CN1078888C - 用作植物免疫剂的7－取代苯并噻二唑衍生物及其制法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种通式Ⅰ的化合物及其二硫化物和其盐，是制备通式Ⅲ化合物(具有杀微生物剂和植物免疫作用)的重要的中间产物；并公开了通式Ⅰ化合物的制备方法。式中各取代基符号的含意见说明书。

Description

用作植物免疫剂的7-取代 苯并噻二唑衍生物及其制法
本发明涉及式I化合物：
Figure C9611790100041
及其二硫化物及其盐以及其制备方法以及它用于制备具有杀微生物和植物免疫作用的式III化合物的应用：
Figure C9611790100042
在式I和III化合物中：X是卤素，n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氢、OR1、SR2和N(R3)R4；
R1至R4是氢、含不超过8个碳原子的取代或非取代开链饱和或不饱和烃基、含不超过10个碳原子的取代或非取代环状饱和或不饱和烃基、取代或非取代苄基或苯乙基、含不超过8个碳原子的取代或非取代烷酰基、取代或非取代苯甲酰基或取代或非取代杂环基；或R3与R4连同与它们键连的氮原子一起是5-或6-员的具有1-3个杂原子O、S和/或N的取代或非取代杂环基。
该式I的化合物具有至少一个碱性基团，因而可以形成酸加成盐。如与诸如硫酸、磷酸或氢卤酸等无机酸、与诸如乙酸或草酸、丙二酸、马来酸、富马酸或邻苯二甲酸等有机羧酸、与诸如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸等羟基羧酸或与诸如甲磺酸或对-甲苯磺酸等有机磺酸而形成这些酸加成盐。
基于取代基Z中的SH基或酸基，式I化合物还可与碱形成盐。适宜的碱盐是诸如金属盐如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺的盐，如吗啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三羟基低级烷基胺如一、二或三乙醇胺的盐。如果合适，还可形成相应的内盐。
除非另外定义，下面给出本文中使用的一般术语的含义：烃基可以是饱和或不饱和的、开链或环状的、或是开链与环状的混合体如环丙基甲基或苄基。烷基是直链或支化的，取决于它们的碳原子数，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。不饱和烃基是链烯基、炔基或链烯基炔基，有至少3种多重键，如丁间二烯基、己三烯基、2-戊烯-4-炔。链烯基可理解为表示直链或支化链烯基，如烯丙基、甲基烯丙基、1-甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。优选带有链长为3～4个碳原子的链烯基。炔基同样可以是直链或支化的，取决于其碳原子数，如炔丙基、丁-1-炔-1-基和丁-1-炔-3-基。优选是炔丙基。不饱和环烃基可以是芳族如苯基和萘基，或非-芳族，如环戊烯基、环庚烯基和环辛二烯基，或部分芳族，如四氢萘基和茚满基。卤素或卤代和Hal为氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴。卤代烷基可含有相同或不同的卤原子，如氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤代烷氧基是例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基和2，2-二氟乙氧基。环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。烷酰基为直链或支化的。实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基或辛酰基。杂环基可理解为表示含N、O和/或S的杂原子的5-或6-员芳族和非芳族环。取代或非取代的苯并基还可与与该分子其余部分相键合了的这样的杂环基团相稠合。杂环基的例子有吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基(1，3，4-thiadiazolyl)、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、恶唑基和相应的部分或全部氢化环。带有稠合上苯并基的杂环基团的例子有喹啉基、异喹啉基、苯并恶唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲哚满基。
具有杀微生物和植物免疫作用的式III化合物及其制造方法是已知的，如见EP-A-313,512。其中所述方法不适合于工业制备，因为这得有很多反应步骤，其中一些很复杂，并最终造成产量不足。
因此要求合成这些化合物的新的工业上更先进的方法。
而本发明通式I的化合物使得一种新的获得式III化合物的途径成为可能，该途径见表达式1。该合成方法甚至在不分离中间产物的情况下，都具有前体易操作、只使用常规反应剂和产率高的特点。
本发明也涉及该合成方法。在表达式1的各式中，X、n和Z定义如式I的定义，T是氢、C1-C12烷基，尤其是C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或取代或非取代苯基、苄基或苯乙基。
式V的前体是工业可获得的化合物或可按已知方法如还原相应的氮化合物的方法制备的化合物。表达式1更详细说，该反应步骤可进行如下：(1)SCN-T，如异硫氰酸甲酯/惰性溶剂，如需要可有酸或碱存在；或SCN盐。(2)氧化剂，如SO2Cl2或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2。(3)强碱水溶液，如氢氧化钾溶液，优选在惰性气氛下。
