VI unter neutralen oder basischen Bedingungen umfasst.
-
Die vorliegende Anmeldung offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon
das Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit SCN-T oder mit einem SCN-Salz in einem Lösungsmittel, falls geeignet in Gegenwart einer Säure oder Base, und Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der Formel IV mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise SO
2Cl
2 oder Br
2 oder H
2SO
4/Bromid oder Cl
2, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel II umfasst.
-
Ein C1-C6-Alkylisothiocyanat, insbesondere Methylisothiocyanat, wird vorzugsweise in der ersten Reaktionsstufe verwendet, wobei geeignete Lösungsmittel wasserfreie Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure und Essigsäure; Alkohole, beispielsweise Ethanol und Isopropanol; Ketone, Ether und halogenierte Kohlenwasserstoffe sind.
-
Die zwei Reaktionsschritte werden besonders bevorzugt in dem gleichen Lösungsmittel, beispielsweise in Essigsäure, und ohne Isolierung der Verbindung IV ausgeführt.
-
Die Erfindung betrifft weiterhin das neue Zwischenprodukt der Formel II und die vorliegende Anmeldung offenbart ein Zwischenprodukt der Formel IV
oder Salze davon, worin:
X Fluor darstellt,
n 0, 1, 2 oder 3 ist,
T Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
6-Alkenyl, C
3-C
6-Alkinyl, C
3-C
6-Cycloalkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenethyl darstellt;
Z CN, CO-A oder CS-A darstellt,
A Wasserstoff, Halogen, OR
1, SR
2 und N(R
3)R darstellt;
R
1 bis R
4 Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten, offenkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält, einen substituierten oder unsubstituierten cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthält, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl oder Phenethyl, eine substituierte oder unsubstituierte Alkanoylgruppe, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält, eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclylrest darstellen, oder
R
3 und R
4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen O, S und/oder N darstellen, und
und mit der Ausnahme von Verbindungen II und IV, worin Z COOH oder COOC
2H
5 darstellt, n 0 ist und T Wasserstoff darstellt (bereits bekannt aus Ukrain. Khim. Zhur. Band 22, 363, 1956; zitiert in Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957).
-
Bevorzugte Verbindungen der Formeln II und VI sind jene, worin:
n 0 oder 1 ist,
T Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt,
Z CN oder CO-A darstellt,
A OR1, SR2 oder N(R3)R4 darstellt und worin
R1 bis R4 wie definiert sind,
und von diesen insbesondere jene, worin
A OR1 oder SR2 darstellt und
R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1–3 Halogenatomen, C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C2-Alkoxy substituiert ist; C3-C4-Alkenyl, das unsubstituiert oder mit 1–3 Halogenatomen substituiert ist; C3-C4-Alkinyl; C3-C6Cycloalkyl; oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, wobei die Phenylringe davon unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl, Halogen-C1-C2-alkyl, C1-C2-Alkoxy, Halogen-C1-C2-alkoxy oder Nitro substituiert sind, darstellen,
und von diesen besonders bevorzugt jene, worin
n 0 ist,
T Wasserstoff oder Methyl darstellt,
Z CO-A darstellt,
A OR1 darstellt und
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1–3 Halogenatomen oder C1-C2-Alkoxy substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, wobei die Phenylringe davon unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Halogen, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl, Halogen-C1-C2-alkyl, C1-C2-Alkoxy, Halogen-C1-C2-alkoxy oder Nitro substituiert sind, darstellt.
-
In Verbindungen der Formel VI ist Hal vorzugsweise Chlor.