在此所述反应(1)、(2)和(3)可见于例如：Org.Synthesis，Coll.VolumeIII，page 76；J.Het.Chem.Volume 17，page 1325，(1980)；US-5，374，737；Ukrain.Khim.Zhur.Volume 22，363，1956；摘自化学文摘22，4358b，(1957)。(3a)重氮化/H3PO2(Synth.Comm.Volume 10，page 167 1980)(4)重氮化与环化，如与亚硝酸(＝HONO)或与一种无机或有机亚硝酸盐，如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯(如EP-A-313,512)。(4a)如肼/乙醇或碱的水解方法，或如4)(Synth.Comm.Volume10，page 167 1980)。(4b)如Zn/酸或Fe/酸(“杂环化合物”，Volume 7，page 541 et seq.)；或H2/催化剂。(5)COOH基团向Z基团的转化方法可按已知方法进行，如表达式2所示，其中Z定义如式I。
优选的式I化合物是：(1)各基团如下的化合物：X是氟；n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是OR1、SR2或N(R3)R4；以及其中R1、R2和R3是氢、C1-C8烷基，是非取代或被1-5个卤原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苄氧基C1-C4酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基或杂环基取代的、C3-C6链烯基，是非取代或被1-5个卤原子取代的、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷酰基、苯基、苄基或苯乙基，各苯环是非取代或一至三次被卤素、羟基、C1一C4烷基、卤代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基或硝基取代的、或萘基、苯甲酰基或杂环基，该杂环基是非取代的或一次至三次以相同或不同的方法被卤素、C1-C2烷基、卤代甲基或硝基取代的，或R4是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；或R3和R4与同它们键连在一起的氮原子一起是带有1-2个杂原子O、S和/或N的5-或6-员环，该环是非取代的或一次或二次以相同或不同的方法被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基羰基取代的。(2)其各基团如下的化合物：X是氟；n是0或1；Z是CN或CO-A，A是OR1、SR2或N(R3)R4；和其中R1-R4定义如上述(1)。(3)各基团如下的化合物：X是氟；n是0或1；Z是CN或CO-A，A是OR1，或SR2；和R1和R2是氢、C1-C6烷基，是非取代或被1-3个卤原子、C3-C6环烷基或C1-C2烷氧基取代的、C3-C4链烯基，是非取代或被1-3个卤原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基、苄基或苯乙基，各苯环是非取代的或一次或二次被卤素、羟基、C1-C4烷基、卤代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基或硝基取代的。(4)式Ial的化合物或其二硫化物或其盐
Figure C9611790100091
根据另一方法，式I的化合物可根据表达式2通过相应的苯并二噻唑鎓盐VI或羟基苯并二噻唑VII制备(Houben-Weyl，E 8d，Het-eroarene〔Heteroarenes〕III，Part4；page 2 et seq.和page 59 et seq.)。表达式2(a)硫卤化物，如S2Cl2或SCl2(苯胺衍生物V首选被转变为对应的盐酸盐)在0-120℃下惰性溶剂，如乙酸中。(J.Org.Chem.30，2763，J.Het.Chem，3，518，ibid 5，1149)(b1)H2O或H2O/NaOAc(0-50℃)(Khim.Get.Soed.(9)，1205(1979)；Synth.Comm.23，263)(b2)H2O/20-100℃加有或未加碱，如碳酸氢钠，碳酸钠或稀释碱金属或碱土金属氢氧化物或氧化物(J.Am.Chem.Soc.68，1594(1946))。(c)二卤化硫(如SCl2)、亚硫酰卤化物(SOCl2)-20-100℃(J.Het.Chem.3，518)，(d)S(O)L2，其中L是离去基团，如卤素、咪唑-1′-基或1，2，4-三唑-1-基，如亚硫酰二咪唑或SOCl2，-30-100℃，惰性溶剂(J.Org.Chem.30，2763(1965))。苯并二噻唑鎓盐VI和VII也可在适合的条件下不用分离，进一步原位反应(J.Chem.Soc，1970，2250，Houben Weyl E8d，Heteroarene〔Het-eroarenes〕III，Part 4，page 59 et seq.(specifically page 93 et seq.))，以得到苯并噻二唑III或IIIa。
表达式3：Z基团的转化方法
Figure C9611790100111