-
Herstellungsbeispiele
-
Beispiel 1: 3-Amino-2-mercaptobenzoesäure (Ia1)
-
28,9 g Kaliumhydroxid (85%), gelöst in 38 ml Wasser, werden tropfenweise zu 3,5 g 2-Amino-benzothiazol-7-carbonsäuremethylester in 38 ml Dioxan unter Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren und Kühlen mit Eis gegeben, so dass die Innentemperatur 25°C nicht übersteigt. Anschließend wird das Gemisch bei einer Badtemperatur von 140°C unter Rückfluss erhitzt und am Ende der Reaktion wird die Innentemperatur auf 170°C erhöht und Dioxan wird mit Hilfe eines absteigenden Kühlers abdestilliert. Das Gemisch wird dann auf 0°C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre filtriert und der Rückstand wird mit 30 ml Eiswasser gespült. Die Titelverbindung kann aus dem Filtrat durch Ansäuerung auf pH 5,5 unter starkem Kühlen und Rühren bei maximal 0°C und Extraktion mit Essigsäureethylester/Tetrahydrofuran (8:2) und Waschen mit konzentrierter Natriumchloridlösung isoliert werden. Aufgrund des Risikos der Bildung des Disulfids wird das Kaliumsalz in dem Filtrat (Kalium-3-amino-2-mercapto-benzoat) vorzugsweise direkt weiter umgesetzt.
-
Beispiel 2: Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäure
-
Die filtrierte wässrige Lösung, die sich aus der vorstehenden Hydrolyse von 17,6 mMol 2-Aminobenzothiazol-7-carbonsäuremethylester von dem Kaliumsalz von 3-Amino-2-mercapto-benzoesäure ergibt, wird mit 31,6 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Stickstoffatmosphäre bei maximal 0°C sauer gemacht, unter sorgfältigem Rühren und starken Kühlen wird eine Lösung von 1,28 g (18,6 mMol) Natriumnitrit in 3,4 ml Wasser tropfenweise unter die Oberfläche bei maximal 10°C gegeben und das Gemisch dann 4 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf etwa 25°C ansteigen lässt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und in Tetrahydrofuran aufgenommen und nach Behandlung mit Aktivkohle wird das Gemisch durch etwas Kieselgel filtriert. Nach Verdampfen des Filtrats werden 2,64 g (88% über 2 Stufen) der rohen Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 232–233°C erhalten. HPLC-Analyse zeigt einen Gehalt von mindestens 83% der Titelverbindung und etwa 8 bis 17% isomere Benzo-1,2,3-thiadiazol-5-carbonsäure. Umkristallisation aus Dioxan ergibt die reine Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 239–240°C.
-
Beispiel 3: Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonylchlorid
-
290 g Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäure werden in 1,6 l Toluol suspendiert, 3,5 ml Dimethylformamid und 129 ml Thionylchlorid werden zugegeben und das Gemisch wird bei 80 bis 90°C gerührt, wobei die Suspension in eine Lösung übergeht, wenn die Gasentwicklung fortschreitet. Wenn die Reaktion beendet ist, wird die Lösung gekühlt und über etwas Hyflo filtriert, der Rückstand wird mit Toluol gespült und das Filtrat wird eingedampft. 297 g (93%) rohes Säurechlorid, das direkt weiter umgesetzt werden kann, werden erhalten.
-
Beispiel 4: Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-thiocarbonsäure-S-methylester
-
210 ml Triethylamin und 2,1 g 4-Dimethylaminopyridin werden zu einer Lösung von 60,7 g (1,26 Mol) Methylmercaptan in 1450 ml Methylenchlorid bei 0°C gegeben. 250,1 g (1,26 Mol) des vorstehend genannten Säurechlorids, gelöst in 1,2 Methylenchlorid, werden tropfenweise unter Kühlung bei 0 bis 5°C zugegeben und das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wird anschließend zugegeben, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, über etwas Kieselgel filtriert und eingedampft. 236 g (89%) Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-thiocarbonsäure-S-methylester mit dem Schmelzpunkt 132–134°C verbleiben.
-
Beispiel 5: 3-Amino-benzoesäuremethylester
-
130 ml (1,78 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise zu 500 ml Methanol, das auf –5°C gekühlt wurde, unter Rühren gegeben und das Gemisch wird sorgfältig bei 0°C 15 Minuten gerührt. 70 g (0,5 Mol) feste 3-Aminobenzoesäure werden dann bei der gleichen Temperatur eingeführt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und erhitzt und die gebildete Lösung wird über Nacht bei 70°C gehalten. Sie wird dann eingedampft, Essigsäureethylester und Eiswasser werden zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 gebracht. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 69,8 g (92,2%) des reinen Methylesters werden in Form eines Öls erhalten, das beim Stehen kristallisiert; Schmelzpunkt 37–38°C.
-
Beispiel 6: 3-Thioureido-benzoesäuremethylester
-
11,3 g 3-Aminobenzoesäuremethylester werden zuerst in das Reaktionsgefäß als Lösung in 75 ml Chlorbenzol eingeführt, 2,07 ml konzentrierte Schwefelsäure (96%) werden tropfenweise bei –5 bis 0°C im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, wobei das Rühren 5 Minuten fortgesetzt wird, 6,8 g Natriumthiocyanat werden in Portionen bei maximal 0°C eingeführt und das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. 0,2 ml 15-Krone-5 werden zugegeben, das Gemisch wird bei einer Badtemperatur von 100°C 10 Stunden gerührt und gekühlt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und 3 Mal mit Wasser gewaschen. 13,5 g (85,9%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 171–172°C werden erhalten.
-
Beispiel 7: 2-Aminobenzothiazol-7-carbonsäuremethylester
-
8,4 g 3-Thioureido-benzoesäuremethylester werden in 120 ml Chlorbenzol suspendiert, 2,2 ml Brom in 30 ml Chlorbenzol werden bei 0°C im Verlauf von 1 Stunde unter möglichst sorgfältigem Rühren zugegeben, und das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur gerührt. Es wird anschließend 4 Stunden bei 70°C gehalten und danach gekühlt, etwas Diethylether wird zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert, sorgfältig mit 70 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung vermischt, erneut abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 7,7 g (88%) Rohprodukt mit dem Schmelzpunkt 231–232°C ergeben sich. HPLC-Analyse zeigt einen Gehalt von mehr als 83% der reinen Titelverbindung, zusätzlich zu 8–18% isomerem 2-Amino-benzothiazol-5-carbonsäuremethylester. Suspension in und kurzes Erhitzen auf 70°C mit Essigsäureethylester, Kühlen auf 30°C und Filtration ergeben die reine Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt > 250°C. Wenn die Reaktion in Essigsäure (statt in Chlorbenzol) ausgeführt wird, ist der Gehalt des unerwünschten 2-Aminobenzothiazol-5-carbonsäuremethylesters nur etwa 5%. Beispiel 8: Direkte Herstellung von Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäure aus 2-Aminobenzothiazol-7-carbonsäuremethylester
-
1,3 kg 2-Aminobenzothiazol-7-carbonsäuremethylester werden bei 120°C/1–2 bar in 3,5 kg KOH 50% für 4 Stunden gehalten und das Gemisch wird dann mit wässriger Chlorwasserstoffsäure bei 0 bis 5°C neutralisiert. Eine wässrige Lösung von Natriumnitrit 40% wird in diese Lösung bei 0°C bis +10°C dosiert und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet: 1,03 kg Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäure, Schmelzpunkt 230–233°C (91% der Theorie über 2 Stufen).
-
Beispiel 9: Direkte Herstellung von Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäure aus 2-Methylamino-benzothiazol-7-carbonsäure
-
Eine Suspension von 150 g 2-Methylaminobenzothiazol-7-carbonsäure (92,7%) und 596 g 47%iger KOH wird bei 155°C/1,7–1,8 bar in einem Autoklaven 12 Stunden gehalten und wird dann durch Filtration bei 20–25°C geklärt. Das Filtrat wird tropfenweise zu 635 g 37%iger Salzsäure gegeben und 50 ml Methanol werden zugesetzt. 200 g 30%ige wässrige Natriumnitritlösung werden tropfenweise zu der Suspension bei –10° bis –5°C gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei –5° bis 0°C vollständig reagieren lassen. Filtration unter Saugen und Waschen mit Wasser ergibt 112 g rohe Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 260–262°C.