(a)氯化剂，如SOCl2或COCl2；(b)M-A(III)，其中M是氢、Li+、Na+、K+、1/2Mg2+或季铵离子，A定义如式I；(c)硫代硫酸化剂，如五硫化二磷或4-甲氧基苯基硫膦酸环二硫代酸酐(“Lawesson’s试剂”)；(d)NH3；(e)脱水剂，如SOCl2或COCl2；(f)还原，如用氢/催化剂，或用配合氢化物，如LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2。
按本身已知方法，如没有或一般是在加有合适溶剂或稀释剂或它们的混合物的情况下进行这些反应，根据需要，可在冷却、室温或加热条件下，如在约-80℃至反应介质的沸点范围内，优选为约-20℃至约+170℃温度下进行反应，如果需要，可在一密闭容器中在压力下于惰性气氛中和/或在无水条件下进行反应。
重氮化反应，即伯胺与亚硝酸或与一无机或有机亚硝酸盐的反应以在-20℃至+30℃进行为宜。
离去基团例如是氟、氯、溴、碘、C1-C8烷硫基，如甲硫基、乙硫基或丙硫基、C1-C8烷酰氧基，如乙酰氧基、(卤代)-C1-C8烷基磺酰氧基、如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基、或取代或非取代苯基磺酰氧基，如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，咪唑基、三唑基、羟基或水，优选氯、溴、碘和对甲苯磺酰氧基。
适用的碱例如有碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、酰胺、链烷醇盐、碳酸盐、二烷基酰胺或烷基甲硅烷酰胺、烷基胺、亚烷基二胺、非烷基化或N-烷基化饱和或不饱和环烷胺、碱性杂环化合物、氢氧化铵和碳环胺。其实例有钠的氢氧化物、氢化物、酰胺、甲醇钠和碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸钾、二异丙酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、氢化钙、三乙胺、三亚乙基二胺、环己胺、N-环己基-N，N-二甲胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氮基)吡啶、N-甲基吗啉、苄基三甲基氢氧化铵和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-十一碳-5-烯(DBU)。
该反应剂可直接相互反应，即无需加入溶剂或稀释剂，而是例如以熔体形式。但加入惰性溶剂或稀释剂或它们的混合物一般是有利的。这些溶剂或稀释剂的实例是芳烃、脂族烃和脂环烃及卤化烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃或二恶烷；酮类，如丙酮或甲乙酮；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或丙三醇，酯类如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈类，如乙腈；如亚砜，如二甲基亚砜。所用过量的碱类如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶剂或稀释剂。该反应也可按相转移催化法在有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中在碱性水溶液如氢氧化钠和相转移催化剂如硫酸氢四丁基铵存在下进行。
典型的反应条件见实施例。
本发明还涉及下列制备方法，其中在(1)至(6)项中所述通式中，取代基定义如表达式I的有关定义：(1)通式I化合物或其盐的制备方法，
Figure C9611790100131
该法包括使式II化合物与一强碱含水液反应，得到式Ia的化合物或其盐，进一步与该产物反应得到式I化合物。(2)通式Ia化合物或其盐的制备方法，
Figure C9611790100132
该法包括使式II化合物与一强碱含水液反应，尤其是与氢氧化钾或氢氧化钠溶液在120-150℃温度和1-5巴压力下反应。(3)制备式III化合物的方法
Figure C9611790100141
该法包括：(a)使式II化合物与强碱含水液反应，得到一种式Ia化合物或其盐以及如果需要，或是(b1)与亚硝酸或有机或无机亚硝酸盐进行重氮化反应并根据需要将产物转变为式III化合物；或是(b2)将该产物转变为式I化合物和通过与亚硝酸或一有机或无机亚硝酸盐进行重氮化反应将其转变为式III化合物。(4)式IIIa化合物的制备方法：
Figure C9611790100142
该方法包括使式II化合物与一强碱含水液反应得到式Ia化合物或其盐和无需分离，通过与亚硝酸或一有机或无机亚硝酸盐进行重氮化反应直接将其转变为式IIIa的化合物；其中尤其是第一步反应在120-170℃和1-5巴压力下于氢氧化钾溶液中进行，以及其中与亚硝酸钠进行重氮化反应。(5)式I化合物的制备方法，
Figure C9611790100143
该法包括在中性或碱性条件下水解式VI化合物。(6)式II化合物或其盐的制备方法：
Figure C9611790100151
该法包括在一种溶剂中使式V化合物与SCN-T或与SCN盐如果合适在酸或碱存在下进行反应，以及将所获得的式IV化合物与氧化剂如SO2C12或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2应得到式II化合物。
优选在第一步反应中使用C1-C6烷基异硫氰酸酯，尤其是异硫氰酸甲酯；适合的溶剂是无水羧酸，如甲酸和乙酸；醇如乙醇和异丙醇，酮类，醚类和卤化烃。