-
HPLC-Analyse zeigt einen Gehalt von 90–93% der reinen Titelverbindung.
-
Beispiel 10: Herstellung von 3-Amino-3-mercaptobenzoesäure
-
1,3 g 2-Amino-7-methoxycarbonylbenzoesäuremethylester werden in 3,4 g Kaliumhydroxidlösung 50% unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eingeführt und das Gemisch wird in einem Bombenrohr bei 120°C 12 Stunden gehalten. Es wird anschließend gekühlt, weitere 1,3 g Kaliumhydroxidlösung 50% werden unter Inertatmosphäre zugegeben und das Gemisch wird für weitere 4 Stunden bei 150°C gehalten. Es wird dann gekühlt und tropfenweise unter Inertatmosphäre bei 0°C zu einer Menge von verdünnter Schwefelsäure gegeben, sodass sich ein pH-Wert von 5,5 ergibt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Nach Trocknen unter Hochvakuum ergibt sich die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 255–258°C, die Spuren des entsprechenden Disulfids auf der Basis des Massenspektrums enthält.
-
Beispiel 11: Herstellung von 3-(N'-Methyl-thioureido)-benzoesäure
-
Ein Gemisch von 279,6 g 3-Amino-benzoesäure, 164,1 g Methylisothiocyanat und 1000 g 100%iger Essigsäure wird auf 80–85°C erhitzt. Die Temperatur erhöht sich im Verlauf von 20 Minuten auf 95–100°C ohne weiteres Erhitzen und eine klare Lösung bildet sich, aus der das Produkt langsam auskristallisiert. Die Suspension wird 2 Stunden bei 90–100°C gehalten, anschließend auf 15–20°C gekühlt und unter Saugen filtriert, und das Material auf dem Saugfilter wird mit Essigsäure gewaschen. 404 g der Titelverbindung werden erhalten, Reinheit: 99,5%, Schmelzpunkt: 190–91°C, Zersetzung. Ausbeute: 95,7% der Theorie.
-
Beispiel 12: Herstellung von 2-Methylamino-benzothiazol-7-carbonsäure
-
Eine Lösung von 163 g Brom und 50 g 100%iger Essigsäure wird tropfenweise zu einer Suspension von 212 g 3-(N'-Methylthioureido)-benzoesäure und 500 g 100%iger Essigsäure bei 45–50°C im Verlauf von 2 Stunden gegeben. Das Gemisch wird dann im Verlauf von 2,5 Stunden auf 90–100°C erhitzt und weitere 2 Stunden, bis die Gasentwicklung aufgehört hat, umsetzen gelassen. Nachdem 150 g Essigsäure bei 80–85°C unter vermindertem Druck abdestilliert wurden, werden 200 g Wasser zugegeben und das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von 30%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 2 gebracht. Die Filtration unter Saugen bei 70–80°C und Waschen mit Wasser ergibt 179,2 g der Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt: > 330°C. HPLC-Analyse zeigt einen Gehalt von 94,6% der Titelverbindung, zusätzlich zu 3–4% isomerer 2-Methylamino-benzothiazol-5-carbonsäure. Ausbeute: 81,5% der Theorie.
-
Beispiel 13: Herstellung von 2-Methylamino-benzothiazol-7-carbonsäure ohne Isolierung des Zwischenprodukts (Ein-Topf-Reaktion)
-
Eine Lösung von 39,2 g Methylisothiocyanat und 50 g 100%iger Essigsäure wird tropfenweise zu einer Suspension von 70 g 3-Amino-benzoesäure und 250 g 100%iger Essigsäure bei 75–80°C im Verlauf von 50 Minuten gegeben. Eine Lösung, aus der 3-(N'-Methylthioureido)-benzoesäure langsam in kristalliner Form ausfällt, wird zeitweilig gebildet. Nachdem das Gemisch 2 Stunden vollständig umsetzen gelassen wurde, wird es auf 50° abgekühlt und eine Lösung von 81,5 g Brom und 50 g 100%iger Essigsäure wird tropfenweise bei 45–50°C im Verlauf von 2 Stunden zugegeben. Das Gemisch wird dann auf 90–100°C im Verlauf von 2 Stunden erhitzt und 2 Stunden vollständig umsetzen gelassen, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Anschließend wurden 160 g Essigsäure bei 75–80°C unter vermindertem Druck abdestilliert, 200 g Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, 67 g 30%ige Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise zugesetzt, das Gemisch wurde unter Saugen bei 75–80°C abfiltriert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, worauf 73 g des Produkts mit dem Schmelzpunkt > 330°C erhalten werden. HPLC-Analyse zeigt einen Gehalt von 97% der Titelverbindung, zusätzlich zu 0,7% isomerer 2-Methylaminobenzothiazol-5-carbonsäure. Ausbeute: 68% der Theorie.
-
Beispiel 14: 3-Amino-2-mercaptobenzoesäuremethylester
-
Eine Lösung von 1 g Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-carbonsäuremethylester in 40 ml Dioxan wird über 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle (5%) bei 160°C unter einem Anfangsdruck von 150 bar hydriert. Nachdem die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt war, wird der Katalysator abfiltriert und mit Dioxan gespült, das Filtrat wird unter Vermeiden von Luftkontakt eingedampft und der Rückstand wird über Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester (6:4)) gereinigt. Die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 174–175°C wird durch dieses Verfahren erhalten.
-
Die in den nachstehenden Tabellen angeführten Verbindungen können in analoger Weise zu jener, die in den Beispielen beschrieben wurde, hergestellt werden. Tabelle 1: Verbindungen der Formel
| Verbindung Nr. | (X)n | Z | Physikalische Daten/Schmelzpunkt |
| 1.1 | 4-F | COOCH3 | |
| 1.2 | 5-F | COOCH3 | |
| 1.3 | 6-F | COOCH3 | 125–127°C (Disulfid) |
| 1.4 | 4,6-Di-F | COOCH3 | |
| 1.5 | 4,5-Di-F | COOCH3 | |
| 1.6 | 5,6-Di-F | COOCH3 | |
| 1.7 | 4,5,6-Tri-F | COOCH3 | |
| 1.8 | H | COOCH3 | 174–175°C |