特别优选在相同溶剂如在乙酸中进行这两步反应并且不需要分离式IV化合物。
本发明还涉及下式II、IV和VI的新型中间体或它们的盐：式中：X是卤素，n是0，1，2或3；T是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或取代或非取代的苯基、苄基或苯乙基；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氢、卤素、OR1、SR2和N(R3)R4；R1至R4是氢、含有不超过8个碳原子的取代或非取代开链饱和或不饱和烃基、含有不超过10碳原子取代或非取代环状饱和或不饱和烃基、取代或非取代苄基或苯乙基、含不超过8个碳原子的取代或非取代的烷酰基、取代或非取代苯甲酰基或取代或非取代杂环基；或R3和R4连同与它们键连的氮原子一起是5-或6-员具有1-3个杂原子O、S和/或N的取代或非取代杂环基；和
Hal是卤素、ClO4或BF4；
但不包括化合物II和IV，式中Z是COOC2H5，n是0和T是氢(在Ukrain.Khim.Zhur.Volume 22，363，1956中已知；摘自Chem.Abstr.22，4358b，1957)，以及化合物VI，其中Z是COOCH3和n是0(在J.Chem.Soc.1970，2250中已知，但未予分离和表征)。
优选其中各基团定义如下的式II、IV和VI化合物：
X是氟；n是0或1；T是氢或C1-C6烷基；Z是CN或CO-A，A是OR1，SR2或N(R3)R4；及其中R1至R4同样定义；这些之中，尤其是定义如下的那些化合物：A是OR1或SR2；及R1和R2是氢、C1-C6烷基，该烷基是非取代或被1-3个卤原子取代的，C3-C6环烷基，或C1-C2烷氧基、C3-C4链烯基，为非取代或被1-3个卤原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基、苄基或苯乙基，其苯环是非取代的或一次或两次被卤素、羟基、C1-C4烷基、卤代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基或硝基取代的；这些之中，特别优选定义如下的基团那些化合物，其中n是0T是氢或甲基；Z是CO-A，A是OR1；和R1是氢、C1-C6烷基，该烷基是非取代的或被1-3个卤原子取代的，或C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、或苯基、苄基或苯乙基，其苯环是非取代的，或一次或两次被卤素、羟基、C1-C4烷基、卤素-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤素-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
在式VI化合物中Hal优选为氯。制备实施例：实施例1：3-氨基-2-巯基-苯甲酸(Ia1)
在氮气氛下在搅拌和用冰冷却使内温不超过25℃的同时在20分钟内向3.5克2-氨基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯在38毫升二恶烷的溶液中滴加溶于38毫升水中的28.9克氢氧化钾(85％)。其后在浴温140℃下回流该混合物，直到该反应结束，内温增加至170℃并用下行式冷凝器蒸馏出二恶烷，然后将该混合物冷却至0℃，和在氮气氛下过滤，并用30毫升冰水漂洗残余物。通过酸化至pH5.5加以强冷却和在最高为0℃下搅拌，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(8∶2)萃取和用浓氯化钠洗涤，从滤液中可分离出标题化合物。由于有形成二硫化物的危险，该滤液中的钾盐(3-氨基-2-巯基-苯甲酸钾)最好进而直接发生反应。实施例2：苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸
在最高温度为0℃于氮气氛中向由17.6毫摩尔2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯的上述水解得到的3-氨基-2-巯基苯甲酸的钾盐的过滤水溶液加以31.6毫升浓硫酸酸化，并在充分搅拌和强冷却下，在最高温度为10℃和低于液面以下滴加1.28克(18.6毫摩尔)亚硝酸钠在3.4毫升水中的溶液，然后搅拌该混合物4小时，使温度升至约25℃。滤去形成的沉淀物并用冰水洗涤和在四氢呋喃中处理，用活性碳处理后，在少量硅胶上过滤该混合物。蒸发该滤液后获得2.64克(88％在二步反应后)熔点为232-233℃的粗标题化合物。HPLC(高压液相色谱)分析表明至少83％的标题化合物的含量和约8-17％异构体苯并-1，2，3-噻二唑-5-羧酸。在二恶烷中重结晶得到熔点为239-240℃的纯标题化合物。实施例3：苯并-1，2，3-噻二唑-7-羰基氯
将290克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸悬浮在1.6升甲苯中，加入3.5毫升二甲基甲酰胺和129毫升亚硫酰氯，并在80-90℃下搅拌该混合物，随着释放气体的进行，该悬浮液转变为溶液。当反应结束时，溶液被冷却和在少量Hyflo上过滤，用甲苯洗涤残余物及蒸发滤液，得到297克(93％)可进一步直接反应的粗酰氯。实施例4：苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸-S-甲酯