| 1.9 | H | COOCH2H5 | |
| 1.10 | H | COOC3H7-n | |
| 1.11 | H | COOC3H7-i | |
| 1.12 | H | COOC6H13-n | |
| 1.13 | 4-F | COOC2H5 | |
| 1.14 | 6-F | COOC2H5 | |
| 1.15 | 5-F | COOC2H5 | |
| 1.16 | H | COSCH3 | |
| 1.17 | H | CN | |
| 1.18 | H | COOH | 255–258°C |
| 1.19 | 4-F | COOH | |
| 1.20 | 5-F | COOH | |
| 1.21 | 6-F | COOH | |
| 1.22 | 4,6-Di-F | COOH | |
| 1.23 | 4,5,6-Tri-F | COOH | |
| 1.24 | 5-F | CN | |
| 1.25 | H | COO-K+ | |
Tabelle 2: Verbindungen der Formel
| Verbindung Nr. | (X)n | Z | T | Physikalische Daten |
| 2.1 | 4-F | COOCH3 | H | Schmelzpunkt 263–264°C |
| 2.2 | 5-F | COOCH3 | H | |
| 2.3 | 6-F | COOCH3 | H | |
| 2.4 | 4,6-Di-F | COOCH3 | H | |
| 2.5 | 4,5-Di-F | COOCH3 | H | |
| 2.6 | 5,6-Di-F | COOCH3 | H | |
| 2.7 | 4,5,6-Tri-F | COOCH3 | H | |
| 2.8 | H | COOCH3 | H | Schmelzpunkt > 250°C |
| 2.9 | H | COOC2H5 | CH3 | |
| 2.10 | H | COOC3H7-n | tert-Butyl | |
| 2.11 | H | COOC3H7-i | H | |
| 2.12 | H | COOC6H13-n | H | |
| 2.13 | 4-F | COOC2H5 | H | |
| 2.14 | 6-F | COOC2H5 | H | |
| 2.15 | 5-F | COOC2H5 | H | |
| 2.16 | H | COSCH3 | H | |
| 2.17 | 4-F | COSCH3 | H | |
| 2.18 | H | COOH | CH3 | Schmelzpunkt > 330°C |
| 2.19 | H | COOH | C2H5 | |
| 2.20 | H | COOH | i-Propyl | |
| 2.21 | 6-F | COOH | CH3 | |
| 2.22 | H | COOH | Benzyl | |
| 2.23 | 4,5,6-Tri-F | COOH | H | |
| 2.24 | 5-F | CN | H | |
| 2.25 | H | CN | H | |
Tabelle 3: Verbindungen der Formel
| Verbindung Nr. | (X)n | Z | Physikalische Daten |
| 3.1 | 4-F | COOCH3 | Schmelzpunkt 133–134°C |
| 3.2 | 5-F | COOCH3 | |
| 3.3 | 6-F | COOCH3 | Schmelzpunkt 122–125°C |
| 3.4 | 4,6-Di-F | COOCH3 | |
| 3.5 | 4,5-Di-F | COOCH3 | |
| 3.6 | 5,6-Di-F | COOCH3 | |
| 3.7 | 4,5,6-Tri-F | COOCH3 | |
| 3.8 | H | COOCH3 | |
| 3.9 | H | COOC2H5 | |
| 3.10 | H | COOC3H7-n | |
| 3.11 | H | COOC3H7-i | |
| 3.12 | H | COOC6H13-n | |
| 3.13 | 4-F | COOC2H5 | |
| 3.14 | 6-F | COOC2H5 | |
| 3.15 | 5-F | COOC2H5 | |
| 3.16 | H | COSCH3 | Schmelzpunkt 131–132°C |
| 3.17 | 4-F | COSCH3 | Schmelzpunkt 138–140°C |
| 3.18 | H | COOH | Schmelzpunkt 232–233°C |
| 3.19 | 4-F | COOH | Schmelzpunkt 224–226°C |
| 3.20 | 5-F | COOH | Schmelzpunkt 232–235°C |
| 3.21 | 6-F | COOH | Schmelzpunkt 222–223°C |
| 3.22 | 4,6-Di-F | COOH | |
| 3.23 | 4,5,6-Tri-F | COOH | |
| 3.24 | 5-F | CN | |
| 3.25 | 4-F | CO-C1 | Schmelzpunkt 75–78°C |
Tabelle 4: Verbindungen der Formel
| Verbindung Nr. | (X)n | Z | T | Physikalische Daten |
| 4.1 | 4-F | COOCH3 | H | Schmelzpunkt 163–165°C |
| 4.2 | 5-F | COOCH3 | H | |
| 4.3 | 6-F | COOCH3 | H | |
| 4.4 | 4,6-Di-F | COOCH3 | H | |
| 4.5 | 4,5-Di-F | COOCH3 | H | |
| 4.6 | 5,6-Di-F | COOCH3 | H | |
| 4.7 | 4,5,6-Tri-F | COOCH3 | H | |
| 4.8 | H | COOCH3 | H | Schmelzpunkt 171–172°C |
| 4.9 | H | COOC2H5 | H | |
| 4.10 | H | COOC3H7-n | CH3 | |
| 4.11 | H | COOC3H7-i | tert-Butyl | |
| 4.12 | H | COOC6H13-n | H | |
| 4.13 | 4-F | COOC2H5 | H | |
| 4.14 | 6-F | COOC2H5 | H | |
| 4.15 | 5-F | COOC2H5 | H | |
| 4.16 | H | COSCH3 | H | |
| 4.17 | 4-F | COSCH3 | H | |
| 4.18 | H | COOH | CH3 | Schmelzpunkt 190–191°C |
| 4.19 | 4-F | COOH | CH3 | |
| 4.20 | 5-F | COOH | C2H5 | |
| 4.21 | 6-F | COOH | i-Propyl | |
| 4.22 | 4,6-Di-F | COOH | CH3 | |
| 4.23 | 4,5,6-Tri-F | COOH | Benzyl | |
| 4.24 | 5-F | CN | H | |
| 4.25 | H | CHO | H | |
Tabelle 5: Verbindungen der Formel VI
| Verbindung Nr. | X | Z | Hal | Physikalische Daten |
| 5.1 | H | COOH | Cl | > 250°C |
| 5.2 | H | COOCH3 | Cl | |
| 5.3 | H | COOC2H5 | Cl | |
| 5.4 | H | COCl | Cl | |
| 5.5 | H | CHO | Cl | |
| 5.6 | H | COOH | F | |
| 5.7 | 6-F | COOH | F | |
| 5.8 | 6-F | COCl | Cl | |
| 5.9 | H | COOC3H7-n | Cl | |
| 5.11 | H | COSCH3 | Cl | |
| 5.12 | H | COSC2H5 | Cl | |
| 5.13 | H | CN | Cl | |
| 5.15 | 6-F | CN | F | |
| 5.16 | 4-F | COOH | Cl | |
| 5.17 | 5-F | COOCH3 | Cl | |
| 5.18 | 4,6-Di-F | COOCH3 | Cl | |
| 5.19 | 4,5,6-Tri-F | COOH | Cl | |
| 5.21 | H | COOCH3 | ClO4 | |
| 5.22 | H | COOH | ClO4 | |
| 5.23 | H | COOH | BF4 | |
Tabelle 6: Verbindungen der Formel VII
| Verbindung Nr. | X | Z | Physikalische Daten |
| 6.1 | H | COOH | > 290°C |
| 6.2 | H | COOCH3 | |
| 6.3 | H | COOC2H5 | |
| 6.4 | H | COCl | |
| 6.5 | H | CHO | |
| 6.6 | H | COOH | |
| 6.7 | 6-F | COOH | |
| 6.8 | 6-F | COCl | |
| 6.9 | H | COOC3H7-n | |
| 6.11 | H | COSCH3 | |
| 6.12 | H | COSC2H5 | |
| 6.13 | H | CN | |
| 6.15 | 6-F | CN | |
| 6.16 | 4-F | COOH | |
| 6.17 | 5-F | COOCH3 | |
| 6.18 | 4,6-Di-F | COOCH3 | |
| 6.19 | 4,5,6-Tri-F | COOH | |
das umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin X, n und Z wie für Formel I definiert sind und worin T Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenethyl darstellt; mit einer starken wässrigen Base unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia oder eines Salzes davon, und, falls erwünscht, entweder b1) Umwandeln derselben in eine Verbindung der Formel IIIa durch Diazotierung mit salpetriger Säure oder einem anorganischen oder organischen Nitrit und, falls erwünscht, Umwandeln dieser in eine Verbindung der Formel III, oder b2) Umwandeln derselben in eine Verbindung der Formel I und Umwandeln dieser in eine Verbindung der Formel III durch Diazotierung mit salpetriger Säure oder einem anorganischen oder organischen Nitrit.