在0℃下向60.7克(1.26摩尔)甲基硫醇在1450毫升二氯甲烷的溶液中加入210毫升三乙胺和2.1克4-二甲氨基吡啶。在0至5℃下冷却，同时滴加250.1克(1.26摩尔)上述酰氯溶于1.2升二氯甲烷中的溶液，和随后在室温下搅拌3小时。然后加入冰水，用二氯甲烷萃取水相，用水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，在少量硅胶上干燥并蒸发。保留下236克(89％)熔点为132-134℃的苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸-S-甲酯。实施例5：3-氨基苯甲酸甲酯：
在搅拌的同时向已冷却到-5℃的500毫升甲醇中滴加130毫升(1.78摩尔)亚硫酰氯，并在0℃下充分搅拌该混合物15分钟。然后在同样温度下加入70克(0.5摩尔)固体3-氨基苯甲酸，搅拌该混合物15分钟并加热，在70℃下使形成的溶液保温过夜。然后蒸发，向残余物中加入乙酸乙酯和冰水以及加入碳酸氢钠饱和溶液使pH值为7.5。用乙酸乙酯萃取该产物并用水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发。得到静止时结晶的油状69.8克(92.2％)纯甲基酯，熔点37-38℃。实施例6：3-硫脲基苯甲酸甲酯：
先将11.3克3-氨基苯甲酸甲酯加入反应容器中作为溶于75毫升氯苯中的溶液，在-5-0℃下于15分钟内滴加2.07毫升浓硫酸(96％)，持续搅拌5分钟，然后在最高为0℃下分批加入6.8克硫氰酸钠并再搅拌该混合物15分钟。然后加入0.2毫升15-冠-5，在浴温为100℃下搅拌该混合物10小时，进行冷却并滤去形成的沉淀物和用水洗涤3次。得到13.5克(85.9％)熔点为171-172℃的标题化合物。实施例7：2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯：
将8.4克3-硫脲基苯甲酸甲酯悬浮于120毫升氯苯中，在0℃下于1小时内加入溶于30毫升氯苯中的2.2毫升溴，同时尽可能充分地进行搅拌，然后直至室温下搅拌。再在70℃下保温4小时，随后冷却，加入少量乙醚和滤出沉淀物，与70毫升碳酸氢钠水溶液充分混合，再次过滤和用水洗涤。得到7.7克(88％)熔点为231-232℃的粗产物。HPLC分析表明含83％以上纯标题化合物以及8-18％异构2-氨基苯并噻唑-5-羧酸甲酯。用乙酸乙酯使其悬浮和在70℃下短暂加热，冷却至30℃并过滤得到纯标题化合物，熔点＞250℃。
如果是在乙酸，而不是在氯苯中进行该反应，不希望的异构体2-氨基-苯并噻唑-5-羧酸甲酯含量仅为约5％。实施例8：以2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯直接制备苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸的方法
1.3千克2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯于120℃/1-2巴下在3.5千克KOH50％中保持4小时，然后在0-5℃下用盐酸水溶液中和该混合物。在0至10℃下向该溶液中计量加入40％亚硝酸钠水溶液并滤出已沉淀的产物，洗涤和干燥：1.03千克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸，熔点230-233℃(两步反应的理论值的91％)。实施例9：以2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸直接制备苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸的方法
Figure C9611790100192
在一高压釜中将150克2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸的悬浮液(92.7％)和596克47％KOH保持在155℃1.7-1.8巴条件下12小时，然后在20-25℃下过滤分离。向635克37％盐酸中滴加该滤液并加入50毫升甲醇。在-10℃至-5℃下向该悬浮液中滴加200克30％亚硝酸钠水溶液并在-5至0℃下使该混合物充分反应2小时。吸滤和水洗得到112克熔点为260-262℃的粗苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸。HPLC分析表明含量为90-93％的纯标题化合物。实施例10：3-氨基-2-巯基苯甲酸的制备
于氮气氛下在搅拌的同时向3.4克50％氢氧化钾溶液中加入1.3克2-氨基-7-甲氧基羰基苯甲酸甲酯，并在120℃下于一弹管中使该混合物保持12小时。然后冷却、在惰性气氛下再加入1.3克50％氢氧化钾溶液，并在150℃下将该混合物再保持4小时。然后冷却和在0℃下于惰性气氛中向其中滴加少量硫酸而使pH值为5.5。滤出形成的沉淀物，并用冰水洗涤。在高真空下干燥后得到熔点为255-258℃的标题化合物，含有痕量对应的二硫化物(基于质谱测定)。实施例11：3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸的制备
Figure C9611790100201
将279.6克3-氨基苯甲酸、164.1克异硫氰酸甲酯和1000克100％乙酸的混合物加热至80-85℃。在20分钟内温度升至95-100℃而不需进一步加热，并有产物从中缓慢结晶出来的清液形成。在90-100℃下保持悬浮液2小时，随后冷却至15-20℃，吸滤和用乙酸洗涤吸滤器上的物质。得到404克标题化合物，纯度99.5％，熔点：190-191℃，分解。产率：为理论值的95.7％。实施例12：2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸的制备
Figure C9611790100202
于45-50℃下在2小时内将163克溴与50克100％乙酸的溶液滴加到212克3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸与500克100％乙酸的悬浮液中。然后在2.5小时内将该混合物加热到90-100℃并继续反应2小时直至气体释放结束为止。于减压下和80-85℃蒸出乙酸150克后，加水200克，并滴加30％氢氧化钠溶液，使该混合物的pH值为2。在70-80℃下吸滤和水洗得到179.2克标题化合物，熔点＞330℃。HPLC分析表明含该标题化合物94.6％，其余为3-4％异构2-甲基氨基-苯并噻唑-5-羧酸。产率：为理论值的81.5％。实施例13：2-甲基氨基-苯并噻唑-7-羧酸不用分离中间产物的制备(一釜式反应)
Figure C9611790100211
于75-80℃下在50分钟内向70克3-氨基苯甲酸和250克100％乙酸的悬浮液中滴加39.2克异硫氰酸甲酯与50克100％乙酸的溶液。暂时形成一种从中3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸缓慢以结晶形式沉淀的溶液。使该混合物充分反应2小时后，冷却至50℃，并在45-50℃下于2小时内滴加81.5克溴和50克100％乙酸的溶液。然后在2小时内将该混合物加热至90-100℃，并使其充分反应2小时，直至气体释放结束。于75-80℃减压下蒸出160克乙酸后，向残余物中加入200克水，滴加67克30％氢氧化钠溶液，在75-80℃下吸滤该混合物，并用水洗涤残余物，得到73克熔点＞330℃的产物。HPLC分析表明含标题化合物97％，及0.7％异构2-甲基氨基苯并噻唑-5-羧酸。产率：为理论值的68％。实施例14：3-氨基-2-巯基苯甲酸甲酯
Figure C9611790100212
在0.5克钯炭(5％)上于160℃初压150巴条件下氢化1克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸甲酯在40毫升二恶烷中的溶液。在起始物料完全反应后，滤出催化剂，用二恶烷洗涤，蒸发滤液，避免接触空气，并在硅胶上提纯残余物(己烷/乙酸乙酯(6∶4))。按此工艺得到熔点为174-175℃的标题化合物。
可按这些实施例中所述的相似方法制备下面表中列举的化合物。
表1：下式化合物化合物    (X)n             Z       物理数据/熔点1.1      4-F            COOCH31.2      5-F            COOCH31.3      6-F            COOCH3   125-127℃(二硫化物)1.4      4，6-二-F      COOCH31.5      4，5-二-F      COOCH31.6      5，6-二-F      COOCH31.7      4，5，6-三-F   COOCH31.8      H              COOCH3   174-175℃1.9      H              COOC2H51.10     H              COOC3H7-n1.11     H              COOC3H7-i1.12     H              COOC6H13-n1.13     4-F            COOC2H51.14     6-F            COOC2H51.15     5-F            COOC2H51.16     H              COSCH31.17     H              CN1.18     H              COOH        255-258℃1.19     4-F            COOH1.20     5-F            COOH1.21     6-F            COOH1.22     4，6-二-F      COOH1.23     4，5，6-三-F   COOH 1.24     5-F                CN1.25     H                  COO-K+表2：下式化合物
Figure C9611790100231
化合物  (X)n                 Z          T    物理数据2.1     4-F                COOCH3      H    熔点263-264℃2.2     5-F                COOCH3      H2.3     6-F                COOCH3      H2.4     4，6-二-F          COOCH3      H2.5     4，5-二-F          COOCH3      H2.6     5，6-二-F          COOCH3      H2.7     4，5，6-三-F       COOCH3      H2.8     H                  COOCH3      H    熔点＞250℃2.9     H                  COOC2H5    CH32.10    H                  COOC3H7-n 叔丁基2.11    H                  COOC3H7-i  H2.12    H                  COOC6H13-n H2.13    4-F                COOC2H5    H2.14    6-F                COOC2H5    H2.15    5-F                COOC2H5    H2.16    H                  COSCH3      H2.17    4-F                COSCH3      H2.18    H                  COOH         CH3 熔点＞330℃2.19    H                  COOH         C2H52.20    H                  COOH         异丙基2.21    6-F                COOH         CH32.22    H                  COOH         苄基 2.23     4，5，6-三-F       COOH    H2.24     5-F                CN      H2.25     H                  CN      H表3：下式化合物化合物      (X)n               Z        物理数据3.1     4-F                COOCH3   熔点133-134℃3.2     5-F                COOCH33.3     6-F                COOCH3   熔点122-125℃3.4     4，6-二-F          COOCH33.5     4，5-二-F          COOCH33.6     5，6-二-F          COOCH33.7     4，5，6-三-F       COOCH33.8     H                  COOCH33.9     H                  COOC2H53.10    H                  COOC3H7-n3.11    H                  COOC3H7-i3.12    H                  COOC6H13-n3.13    4-F                COOC2H53.14    6-F                COOC2H53.15    5-F                COOC2H53.16    H                  COSCH3   熔点131-132℃3.17    4-F                COSCH3    熔点138-140℃3.18    H                  COOH       熔点232-233℃3.19    4-F                COOH       熔点224-226℃3.20    5-F                COOH       熔点232-235℃3.21    6-F                COOH       熔点222-223℃ 3.22    4，6-二-F       COOH3.23    4，5，6-三-F    COOH3.24    5-F             CN3.25    4-F             CO-Cl            熔点75-78℃表4：下式化合物化合物   (X)n             Z           T      物理数据4.1     4-F             COOCH3       H      熔点163-165℃4.2     5-F             COOCH3       H4.3     6-F             COOCH3       H4.4     4，6-二-F       COOCH3       H4.5     4，5-二-F       COOCH3       H4.6     5，6-二-F       COOCH3       H4.7     4，5，6-三-F    COOCH3       H4.8     H               COOCH3       H      熔点171-172℃4.9     H               COOC2H5  H4.10    H               COOC3H7-n  CH34.11    H               COOC3H7-i  叔丁基4.12    H               COOC6H13-n  H4.13    4-F             COOC2H5     H4.14    6-F             COOC2H5     H4.15    5-F             COOC2H5     H4.16    H               COSCH3       H4.17    4-F             COSCH3       H4.18    H               COOH          CH3    熔点190-191℃4.19    4-F             COOH          CH24.20    5-F             COOH          C2H5 4.21    6-F           COOH         异丙基4.22    4，6-二-F     COOH         CH34.23    4，5，6-三-F  COOH         苄基4.24    5-F           CN           H4.25    H             CHO          H表5：式VI化合物
Figure C9611790100261
化合物   X              Z           Hal    物理数据5.1     H             COOH         Cl     ＞250℃5.2     H             COOCH3      Cl5.3     H             COOC2H5   Cl5.4     H             COCl         Cl5.5     H             CHO          Cl5.6     H             COOH         F5.7     6-F           COOH         F5.8     6-F           COCl         Cl5.9     H             COOC3H7-n Cl5.10    6-Br          COOH         Br5.11    H             COSCH3      Cl5.12    H             COSC2H5   Cl5.13    H             CN           Cl5.14    6-Cl          COOH         Cl5.15    6-F           CN           F5.16    4-F           COOH         Cl5.17    5-F           COOCH3      Cl5.18    4，6-二-F     COOCH3      Cl5.19    4，5，6-三-F  COOH         Cl 5.20    6-Br          COOCH3   Cl5.21    H             COOCH3   ClO45.22    H             COOH      ClO45.23    H             COOH      BF4表6：式VII化合物
Figure C9611790100271
化合物   X              Z             物理数据6.1     H             COOH    ＞290℃6.2     H             COOCH36.3     H             COOC2H56.4     H             COCl6.5     H             CHO6.6     H             COOH6.7     6-F           COOH6.8     6-F           COCl6.9     H             COOC3H7-n6.10    6-Br          COOH6.11    H             COSCH36.12    H             COSC2H56.13    H             CN6.14    6-Cl          COOH6.15    6-F           CN6.16    4-F           COOH6.17    5-F           COOCH6.18    4，6-二-F     COOCH36.19    4，5，6-三-F  COOH6.20    6-Br          COOCH3

Claims (9)

1.制备式III化合物的方法：
Figure C9611790100021
式中X是氟，n是0、1、2或3；Z是CN、CO-A或CS-A，A是氢、卤素、OR1、SR2或N(R3)R4；R1至R4是氢或含不超过8个碳原子的非取代开链饱和烃基，该法包括将下式Ia化合物与亚硝酸或有机或无机亚硝酸盐反应，
Figure C9611790100022
式中X和n定义如式III，制成式IIIa化合物，式中X和n定义如式III，并将由此得到的式IIIa化合物转变为式III化合物。
2.权利要求1的方法，其中式IIIa化合物与卤化剂反应制成式中Z为CO-A和A为卤素的式III化合物.
3.权利要求2的方法，其中卤化剂是SOCl2或COCl2。
4.权利要求1的方法，其中权利要求2或3得到的化合物与式M-A化合物反应，式中M为卤素，Li+、Na+、K+、1/2Mg2+或季铵离子，A的定义如式III但除卤素之外，得到式III化合物，式中Z是COA。
5.权利要求1的方法，其中权利要求4得到的式中Z是CO-A的化合物与硫化剂反应，制成式III其中Z是CS-A的化合物。
6.权利要求5的方法，其中硫化剂是五硫化二磷或4-甲氧基苯基硫膦酸环二硫酐。
7.权利要求1的方法，其中权利要求2或3得到的化合物与氨反应得到式III其中Z是CO-A和A是NH2的化合物。
8.权利要求1的方法，其中权利要求7得到的化合物与脱水剂反应制成式III其中Z是CN的化合物。
9.权利要求1的方法，其中权利要求2或3得到的化合物与还原剂反应，制成式III其中Z是CO-A和A是氢的化合物。
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